Супрозафен

Suprozafen

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Дозировка 5 мг + 145 мг

Первый слой таблетки:

Действующее вещество: розувастатин кальция (в пересчёте на розувастатин) 5,20 мг (5,00 мг)

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 112, кальция гидрофосфат, кросповидон, макрогол-6000, натрия стеарилфумарат

Второй слой таблетки:

Действующее вещество: фенофибрат микронизированный 145 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, докузат натрия, лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, сахароза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза [целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный], кросповидон, натрия стеарилфумарат

Плёночная оболочка (слой плёночного покрытия (цветного)): Опадрай розовый 88А240022 [поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), глицерил монокаприлокапрат, натрия лаурилсульфат, краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172)]

Дозировка 10 мг + 145 мг

Первый слой таблетки:

Действующее вещество: розувастатин кальция (в пересчёте на розувастатин) 10,40 мг (10,00 мг)

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102, кальция гидрофосфат, кросповидон, макрогол-6000, натрия стеарилфумарат

Второй слой таблетки:

Действующее вещество: фенофибрат микронизированный 145 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, докузат натрия, лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, сахароза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза [целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный], кросповидон, натрия стеарилфумарат

Плёночная оболочка (слой плёночного покрытия (цветного)):

Опадрай коричневый 88А265016, [поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид жёлтый (E172), глицерил монокаприлокапрат, натрия лаурилсульфат, краситель железа оксид чёрный (E172)]

Описание

Дозировка 5 мг + 145 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг + 145 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Супрозафен, комбинированный препарат, содержащий два гиполипидемических средства: розувастатин — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) и фенофибрат — фибрат. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.

Розувастатин: Селективный, конкурентный ингибитор гидроксиметилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина.

Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Увеличивает число «печёночных» рецепторов ЛНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), уменьшая общее количество ЛНП и ЛОНП. Снижает повышенные концентрации холестерина-ЛНП (ХС-ЛНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛВП, ХС-ЛОНП, ТГ-ЛОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛНП/ХС-ЛВП, общий ХС/ХС-ЛВП и ХС-неЛВП/ХС-ЛВП и соотношение АпоВ/АпоА-I. Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приёме препарата.

Фенофибрат: Производное фиброевой кислоты. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путём активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина CIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.

Описанные выше эффекты на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛНП и ЛОНП, содержащей апопротеин В, и увеличению концентрации фракции ЛВП, содержащей апопротеины AI и AII.

Также, за счёт коррекции синтеза и катаболизма ЛОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛНП, характерных для пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым при риске ишемической болезни сердца. В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20–25 % и триглицеридов на 40-55 % и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10–30 %. Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и триглицеридов, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа. Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3,6 % по сравнению с 5,2 %, Р = 0,0003) в исследовании FIELD.

Фармакокинетика

Розувастатин

Абсорбция и распределение: Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Метаболизируется преимущественно печенью. Объём распределения составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм, выведение: Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %).

Является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (T½) составляет примерно 19 часов. T½ не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печёночного» захвата розувастатина вовлечён мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печёночной элиминации розувастатина.

Линейность: Системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.

Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приёме.

Особые группы пациентов

Пол и возраст: Пол и возраст клинически значимо не влияют на фармакокинетику.

Пациенты с нарушением функции печени: У пациентов с различными стадиями печёночной недостаточности не выявлено увеличение T½ розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T½, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек: У пациентов с лёгкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Этнические группы: Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Cmax (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) в сравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Cmax в 1,3 раза.

Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Фенофибрат

Абсорбция и распределение: Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается.

Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч после приёма внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остаётся стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. Максимальная концентрация в плазме крови не зависит от времени приёма пищи, поэтому фенофибрат можно принимать в любое время независимо от приёма пищи.

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (более 99 %).

Метаболизм, выведение: Период полувыведения фенофиброевой кислоты — около 20 ч.

После приёма внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата — фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме. Выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приёма и при длительном применении. При гемодиализе не выводится.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: Действие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста.

Ввиду того, что распространённость нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек: У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном приёме препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин) клиренс и объём распределения при пероральном приёме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2,1 л/ч и 95 л в сравнении с 1,1 л/ч и 30 л, соответственно).

Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетические исследования фенофибрата у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Показания

Лекарственный препарат Супрозафен предназначен для применения у взрослых пациентов, которым показан одновременный приём розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах, при наличии следующих дислипидемий:

  • первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются недостаточными.
  • гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Лекарственный препарат Супрозафен не должен применяться для стартовой терапии у пациентов, ранее не получавших гиполипидемические лекарственные средства.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к розувастатину, фенофибрату или любому компоненту препарата;
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
  • Тяжёлые нарушения функции печени: класс C по классификации Чайлд-Пью (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии;
  • Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));
  • Тяжёлое и умеренное нарушение функции почек (КК ниже 60 мл/мин);
  • Миопатия;
  • Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
  • Миотоксичность на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
  • Наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
  • Заболевания желчного пузыря в анамнезе;
  • Хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
  • Одновременный приём лекарственного препарата Супрозафен и циклоспорина, других фибратов или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин и т.д.);
  • У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
  • Врождённая галактоземия, непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
  • Врождённая фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит сахарозу).

С осторожностью

Почечная недостаточность лёгкой степени тяжести, одновременный приём пероральных антикоагулянтов, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (азиатская раса), заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Применение при беременности и лактации

Приём Супрозафена противопоказан при беременности и в период лактации. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Фертильность: В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности фенофибрата не выявлено. Однако, наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты.

Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Беременность: Нет достаточных данных о применении фенофибрата у беременных. В исследованиях на мышах, крысах и кроликах, тератогенного эффекта фенофибрата не было.

Эмбриотоксичность отмечена при назначении в доклинических испытаниях доз, токсичных для матери. При приёме фенофибрата в высоких дозах отмечены пролонгация периода беременности и осложнения при родах. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии, приём препарата Супрозафен должен быть прекращён немедленно.

Период грудного вскармливания: Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют. Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей.

Приём препарата Супрозафен в период грудного вскармливания противопоказан. При необходимости применения при лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, в любое время суток, независимо от времени приёма пищи. Таблетку проглатывают целиком, не разжёвывая и не измельчая, запивая водой.

До начала терапии препаратом Супрозафен пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать её во время лечения.

Препарат Супрозафен принимают по 1 таблетке один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Рекомендуемая начальная доза препарата Супрозафен составляет 5 мг+ 145 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости доза препарата может быть увеличена через 4 недели до максимальной дозы 10 мг + 145 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, у которых адекватный контроль дислипидемии ранее был достигнут при одновременном приёме розувастатина в дозе 5 или 10 мг в сутки с фенофибратом, могут продолжить приём препарата Супрозафен в соответствующих дозах. Пациенты, ранее принимавшие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг в сутки или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 145 мг в сутки, могут перейти на приём препарата Супрозафен без дополнительной корректировки дозы фенофибрата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Препарат Супрозафен следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (см. раздел «С осторожностью»). У пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) применение препарата Супрозафен противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)..

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Супрозафен противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью / 10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов с билиарным циррозом и персистирующим нарушением функции печени неясной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов разных этнических групп отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Надо учитывать этот факт при назначении препарата Супрозафен данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы — 5 мг.

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА было увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг один раз в сутки.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТ31В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Супрозафен с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы ВИЧ протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счёт взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Супрозафен. Если же применение вышеназванных препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Супрозафен и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Дети

Безопасность и эффективность розувастатина и фенофибрата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат Супрозафен противопоказан к применению у детей в возрасте до 18 лет.

Побочные эффекты

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции
Классификация MedDRAНежелательные эффектыЧастота
РозувастатинФенофибрат
Нарушения со стороны крови и лимфатической системыСнижение гемоглобина и лейкоцитов-Редко
ТромбоцитопенияЧастота неизвестна-
Нарушения со стороны иммунной системыРеакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёкРедкоРедко
Нарушение со стороны эндокринной системыСахарный диабет 2 типаЧасто*-
Нарушения со стороны нервной системыГоловная больЧастоНечасто
ГоловокружениеЧасто-
Потеря или снижение памятиОчень редко
Периферическая нейропатияЧастота неизвестна
Утомляемость-Частота неизвестна
Нарушения со стороны сосудовТромбоэмболия (тромбоэмболия лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)Нечасто
КашельЧастота неизвестна-
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышкаЧастота неизвестна
Интерстициальное заболевание лёгкихЧастота неизвестнаЧастота неизвестна
Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаБоль в животеЧастоЧасто
Рвота-Часто
ДиареяЧастота неизвестнаЧасто
Метеоризм-Часто
ТошнотаЧастоЧасто
ЗапорЧасто-
ПанкреатитРедкоНечасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейПовышение активности сывороточных трансаминазРедкоЧасто
Холелитиаз-Нечасто
Осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика)Частота неизвестна
ГепатитОчень редкоРедко
ЖелтухаОчень редкоЧастота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейКожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница)НечастоНечасто
Алопеция-Редко
Реакции

