Эдюрант®

Edurant®

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка содержит:
Активное вещество: рилпивирина гидрохлорид 27,5 мг, в пересчёте на рилпивирин 25 мг. Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат 55,145 мг, целлюлоза микрокристаллическая 16,605 мг, натрия кроскармеллоза 6,05 мг, повидон (К30) 3,25 мг, магния стеарат 1,1 мг, полисорбат-20 0,35 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза (2910 6 мПа-с) 1,76 мг, лактозы моногидрат 0,968 мг, макрогол (3000) 0,352 мг, триацетин 0,264 мг, титана диоксид 1,056 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от белого до почти белого цвета с гравировкой «ТМС» на одной стороне и "25" на другой стороне. На изломе таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой

диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/ШВ, равным 0,73 нМоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нМоль Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/ШВ, равным 0,73 нМоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нМоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать препарат Эдюрант® для лечения ВИЧ-2-инфекции. Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, Е, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 0,07 до 1,01 нМ (0,03 — 0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 2,88 до 8,45 нМ (1,06-3,10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации снуклеотидными/нуклеозидными

ингибиторами обратной транскриптазы: абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром; с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензем, этравирином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния — энфувиртидом и антагонистом CCR5 корецептора — маравироком. Рилпивирин даёт синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Резистентность Клеточная культура

При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L100I, К101Е, VI081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение параметра ЕС50 (FC) выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V901, К101Е, Е138К, E138Q, VI791, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V901 и VI891 на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена Е138К появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином, как правило в сочетании с заменой M184I.

У большего количества пациентов с вирусологической неудачей терапии препаратом Эдюрант® по сравнению с пациентами, имевшими вирусологическую неудачу терапии эфавирензем, наблюдалось развитие резистентности к ламивудину/эмтрицитабину. С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L.

Перекрёстная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1

Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96 %) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом, наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов Рилпивирин продемонстрировал

чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62 % из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Согласно данным клинического исследования, 31 пациент из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратом Эдюрант® и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причем 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 — к эфавирензу и 14 — к невирапину.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние препарата Эдюрант® на интервал QTcF при приёме в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приёме препарата Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось. При изучении применения препарата Эдюрант® в дозах, превышающих терапевтические (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95 %) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) примерно в 2,6 или 6,7 раз соответственно, по сравнению со средним значением Сmax, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении препарата Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и взрослых ВИЧ-1- инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ-1- инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцев.

Всасывание

После приёма внутрь максимальные концентрации рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 часов. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Влияние пищи на всасывание

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40 % ниже при приёме препарата натощак, чем при одновременном приёме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда препарат Эдюрант® принимали, запивая напитком, обогащённым белками, экспозиция препарата оказывалась на 50 % ниже, чем при его одновременном приёме с пищей.

Распределение

In vitro 99,7 % рилпивирина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома P450 (CYP) ЗА.

Выведение

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После приёма однократной дозы 14С-рилпивирина внутрь, около 85 % и 6,1% дозы препарата, содержащего

радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизменённом виде, составляло в среднем 25 % от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1 % от принятой дозы).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у детей в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью применения препарата у детей невозможно предоставить рекомендации относительно назначения препарата Эдюрант® детям.

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пол

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ- 1-инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность препарата Эдюрант®. Нарушение функции печени

Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, действие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47 % выше у пациентов с лёгким нарушением функции печени, и на 5 % выше у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика препарата Эдюрант® у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Коинфекция вирусом гепатита В и/или С Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что коинфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. Влияние нарушения функции почек на выведение рилпивирина считается минимальным. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.

Показания

Препарат Эдюрант® в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов.

Противопоказания

1. Повышенная чувствительность к рилпивирину или любым другим компонентам препарата.
2. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
3. Детский возраст до 18 лет.
4. Тяжёлые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
5. Препарат Эдюрант® не следует применять одновременно с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к препарату Эдюрант® или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме может произойти в тех случаях, когда принимаемые одновременно с препаратом Эдюрант® препараты метаболизируются через изофермент CYP3A или повышают pH в желудке (см. Взаимодействия с другимилекарственными средствами):
- Противосудорожные средства карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- Противотуберкулезные средства рифампицин, рифапентин
- Ингибиторы протонной помпы -такие как эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол.
- Глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приёме более чем одной дозы препарата).
- Препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

С осторожностью

Препарат Эдюрант® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме.

Применение при беременности и лактации

Женщины репродуктивного возраста

В связи с отсутствием адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований применения препарата Эдюрант® у беременных женщин, женщинам детородного возраста рекомендуется использование эффективных средств контрацепции во время приёма препарата. Беременность

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения препарата Эдюрант® с участием беременных женщин. В исследовании на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было. Препарат Эдюрант® следует применять во время беременности лишь в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время приёма препарата.

Репродуктивная функция

Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эдюрант® следует применять только в сочетании с другими антиретровирусными

средствами. Рекомендуемая доза препарата — одна таблетка (25 мг), внутрь один раз в сутки во время еды. Таблетку проглатывать целиком, не жевать, не измельчать. Если опоздание в приёме препарата составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Эдюрант®, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приёме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время. Коррекция дозы

При одновременном применении препарата Эдюрант® с рифабутином доза препарата Эдюрант® должна быть увеличена до 50 мг (две таблетки 25 мг) один раз в сутки во время еды. После отмены терапии рифабутином доза препарата Эдюрант® должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки во время еды (см. Взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата Эдюрант® у пожилых пациентов не требуется. Применение препарата Эдюрант® у пожилых пациентов требует осторожности.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Эдюрант® у детей младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгким или в средней степени тяжести нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Применение препарата Эдюрант® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести требует осторожности.

Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Эдюрант® не требуется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или с заболеванием почек в терминальной стадии одновременное применение препарата Эдюрант® с препаратами-ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром) возможно только когда возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Побочные эффекты

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были: депрессия, бессонница, головная боль, повышение активности трансаминаз и сыпь. Среди побочных реакций тяжёлой степени встречались повышение активности трансаминаз (1,6 %), депрессия (0,7 %), боль в животе (0,4 %), головокружение (0,3 %), сыпь (0,3 %).
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием

следующей классификации:

Очень частые (≥1/10)

Частые (≥1/100, <1/10)

Нечастые (≥1/1000, <1/100)

Редкие (≥1/10000, <1/1000)

Очень редкие (<1/10000), включая

единичные случаи.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частые: снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота, сухость во рту.

Нечастые: дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны центральной нервной системы:

Частые: депрессивные расстройства (включают ухудшение настроения, депрессию, дисфорию, глубокую депрессию, неустойчивость поведения, негативные или суицидальные мысли, попытки к суициду), бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль. Нечастые: снижение настроения, сонливость.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Частые: сыпь

Влияние на результаты лабораторных показателей:

Частые: повышение активности трансаминаз.

Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина,

тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубина, панкреатической амилазы, липазы, содержания общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеинов высокой плотности (натощак) — 4 мг/дл, липопротеинов низкой плотности (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Общие:

Частые: усталость.

Описание отдельных побочных реакций

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, повышение уровня жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофию молочных желёз и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (воспалительный синдром восстановления иммунитета). Зарегистрированы случаи возникновения диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С

У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, получавших Эдюрант®, частота повышения уровня печёночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Уровень креатинина в сыворотке крови

Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырёх недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели. Среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0,09 мг/дл (диапазон: от -0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения уровня креатинина в сыворотке крови.

Передозировка

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны. Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или необычные сновидения. Какого-либо специфического антидота не существует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. Для удаления не всосавшегося активного вещества возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.

Взаимодействие

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина
Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома P450 (CYP)3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на выведение рилпивирина. Одновременный приём препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина. Одновременный приём препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.
Одновременный приём препарата Эдюрант® и лекарственных препаратов, повышающих pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.
Влияние рилпивирина на метаболизм других лекарственных средств
Маловероятно, что препарат Эдюрант®, принимаемый в дозе 25 мг один раз в день, оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.
Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и другими лекарственными препаратами представлены в Таблице 1.
Таблица 1
Лекарственные взаимодействия рилпивирина при одновременном приёме с лекарственными препаратами представлены в таблице 1 (повышение обозначается как ↑, понижение как ↓, отсутствие изменении — <->, не применимо — НП, доверительный интервал — ДИ, Cmax — максимальная концентрация в плазме крови, Cmin -минимальная концентрация в плазме крови, AUC — площадь под кривой «концентрация–время»).

Таблица 1: Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозы.

Лекарственные препараты

Воздействие на фармакокинетические показатели лекарственных препаратов

Метод наименьших квадратов

Среднее отношение

(90 % ДИ; 1,00=отсутствие эффекта)

Рекомендации по одновременному приёму с другими препаратами

Противовирусные препараты

Антиретровирусные средства

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)/ нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НтИОТ)

Диданоз ин*#

400 мг в день

AUC диданозина 11,12 (0,99-1,27)

Cmin диданозина НП

Cmax диданозина <-> 0,96 (0,80-1,14)

AUC рилпивирина <-> 1,00 (0,95-1,06)

Cmin рилпивирина<-> 1,00 (0,92-1,09)

Cmax рилпивирина<-> 1,00 (0,90-1,10)

При одновременном приёме препарата Эдюрант® с

диданозином коррекции дозы не требуется.

Диданозин следует принимать натощак, и, как минимум, за два часа до или через четыре часа после приема

рилпивирина.

Тенофовир *#

300 мг в день

AUC тенофовира ↑1,23 (1,16-1,31)

Cmin тенофовира ↑1,24(1,10-1,38)

Cmax тенофовира <->1,19(1,06-1,34)

AUC рилпивирина <-> 1,01 (0,87-1,18)

Cmin рилпивирина <-> 0,99 (0,83 -1,16)

Cmax рилпивирина <-> 0,96 (0,81-1,13)

При одновременном приёме препарата Эдюрант® с тенофовиром коррекции дозы не требуется.

Другие НИОТ (абакави Р,

эмтрицитабин, ламивудин,

ставудин и зидовудин)

Не изучалось

С учетом различных путей выведения рилпивирина и других НИОТ клинически значимых лекарственных взаимодействий между этими лекарственными препаратами и рилпивирином не предполагается. Коррекции дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

ННИОТ

(делавирдин, эфавиренз,

этравирин,

невирапин)

Не изучалось

Не рекомендуется

принимать

Эдюрант®

одновременно с другими ННИОТ.

Ингибиторы протеазы — усиленные низкой дозой ритонавира

Дарунавир/ритон

авир *#

800/100 мг в день

AUC дарунавир

<->0,89 (0,81-0,99)

Cmin дарунавира ↓0,89 (0,68-1,16)

с max дарунавира <->0,90 (0,81-1,00)

AUC рилпивирина ↑2,30 (1,98-2,67)

Сmin рилпивирина ↑2,78 (2,39-3,24)

Cmax рилпивирина ↑1,79 (1,56-2,06)

При одновременном приёме препарата Эдюрант® с дарунавиром/ритона виром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови (ингибирование изофермента CYP3A). При одновременном приёме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром коррекции дозы не требуется.

Лопинавир/ритонавир

(мягкие желатиновые

капсулы)*#

400/100 мг два раза в

день

AUC лопинавира

<->0,99 (0,89-1,10)

Cmin лопинавира

10,89 (0,73-1,08)

Сmax лопинавира

<-> 0,96 (0,88-1,05)

AUC рилпивирина

↑1,52 (1,36-1,70)

Cmin рилпивирина ↑1,74 (1,46-2,08)

Cmax рилпивирина

↑1,29 (1,18-1,40)

При одновременном

приеме препарата Эдюрант® с

лопинавиром/ритон

авиром может

наблюдаться

повышение

концентраций

рилпивирина в

плазме крови

(ингибирование

фермента CYP3A). При одновременном приеме

рилпивирина с лопинавиром/ритон

авиром коррекции

дозы не требуется.

Другие усиленные ингибиторы

Протеазы (атазанавир/ритонавир,

фосампренавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир)

Не изучалось

При одновременном

приеме препарата

Эдюрант® с

усиленными

ингибиторами

протеазы может

наблюдаться

повышение

концентраций

рилпивирина в

плазме крови

(ингибирование

фермента CYP3A).

Существует низкая

вероятность того,

что рилпивирин

окажет воздействие

на концентрации

одновременно

вводимых ингибиторов протеаз в плазме крови. Коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы протеазы — без усиления ритонавиром

Фармако

Не изучалось

При одновременном

логическ

приеме препарата

и не

Эдюрант® с

усиленн

усиленными

ые

ингибиторами

ингибит

протеазы может

оры

наблюдаться

протеаз

повышение

(атазана

концентраций

вир,

рилпивирина в

фосампр

плазме крови

енавир,

(ингибирование

индинав

фермента CYP3A).

ир,

Существует низкая

нелфина

вероятность того,

вир)

что рилпивирин

окажет воздействие

на концентрации

одновременно

принимаемых

ингибиторов

протеазы в плазме

крови. Коррекции

дозы не требуется.

Антагонисты CCR5

Маравир

Не изучалось

При одновременном

ок

приеме

рилпивирина и

маравирока

клинически

значимых

взаимодействий не

ожидается.

Коррекции дозы не

требуется.

Ингибитор интегразы ВИЧ

Ралтегра

AUC ралтегравира

Не требуется

вир (400

↑9 %

коррекции доз при

мг два

одновременном

раза в

Сmax ралтегравира

приеме с

день)

↑10 %

ралтегравиром.

С min ралтегравира

↑27 %

<-> AUC

рилпивирина

<->Cmax рилпивирина

<->Сmin рилпивирина

Другие противовирусные препараты

Рибавирин

Не изучалось

При одновременном приеме

рилпивирина с рибавирином клинически значимых взаимодействий не ожидается. Коррекции дозы не требуется.

Телапревир (750 мг

каждые 8 часов)

AUC телапревира ↓5 %

Cmax телапревира ↓3 %

Cmin телапревира ↓11 %

AUC рилпивирина ↑78 %

Cmax рилпивирина ↑49 %

Cmin рилпивирина ↑93 %

Одновременный приём телапревира с препаратом Эдюрант® может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме крови (засчет

ингибирования цитохрома CYP3A). Не требуется коррекции доз телапревира и рилпивирина при одновременном приёме.

Другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства

Дигоксин

(разовая доза 0,5 мг)

<-> AUC

<-> Cmax

Не требуется коррекции доз при одновременном приёме с дигоксином.

Антикоагулянты

Дабигатран

Не изучалось. Риск увеличения концентрации дабигатрана в плазме не может быть исключён.

Препарат Эдюрант® следует применять с осторожностью одновременно с дабигатраном.

Противодиабетические средства

Метформин* (разовая доза 850 мг)

<-> AUC

<-> Cmax

Не требуется коррекции доз при одновременном приёме с метформином

Противосудорожные средства

Карбамазепин

Окскарбазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалось

Не следует принимать препарат Эдюрант® в комбинации с данными

противосудорожны ми средствами, так как это может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (индукция изофермента CYP3A4), что может вызвать снижение терапевтической эффективности препарата Эдюрант®.

Противогрибковые препараты группы азолов

Кетоконазол*#

400 мг в день

AUC кетоконазола

↓0,76 (0,70-0,82)

Cmin кетоконазола ↓0,34 (0,25-0,46)

Cmax кетоконазола

<->0,85 (0,80-0,90)

AUC рилпивирина ↑1,49(1,31-1,70)

Cmin рилпивирина ↑1,76 (1,57-1,97)

Cmax рилпивирина

↑1,30 (1,13-1,48)

При одновременном приёме препарата Эдюрант® с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). При одновременном приеме

рилпивирина с кетоконазолом коррекции дозы не требуется.

Флуконазол

Итраконазол

Позаконазол

Вориконазол

Не изучалось

При одновременном приёме препарата

Эдюрант® с противогрибковыми препаратами группы азолов может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). При одновременном приеме

рилпивирина с такими препаратами коррекции дозы не требуется.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин*#

300 мг в день

AUC рифабутина <->

Cmin рифабутина <->

Cmax рифабутина <->

AUC 25-0- дезацетил-рифабутина <->

Сmin 25-0-

дезацетил-рифабутина <->

Cmax 25-0-

дезацетил-рифабутина

При приёме 25 мг рилпивирина в сутки:

AUC рилпивирина ↓42 %

Cmin рилпивирина ↓48 %

Cmax рИЛПИВИрИНа

↓31 %

При приёме 50 мг рилпивирина в сутки (по сравнению с

приемом 25 мг рилпивирина в сутки):

AUC рилпивирина ↑16 %

Cmin рилпивирина <->

Cmax рилпивирина ↑43 %

При одновременном

применении

препарата

Эдюрант® с рифабутином концентрация рилпивирина в плазме крови может уменьшаться за счёт индукции

ферментов CYP3A4. Это может привести к утрате терапевтического эффекта

рилпивирина. При одновременном применении препарата

Эдюрант® с рифабутином доза препарата

Эдюрант® должна быть повышена с 25 мг до 50 мг один раз в сутки. При отмене терапии

рифабутином доза препарата

Эдюрант® должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки.

Рифампицин

600 мг в день

AUC

рифампицина

<-> 0,99 (0,92-1,07)

Cmin рифампицина НП

Cmax рифампицина <->1,02 (0,93-1,12)

AUC 25-0- дезацетил-рифампицина ↓0,91 (0,77-1,07)

Cmin 25-0- дезацетил-рифабутина <->НП

С 25-0- дезацетил-рифампицина

<->1,00 (0,87-1,15)

AUC рилпивирина ↓0,20 (0,18-0,23)

Cmin рилпивирина ↓0,11 (0,10-0,13)

Cmax рилпивирина

↓0,31 (0,27-0,36)

Не следует применять Эдюрант® в комбинации с рифампицином, так как это может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (индукция ферментов CYP3A4) и, в свою очередь, вызвать утрату

терапевтического

эффекта

рилпивирина.

Рифапентин

Не изучалось

Не следует применять Эдюрант® в комбинации с рифапентином, так как это может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (индукция

ферментов CYP3A4) и, в свою очередь, вызвать утрату

терапевтического

эффекта

рилпивирина.

Антибиотики группы макролидов

Клариромицин

Эритромицин

Не изучалось

При одновременном приёме препарата Эдюрант® с кларитромицином, эритромицином может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). По возможности следует назначать альтернативные препараты, например азитромицин.

Глюкокортикоиды

Дексаметазон (системный)

Не изучалось

Не следует применять Эдюрант® в комбинации с дексаметазоном системного действия, так как это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (индукция ферментов CYP3A4) и, в свою очередь, вызвать утрату терапевтического

Эффекта рилпивирина.

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, особенно при длительном применении.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол*#

20 мг в день

AUC омепразола ↓0,86 (0,76-0,97)

Cmin омепразола НП

Cmax омепразола ↓0,86 (0,68-1,09)

AUC рилпивирина ↓0,60 (0,51-0,71)

Cmin рилпивирина ↓0,67 (0,58-0,78)

Cmax рИЛПИВИрИНа

↓0,60 (0,48-0,73)

Не следует применять Эдюрант® в комбинации с омепразолом, так как это может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (повышение pH) и, в свою очередь, вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина.

Лансопразол

Рабепразол

Пантопразол

Эзомепразол

Не изучалось

Не следует применять Эдюрант® в комбинации с ингибиторами протонного насоса, так как это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (повышение pH), и, в свою очередь, вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Фамотидин*#

Однократная

доза 40 мг,

принимаемая за 12 часов до

рилпивирина

Фамотидин*#

Однократная

доза 40 мг,

принима емая за 2 часа до рилпиви рина

Фамотидин*#

Однократная

доза 40 мг,

принима емая за 4 часа до рилпиви рина

Циметидин

Низатидин

Ранитид

AUC рилпивирина ↓0,91 (0,78-1,07)

Cmin рилпивирина НП

Cmax рилпивирина <-> 0,99 (0,84-1,16)

AUC рилпивирина ↓0,24 (0,20-0,28)

Cmin рилпивирина НП

Сmax рИЛПИВИрИНа

<-> 0,15 (0,12-0,19)

AUC рилпивирина ↑1,13 (1,01-1,27)

Cmin рилпивирина НП

Сmах рИЛПИВИрИНа

<-> 1,21 (1,06-1,39)

Не изучалось

Эдюрант следует применять с осторожностью при назначении одновременно с антагонистами Н2- рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением pH в желудке. Антагонисты Н2- рецепторов следует принимать как минимум за 12 часов до или через 4 часа после приёма рилпивирина.

Антацидные средства

Антацидные

средства (гидроксид

алюминия или магния, карбонат кальция)

Не изучалось

Эдюрант следует применять с

осторожностью одновременно с антацидными средствами, поскольку это

может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением pH в желудке. Антациды могут быть введены как минимум за 2 часа до или через 4 часа после приёма рилпивирина.

Наркотические анальгетики

Метадон *

60-100 мг в день

Индивидуально подобраиная доза

AUC метадона R(- ) ↓0,84 (0,74-0,95)

Cmin метадона R(-) ↓0,78(0,67-0,91)

С max метадона R(-) ↓0,86 (0,78-0,95)

AUC рилпивирина <->.*

Cmin рилпивирина <->.*

С max рилпивирина <->.*

* С учетом данных по группам исторического контроля

При одновременном введении метадона с препаратом Эдюрант®

коррекции дозы не требуется. Тем не менее,

рекомендуется клинический мониторинг в связи с необходимостью коррекции режима поддерживающей терапии метадоном у некоторых пациентов.

Лекарственные препараты растительного происхождения

Зверобой

продырявленный (Hyperic ит

perforatu т)

Не изучалось

Эдюрант® следует применять с осторожностью одновременно с препаратами на основе Зверобоя, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (повышение pH), что, в свою очередь, приведёт к потере терапевтического эффекта рилпивирина.

Анальгетики

Парацетол*#

500 мг однократная доза

AUC

парацетамола

<->1,03 (0,95-1,13)

Cmin парацетамола

НП

Cmax парацетамола

<-> 0,98 (0,85-1,13)

AUC рилпивирина

<-> 1,16 (1,10-1,22)

Cmin рилпивирина

<-> 1,26 (1,16-1,38)

Cmax рилпивирина

<-> 1,09(1,01-1,18)

При одновременном приёме препарата

Эдюрант® с

парацетамолом

коррекции дозы не

требуется.

Эстрогенсодержащие контрацептивные средства

Этинилэ

AUC

При одновременном

страдио

этинилэстрадиола

приеме препарата

л*#

<->1,14 (1,10-1,19)

Эдюрант® с

контрацептивными

0,035 мг

Cmin

средствами,

в день

этинилэстрадиола

содержащими

<-> 1,09 (1,03-1,16)

эстроген и

норэтин

прогестерон,

дрон*#

Сmах

коррекции дозы не

этинилэстрадиола

требуется.

1 мг в

↑1,17 (1,06-1,30)

день

AUC

норэтиндрона

<->0,89 (0,84-0,94)

Cmin норэтиндрона

<->0,99 (0,90-1,08)

Сmах норэтиндрона

<->0,94 (0,83-1,06)

AUC рилпивирина <-> *

Cmin рилпивирина <-> *

Сmах рилпивирина <-> *

*С учетом данных

группы

исторического

контроля

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Аторвастатин*#

40 мг в день

AUC

аторвастатина

<->1,04 (0,97-1,12)

Cmin аторвастатина

1 0,85 (0,69-1,03)

Cmax

аторвастатина

↑1,35 (1,08-1,68)

AUC рилпивирина

<-> 0,90 (0,81-0,99)

Cmin рилпивирина

<-> 0,90 (0,84-0,96)

Cmax рИЛПИВИрИНа

При одновременном

приеме препарата

Эдюрант® с

аторвастатином

коррекции дозы не

требуется.

4↓0,91 (0,79-1,06)

Флувастатин

Ловастатин

Питавастатин

Правастатин

Розувастатин

Симвастатин

Не изучалось

При одновременном

приеме препарата

Эдюрант® с

ингибиторами ГМГ-

КоА редуктазы

коррекции дозы не

требуется.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Силдена

AUC силденафила

При одновременном

фил*#

<-> 0,97 (0,87-1,08)

приеме препарата

Эдюрант® с

50 мг

Cmin силденафила

силденафилом

однокра

НП

коррекции дозы не

тная

Cmax силденафила

требуется.

доза

<-> 0,93 (0,80-1,08)

AUC рилпивирина

<->0,98 (0,92-1,05)

Cmin рилпивирина

<->1,04 (0,98-1,09)

Cmax рИЛПИВИрИНа

<->0,92 (0,85-0,99)

Вардена

Не изучалось

При одновременном

фил

приеме препарата

Тадалафил

Эдюрант® с ингибиторами ФДЭ- 5 коррекции дозы не требуется.

*Взаимодействие между препаратом Эдюрант® и лекарственным препаратом

изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные

взаимодействия предполагаются.

#Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов

выполнялось при приёме препарата Эдюрант® в дозе, превышающей рекомендуемую.

Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе препарата

Эдюрант® 25 мг один раз в день.

+ Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов

выполнялось при приёме препарата Эдюрант® в дозе, превышающей рекомендуемую.

Мужская и женская контрацепция

Вероятность снижения эффективности пероральных контрацептивов при

одновременном приёме с препаратом Эдюрант® низка. Коррекции дозы

контрацептивных средств на основе эстрогена и/или прогестерона при

одновременном приёме с препаратом Эдюрант® не требуется.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме. В связи с этим препарат Эдюрант® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Особые указания

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.
На данный момент не достаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата Эдюрант® у детей до 18 лет и у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей и у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не будут получены, не рекомендуется применять препарат Эдюрант® у данных категорий пациентов. Перед началом терапии препаратом Эдюрант® следует принять во внимание следующее: У участников исследования, получавших препарат Эдюрант®, с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были меньше 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении препаратом Эдюрант® приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию препаратом Эдюрант®, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью получавшими препарат эфавиренз.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Следует проявить осторожность при назначении препарата Эдюрант® в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут снизить терапевтический эффект рилпивирина. Препарат Эдюрант® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать тахикардию типа «пируэт». Информацию о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Депрессивные расстройства
Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне приёма препарата Эдюрант®. Большинство случаев были выражены в лёгкой или средней степени тяжести. В случае, возникновения у пациента симптомов депрессии средней степени тяжести пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью для того, чтобы установить, связано ли возникновение этих симптомов с приёмом препарата Эдюрант®. В случае если связь с приёмом препарата доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.
Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдалённые последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приёмом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приёму лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета
К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (воспалительный синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение. Зарегистрированы случаи возникновения аутоимунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Препарат Эдюрант® не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на способность водить автотранспорт и управлять механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 25 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от прямых солнечных лучей. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Эдюрант: