Лаконивир

Lakonivir

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: рилпивирина гидрохлорид 27,50 мг (в пересчёте на рилпивирин 25,00 мг).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 55,15 мг; гипролоза низкозамещённая 5,10 мг; целлюлоза микрокристаллическая 11,50 мг; кроскармеллоза натрия 6,05 мг; повидон К30 3,25 мг; полисорбат 20 0,35 мг; натрия стеарилфумарат 1,10 мг.

Состав плёночной оболочки: гипромеллоза Е15 1,60 мг; лактозы моногидрат 0,88 мг; макрогол 6000 0,32 мг; триэтилцитрат 0,24 мг; титана диоксид 0,96 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нмоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать рилпивирин для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 0,07 до 1,01 нмоль (0,03-0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС50) варьирует от 2,88 до 8,45 нмоль (1,06-3,10 нг/мл).

Резистентность

Клеточная культура. При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L1001, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение параметра ЕС50(FC) выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Для анализа резистентности использовалось более широкое определение вирусологической неудачи, чем при первичном анализе эффективности. В анализе резистентности на 48-ой неделе клинических исследований III фазы для 62-х (из 72-х) случаев вирусологической неудачи при терапии рилпивирином имелись данные о наличии резистентности на начало терапии и на момент обнаружения вирусологической неудачи. В данном анализе выявлены следующие аминокислотные замены, связанные с резистентностью к ННИОТ и приводящие к развитию как минимум 2-х случаев вирусологической неудачи: V901, К101Е, Е138К, E138Q, VI791, Y181С, V189I, Н221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена Е138К появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином и, как правило, в сочетании с заменой M184I.

В анализе по результатам 48-ми недель терапии в 31-ом из 62-х случаев вирусологической неудачи присутствовало сочетание мутаций, вызывающих резистентность к ННИОТ и к НИОТ; в 17-и случаях (из 31-го) имелось сочетание замен Е138К и M184I. Наиболее распространённые мутации были одинаковыми на 48-ой и на 96-ой неделях терапии.

В анализе резистентности на 96-ой неделе терапии было обнаружено, что вирусологическая неудача реже возникает в течение вторых 48-ми недель терапии по сравнению с первыми 48-мью неделями терапии. За время с 48-ой недели терапии по 96-ю неделю терапии возникло 24 (3,5 % 0 и 14 (2,1%) дополнительных случаев вирусологической неудачи при терапии рилпивирином и эфавирензом, соответственно. 9 из 24-х случаев и 4 из 14-и случаев, соответственно, отмечались у пациентов с вирусной нагрузкой до начала терапии менее 100000 копий/мл.

С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность рилпивирина могут действовать следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I и M230L.

Информация о данных мутациях должна приниматься во внимание при ведении терапии рилпивирином только у пациентов, ранее не получавших терапию. Данные мутации, вызывающие резистентность, были выявлены при анализе данных, полученных, полученных in vivo для пациентов, ранее не получавших терапию, и поэтому информация о них не может быть использована для прогнозирования эффективности рилпивирина у пациентов с вирусологической неудачей предыдущей антиретровирусной терапии.

Перед началом терапии рилпивирином рекомендуется определять возможную резистентность к нему.

Перекрёстная резистентность

Мутантные штаммы ВИЧ-1 с резистентностью к ННИОТ. Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся замены K103N и Y181С, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96 %) из этих штаммов.

В то же время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-крагному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов. Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62 % из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1-инфицированные взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Согласно данным клинического исследования III фазы по результатам 96 недель терапии 42 пациента из 86 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения рилпивирином перестали отвечать на терапию рилпивирином (генотипический анализ). Среди этих пациентов отмечалась фенотипическая перекрёстная резистентность к этравирину (у 32-х из 42-х), эфавирензу (у 30-ти из 42-х) и невирапину (у 16-ти из 42-х). Среди пациентов с вирусной нагрузкой до начала терапии не более 100000 копий/мл 9 из 27-ми пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения рилпивирином перестали отвечать на терапию рилпивирином (генотипический анализ) с развитием фенотипической перекрёстной резистентности со следующей частотой: этравирин — 4 из 9, эфавиренз — 3 из 9, невирапин — 1 из 9.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние рилпивирина на интервал QTcF при приёме в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приёме рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения рилпивирина в дозах, превышающих терапевтические (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95 %) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) примерно в 2,6 или 6,7 раза соответственно по сравнению со средним значением Сmах, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в возрасте от 12 лет и старше, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ-1- инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцах.

Всасывание

После приёма внутрь максимальные концентрации рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Влияние пищи на всасывание

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40 % ниже при приёме препарата натощак, чем при одновременном приёме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда рилпивирин принимали, запивая напитком, обогащённым белками, экспозиция препарата оказывалась на 50 % ниже, чем при его одновременном приёме с пищей. Рилпивирин должен приниматься с пищей для достижения оптимальной скорости всасывания. Прием рилпивирина натощак или только с белковым напитком может приводить к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови, что потенциально снижает терапевтическую эффективность рилпивирина.

Распределение

In vitro 99,7 % рилпивирина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей) не изучалось.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома P450 (CYP)3A.

Выведение

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приёма однократной дозы 14С-рилпивирина внутрь около 85 и 6,1 % дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизменённом виде, составляло в среднем 25 % от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1 % от принятой дозы).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, была сопоставима у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет при приёме в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Как и у взрослых пациентов, масса тела не влияла на фармакокинетику рилпивирина у детей в возрасте от 12 до 18 лет ( от 33 до 93 кг).

Фармакокинетика рилпивирина у детей младше 12 лет в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью применения препарата у детей младше 12 лет невозможно предоставить рекомендации относительно назначения рилпивирина детям младше 12 лет.

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пол

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность рилпивирина.

Нарушение функции печени

Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с лёгкой степени тяжести нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, действие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47 % выше у пациентов с лёгкой степени тяжести нарушением функции печени и на 5 % выше у пациентов со средней степени тяжести нарушением функции печени. Однако нельзя исключать, что концентрация фармакологически активного несвязанного рилпивирина может быть значительно повышена у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

У пациентов с лёгкой или средней степени тяжести нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с тяжёлой степени тяжести нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась и поэтому применение рилпивирина у данной группы пациентов противопоказано.

Коинфекция вирусом гепатита В и/или С

Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что коинфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина.

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии рилпивирин должен применяться с осторожностью, так как концентрация рилпивирина в плазме крови может повышаться в связи со вторичными изменениями в процессах его всасывания, распределения и метаболизма, вызванными нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии комбинированная терапия рилпивирином в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A может назначаться только в том случае, если потенциальная польза от применения превышает возможный риск.

Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, ранее не получавших терапию и имеющих показатели РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к рилпивирину или любым другим компонентам препарата;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- детский возраст до 12 лет;

- тяжёлые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);

- одновременный приём с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к препарату Лаконивир или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме может произойти в тех случаях, когда принимаемые одновременно с препаратом Лаконивир препараты метаболизируются через изофермент CYP3A или повышающие уровень pH в желудке ( см. «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»):

  • противосудорожные средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • противотуберкулезные средства — рифампицин, рифапентин;
  • ингибиторы протонной помпы — эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол;
  • глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приёме более чем одной дозы препарата);
  • препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

С осторожностью

Препарат Лаконивир следует с осторожностью применять:

- в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме;

- в сочетании с антагонистами Н2-рецепторов (фамотидин, циметидин, низатидин, ранитидин);

- в сочетании с антацидными средствами (гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция);

- в сочетании с дабигатрана этексилатом;

- у пожилых пациентов;

- при нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);

- при нарушении функции почек тяжёлой степени или при почечной недостаточности терминальной стадии.

Не рекомендуется принимать препарат Лаконивир одновременно с другими ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин).

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные по применению рилпивирина у беременных женщин ограничены (доступна информация о результате применения у менее, чем 300 беременных женщин).

В исследованиях у животных не выявлено прямого или косвенного воздействия рилпивирина на репродуктивную функцию.

С целью предотвращения возможных неблагоприятных последствий следует избегать применения препарата Лаконивир во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. Рилпивирин выделяется с грудным молоком у крыс. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание должно быть прекращено во время приёма препарата.

Фертильность

Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют. В исследованиях у животных не было выявлено клинически значимого влияния рилпивирина на фертильность.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Лаконивир следует применять только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза препарата у взрослых и детей от 12 до 18 лет- одна таблетка (25 мг) внутрь один раз в сутки во время еды. Таблетку проглатывать целиком, не жевать, не измельчать.

Если опоздание в приёме препарата составило менее 12 ч, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Лаконивир, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приёме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если в течение первых 4-х часов после приёма препарата возникает рвота, то пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Лаконивир. Если рвота возникает по прошествии более 4-х часов от приёма препарата, то следующая таблетка принимается в обычное время.

Коррекция дозы

При одновременном приёме препарата Лаконивир с рифабутином доза препарата Лаконивир должна быть увеличена до 50 мг (две таблетки 25 мг) один раз в сутки во время еды. После отмены терапии рифабутином доза препарата Лаконивир должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки во время еды (см. Взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата Лаконивир у пожилых пациентов не требуется. Применение препарата Лаконивир у пожилых пациентов требует осторожности.

Дети (в возрасте менее 12 лет). Эффективность и безопасность препарата Лаконивир у детей младше 12 лет не установлена.

Нарушение функции печени. У пациентов с лёгким или средней степени тяжести нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Применение препарата Лаконивир у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести требует осторожности.

Нарушение функции почек. Рилпивирин исследовался в основном у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени коррекции дозы препарата Лаконивир не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии препарат Лаконивир должен применяться с осторожностью.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии одновременное применение препарата Лаконивир с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром) возможно только в том случае, если возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Если в результате терапии препаратом Лаконивир у пациента появляется раннее незначительное повышение концентрации креатинина, стабильное во времени, то такое повышение не является клинически значимым.

Побочные эффекты

В ходе клинических исследований рилпивирина у 55,7 % пациентов отмечалась, по крайней мере, одна побочная реакция. Наиболее частыми побочными реакциями (частота не менее 2 % и, по крайней мере, средняя степень тяжести) были: депрессия (4,1 %), головная боль (3,5%), бессонница (3,5 %), сыпь (2,3%) и боль в области живота (2,0 %).

Серьёзные побочные реакции отмечались у 1,0 % пациентов, получавших рилпивирин.

Средняя продолжительность терапии рилпивирином составляла 104,3 недели, эфавирензом — 104,1 недели. Большинство побочных реакций отмечались в первые 48 недель терапии.

Во время терапии рилпивирином возникали следующие нарушения лабораторных показателей 3 или 4 степени, расцененные как побочные реакции: повышение активности панкреатической амилазы (3,8 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT, 2,3 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ, 1,6 %), повышение содержания ЛПНП холестерина в крови (натощак, 1,5 %), лейкопения (1,2%), повышение активности липазы (0,9 %), повышение содержания билирубина в крови (0,7 %), повышение содержания триглицеридов в крови (натощак, 0,6 %), гипогемоглобинемия (0,1 %), тромбоцитопения (0,1 %) и повышение содержания общего холестерина в крови (натощак, 0,1 %).

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, <1/10);

нечасто (≥1/1000, <1/100);

редко (≥1/10000, <1/1000);

очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто — лейкопения, гипогемоглобинемия, тромбоцитопения;

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто — синдром восстановления иммунитета;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — повышение содержания общего холестерина в крови (натощак), повышение содержания ЛПНП холестерина в крови (натощак); часто — снижение аппетита, повышение содержания триглицеридов в крови (натощак);

Нарушения со стороны психики:

Очень часто — бессонница; часто — необычные сновидения, депрессия, нарушения сна, подавленное настроение;

Нарушения со стороны центральной нервной системы:

Очень часто — головокружение, головная боль; часто — сонливость;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — тошнота, повышение активности панкреатической амилазы; часто — боль в области живота, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в области живота, сухость во рту;

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

Очень часто — повышение активности трансаминаз; часто — повышение содержания билирубина в крови;

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто — сыпь;

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Часто — усталость;

Отклонения результатов лабораторных исследований

В ходе клинических исследований среднее изменение содержания общего холестерина (натощак) по сравнению со значениями, полученными до начала терапии, составило 5 мг/дл, ЛПВП холестерина (натощак) — 4 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Описание отдельных нежелательных явлений

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно.

Зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса). Такие явления могут впервые возникать через много месяцев после начала терапии.

Побочные реакции у детей в возрасте от 12 до 18 лет

Безопасность у детей оценивалась по результатам 48-и недель клинического исследования, в котором принимали участие 36 детей (от 12 до 18 лет), ранее не получавших антиретровирусную терапию, с массой тела не менее 32 кг и получавших рилпивирин в дозе 25 мг 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Средняя продолжительность терапии составила 63,5 недели. Ни один пациент не прекратил терапию из-за возникновения нежелательных реакций.

У детей (от 12 до 18 лет) не было отмечено дополнительных побочных реакций по сравнению с таковыми у взрослых.

Большинство нежелательных реакций были 1-ой и 2-ой степени тяжести. Наиболее часто встречались следующие нежелательные реакции (все степени тяжести, частота не менее 10 %): головная боль (19,4%), депрессия (19,4 %), сонливость (13,9%) и тошнота (11,1 %).

Не отмечалось изменения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) степени 3 или 4, а также повышения активности трансаминаз степени 3 или 4.

Безопасность и эффективность рилпивирина у детей в возрасте менее 12 лет не изучена, данные отсутствуют.

Другие группы пациентов

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, получавших рилпивирин, частота повышения уровня печёночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. То же самое наблюдалось и в группе пациентов, принимавших эфавиренз.

Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Передозировка

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны. Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или необычные сновидения.

Какого-либо специфического антидота не существует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. Для удаления не всосавшегося активного вещества возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки не эффективен.

Взаимодействие

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома P450 (CYP)3А, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный приём препарата Лаконивир и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Одновременный приём препарата Лаконивир и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный приём препарата Лаконивир и лекарственных препаратов, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.

Влияние рилпивирина на метаболизм других лекарственных средств

Маловероятно, что препарат Лаконивир, принимаемый в дозе 25 мг один раз в день, оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.

Рилпивирин ингибирует Р-гликопротеин in vitro (IС50 (концентрация полумаксимального ингибирования) составляет 9,2 мкМоль/л).

В клинических исследованиях рилпивирин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику дигоксина. Однако при совместном применении с рилпивирином нельзя полностью исключать возможное повышение концентрации других лекарственных препаратов, транспортируемых Р-гликопротеином и более чувствительных к ингибированию кишечного Р-гликопротеина (например, дабигатранаэтексилат).

Рилпивирин является ингибитором транспортёра MATE-2К in vitro (IC50<2,7 мкМоль/л).

Клинические последствия данного ингибирования в настоящее время неизвестны.

Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и другими лекарственными препаратами представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование взаимодействий с другими препаратами изучались только у взрослых пациентов, лекарственные взаимодействия рилпивирина при одновременном приёме с лекарственными препаратами представлены в таблице 1 (повышение обозначается как ↑, понижение как ↓, отсутствие изменений ↔, не применимо — НП, доверительный интервал — ДИ, Cmax - максимальная концентрация в плазме крови, Cmin - минимальная концентрация в плазме крови, AUC — площадь под кривой «концентрация–время»).

Таблица 1: Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозы

Лекарственные препараты

Воздействие на фармакокинетические показатели лекарственных препаратов

Метод наименьших квадратов

Среднее отношение (90 % ДИ; 1,00 = отсутствие эффекта)

Рекомендации по одновременному приёму с другими препаратами

Противовирусные препараты

Антиретровирусные средства

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)/

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НтИОТ)

Диданозин*#

400 мг в день

AUC диданозина ↑12 %

Сmin диданозина НП

Сmax диданозина ↔

AUC рилпивирина ↔

Сmin рилпивирина ↔

Сmax рилпивирина ↔

При одновременном приёме препарата Лаконивир с диданозином коррекции дозы не требуется.

Диданозин следует принимать натощак, и как минимум за два часа до или через четыре часа после приёма рилпивирина.

Тенофовир*#

300 мг в день

AUC тенофовира ↑23 %

Сmin тенофовира ↑24 %

Сmax тенофовира ↔19 %

AUC рилпивирина ↔

Сmin рилпивирина ↔

Сmax рилпивирина ↔

При одновременном приёме препарата Лаконивир с тенофовиром коррекции дозы не требуется

Другие НИОТ (абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин)

Не изучалось. Не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Коррекции дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин)

Не изучалось

Не рекомендуется принимать препарат Лаконивир одновременно с другими ННИОТ

Ингибиторы протеазы, усиленные низкой дозой ритонавира

Дарунавир/ритонавир*#

800/100 мг в день

AUC дарунавир ↔

Cmin дарунавира ↓11 %

Сmax дарунавира ↔

AUC рилпивирина ↑130 %

Сmin рилпивирина ↑178 %

Сmax рилпивирина ↑79 %

(ингибирование изофермента CYP3A)

При одновременном приёме препарата Лаконивир с дарунавиром/ ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови, но коррекции дозы не требуется

Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы) *#

400/100 мг 2 раза в день

AUC лопинавира ↔

Сmin лопинавира ↓11 %

Сmax лопинавира ↔

AUC рилпивирина ↑52 %

Сmin рилпивирина ↑74 %

Сmax рилпивирина ↑29 %

(ингибирование фермента CYP3A).

При одновременном приёме препарата Лаконивир с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови, но коррекции дозы не требуется

Другие усиленные ингибиторы протеазы (атазанавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир)

Не изучалось

При одновременном приёме препарата Лаконивир с усиленными ингибиторами протеазы может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови, но коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы протеазы, без усиления ритонавиром

Фармакологически неусиленные ингибиторы протеаз (атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир)

Не изучалось. Ожидается повышение концентрации рилпивирина в плазме крови, (ингибирование фермента CYP3A).

Коррекции дозы не требуется.

Антагонисты CCR5

Маравирок

Не изучалось. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Коррекции дозы не требуется.

Ингибитор интегразы ВИЧ

Ралтегравир*

AUC ралтегравира ↑9 %

Сmax ралтегравира ↑10 %

Сmin ралтегравира ↑27 %

AUC рилпивирина ↔

Сmax рилпивирина ↔

Сmin рилпивирина ↔

Коррекции дозы не требуется.

Другие противовирусные препараты

Рибавирин

Не изучалось. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Коррекции дозы не требуется.

Телапревир*

(750 мг каждые 8 часов)

AUC телапревира ↓5 %

Сmax телапревира ↓3 %

Сmin телапревира ↓11 %

AUC рилпивирина ↑78 %

Сmax рилпивирина ↑49 %

Сmin рилпивирина ↑93 %

Коррекции дозы не требуется.

Другие лекарственные препараты

Противосудорожные средства

Карбамазепин

Окскарбазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалось. Ожидается значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови.

(индукция изофермента CYP3A4)

Применение препарата Лаконивир в комбинации с данными противосудорожными препаратами противопоказано.

Противогрибковые препараты группы азолов

Кетоконазол*#

400 мг в день

AUC кетоконазола ↓24 %

Сmin кетоконазола ↓66 %

Сmax кетоконазола ↔(индукция изофермента CYP3A в связи с высокой дозой рилпивирина в исследовании).

AUC рилпивирина ↑49 %

Сmin рилпивирина ↑76 %

Сmax рилпивирина ↑30 %

(ингибирование изофермента CYP3A).

При одновременном приёме рилпивирина в рекомендованной дозе 25 мг в сутки с кетоконазолом коррекции дозы не требуется

Флуконазол,

Итраконазол

Позаконазол

Вориконазол

Не изучалось. При одновременном приёме препарата Лаконивир с противогрибковыми препаратами группы азолов может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование изофермента CYP3A).

Коррекции дозы не требуется

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин*#

300 мг 1 раз в день↑

AUC рифабутина ↔

Сmin рифабутина ↔

Сmax рифабутина ↔

AUC 25-О-дезацетил-рифабутина ↔

Сmin 25-О-дезацетил-рифабутина ↔

Сmax 25-О-дезацетил-рифабутина ↔

При одновременном применении препарата Лаконивир с рифабутином доза препарата Лаконивир должна быть повышена с 25 мг до 50 мг один раз в сутки.

При отмене терапии рифабутином доза препарата Лаконивир должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки.

300 мг 1 раз в день (+ 25 мг рилпивирина 1 раз в день)

AUC рилпивирина ↓42 %

Сmin рилпивирина ↓48 %

Сmax рилпивирина ↓31 %

300 мг 1 раз в день (+ 50 мг рилпивирина 1 раз в день)

AUC рилпивирина ↑16 %

Сmin рилпивирина ↔

Сmax рилпивирина ↑43 %

*по сравнению с приёмом 25 мг рилпивирина 1 раз в сутки (индукция изофермента CYP3A)

Рифампицин*#

600 мг 1 раз в день

AUC рифампицина ↔

Сmin рифампицина НП

Сmax рифампицина ↔

AUC 25-О-дезацетил-рифампицина ↓9 %

Сmin 25-О-дезацетил-рифабутина ↔НП

Сmax 25-О-дезацетил-рифампицина ↔

AUC рилпивирина ↓80 %

Сmin рилпивирина ↓89 %

Сmax рилпивирина ↓69 %

(индукция изофермента CYP3A)

Применение препарата Лаконивир в комбинации с рифампицином противопоказано, так как это может привести к утрате терапевтического эффекта рилпивирина

Рифапентин

Не изучалось. Ожидается значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме крови

(индукция изофермента CYP3A)

Применение препарата Лаконивир в комбинации с рифапентином противопоказано, так как это может привести к утрате терапевтического эффекта рилпивирина

Антибиотики группы макролидов

Кларитромицин

Эритромицин

Не изучалось. Ожидается повышение концентрации рилпивирина в плазме крови

(ингибирование изофермента CYP3A)

По возможности следует назначать альтернативные препараты, например азитромицин

Глюкокортикоиды

Дексаметазон (системный, кроме однократного применения)

Не изучалось. Ожидается понижение концентрации рилпивирина в плазме крови, зависимое от дозы дексаметазона.

Применение препарата Лаконивир в комбинации с дексаметазоном системного действия (кроме однократного применения), противопоказано, так как это может привести к утрате терапевтического эффекта рилпивирина.

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, особенно при длительном применении

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол*#

20 мг в день

AUC омепразола ↓14