фоточувствительности

-Редко
Синдром Стивенса ДжонсонаЧастота неизвестнаЧастота неизвестна
Тяжёлые кожные реакции, в том числе мультиморфная эритема, токсический эпидермальный некролизЧастота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной тканиРабдомиолизРедкоЧастота неизвестна
МиалгияЧастоНечасто
АртралгияОчень редко-
Иммуноопосредованная некротизирующая миопатияЧастота неизвестна-
Миопатия (включая миозит)РедкоНечасто
Мышечная слабость-Нечасто
Спазм мышц-Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейГематурияОчень редко-
Эректильная дисфункция-Нечасто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железыГинекомастияЧастота неизвестна-
Общие расстройства и нарушения в месте введенияАстенический синдромЧасто
Лабораторные и инструментальные данныеПовышение уровня гомоцистеина крови-Очень часто
Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови-Нечасто
Повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови-Редко

* Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2 площади поверхности тела, повышенный уровень триглицеридов в крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При приёме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение уровня гликированного гемоглобина.

Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: у получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1 % пациентов, получающих 10–20 мг препарата, и у приблизительно 3 % пациентов, получающих 40 мг препарата.

Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приёме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: при применении розувастатина во всех дозировках, в особенности при приёме доз выше 20 мг, сообщалось о воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК (>5 раз по сравнению с ВГН) терапию следует приостановить (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе розувастатина) наблюдается дозозависимое повышение активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные показатели: при приёме розувастатина отмечали изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма- глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

Передозировка

Информация о передозировке для лекарственного препарата Супрозафен отсутствует.

Розувастатин: при одновременном приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке нет.

Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение, мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем, контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Фенофибрат: есть единичные сообщения о передозировке, о симптомах не сообщалось.

Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и другие фибраты: при приёме фенофибрата

одновременно со статинами (правастатин, симвастатин, аторвастатин) или другими фибратами повышается риск серьёзного токсического воздействия на мышцы. Однако, одновременное применение фенофибрата (67 мг 3  раза в сутки) и розувастатина (10 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Розувастатин

Влияние применения других препаратов на метаболизм розувастатина

Антациды: совместное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Эффект выражен слабее, если антациды принять через 2 часа после розувастатина. Клиническое значение взаимодействия не изучалось.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации и AUC розувастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, как ОАТР1В1 и BCR.P. Сопутствующее применение ингибиторов этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. Табл. 2 и разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. Табл. 1).

Одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к двукратному и пятикратному увеличению AUC(0-24) и Cmax розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный приём розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», Табл. 1).

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450.

Розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приёме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приёме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо динамическое наблюдение пациентов.

При необходимости возможно временное прекращение приёма розувастатина.

Циклоспорин: при совместном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Табл. 1).

Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременный приём препарата Супрозафен и циклоспорина противопоказан.

Эзетимиб: совместное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Табл. 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Эритромицин: совместное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Cmax — на 30 %. Взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника при приёме эритромицина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Табл. 2): дозу розувастатина корректируют при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований
Режим сопутствующей терапииРежим приёма розувастатинаИзменение AUC розувастатина
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза и сутки, 6 мес.10 мг 1 раз в сутки, 10 днейУвеличение в 7,1 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней5 мг однократноУвеличение в 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней10 мг однократноУвеличение в 3,1 раза
Симепревир 152 мг 1 раз в сутки, 7 дней10 мг однократноУвеличение в 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки, 11 дней10 мг однократноУвеличение в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг/дасабувир 250 мг 1 раз в сутки, 14 дней5 мг 1 раз в сутки, 7 днейУвеличение в 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней10 мг однократноУвеличение в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, длительность неизвестна5 мг 1 раз в сутки, длительность неизвестнаУвеличение в 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней20 мг 1 раз в сутки, 7 днейУвеличение в 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч20 мг однократноУвеличение в 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней80 мг однократноУвеличение в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 дней10 мг однократноУвеличение в 1,6 раза
Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней10 мг однократноУвеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней10 мг 1 раз в сутки, 7 днейУвеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки,11 дней10 мг однократноУвеличение в 1,4 раза
Дронедароп 400 мг 2 раза в суткиНет данныхУвеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней10 мг или 80 мг однократноУвеличение в 1,4 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 14 дней5 мг 1 раз в сутки, 7 днейУвеличение в 1,3 раза
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней10 мг 1 раз в сутки,

14 дней

Увеличение в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней10 мг однократноБез изменений
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней40 мг, 7 днейБез изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней10 мг однократноБез изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней10 мг, 7 днейБез изменений
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней20 мг однократноБез изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней80 мг однократноБез изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней80 мг однократноБез изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней80 мг однократноСнижение на 28 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней20 мг однократноСнижение на 47 %

Влияние применения розувастатина на метаболизм других препаратов

Антагонисты витамина K: начало терапии розувастатином или увеличение дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина K (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы может приводить к уменьшению МНО.

Пероральные контрацептивы/гормон заместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фенофибрат

Изоферменты цитохрома Р450. исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, применяющие фенофибрат одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19 и CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Пероральные антикоагулянты: фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения препаратом Супрозафен рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны): при одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации ЛВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации ЛВП, и, в случае выраженного снижения концентрации ЛВП, препараты отменить.

Секвестранты желчных кислот: абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.

Циклоспорин: Описано несколько случаев тяжёлого обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином.

Эзетемиб: в фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетемиба увеличивалась примерно в 1,5 раза.

Повышение расценено как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при совместном приёме с эзетемибом изучена в клиническом исследовании.

Эстрогены: эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

Особые указания

Перед назначением препарата Супрозафен следует провести лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при неконтролируемом сахарном диабете 2 типа, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии, обструктивных заболеваниях печени, последствиях медикаментозной терапии, алкоголизме.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет гиперхолестеринемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приёмом эстрогенов.

Розувастатин:

Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.

Определение креатинфосфокиназы: определение КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае исходного уровня КФК в 5 раз выше, чем ВГН, через 5-7 дней провести повторное измерение. Не начинать терапию при повторном подтверждении уровня КФК выше >5 раз по сравнению с ВГН.

Во время терапии: следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определить КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (>5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приёме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Печень: рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала. Приём розувастатина прекратить или уменьшить дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний проводится до начала лечения розувастатином.

Ингибиторы протеаз: не рекомендуется совместное применение с ингибиторами протеаз.

Интерстициальное заболевание лёгких: при применении статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания лёгких. Проявления заболевания: одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить терапию препаратом Супрозафен.

Сахарный диабет 2-го типа: при концентрации глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатина ассоциировался с повышенным риском развития СД 2-го типа.

Фенофибрат:

Функция печени-, при приёме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрацию липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности «печёночных» трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, ACT) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность «печёночных» трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и ACT >3 раза по сравнению с ВГН приём препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат.

Панкреатит: описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом.

Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжёлой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы: при приёме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное назначение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы.

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН). В этих случаях лечение препаратом Супрозафен необходимо прекратить.

Почечная функция-, при повышении концентрации креатинина >50 % выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения: после начала терапии фенофибратом наблюдалось лёгкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение числа лейкоцитов. При длительном применении значения данных показателей стабилизируются.

Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. В первые двенадцать месяцев с момента начала терапии препаратом Супрозафен рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Гиперчувствшпельностъ немедленного типа: в ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отёка. В некоторых случаях подобные реакции представляли собой угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение препарата.

Гиперчувствителъностъ замедленного типа: в ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьёзных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонса, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями (сыпь или эксфолиативный дерматит), и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печёночной или дыхательной систем. При подозрении на серьёзные нежелательные реакции со стороны кожи необходимо прекратить приём и проводить специфическое лечение.

Парадоксальное снижение ЛВП: в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения уровня ЛВП (<2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение ЛВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина AI. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов.

Содержание ЛВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом.

После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания ЛВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания ЛВП в течение нескольких месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания ЛВП следует отменить препарат и контролировать содержание ЛВП до возвращения к исходным значениям.

Повторно назначать препарат Супрозафен таким пациентам не следует.

Вспомогательные вещества:

Так как препарат Супрозафен содержит лактозу и сахарозу, его не следует применять при лактазной недостаточности, непереносимости галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбции, врождённой фруктоземии, недостаточность и сахаразы-изомальтазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (риск развития головокружения).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг + 145 мг, 10 мг + 145 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Супрозафен: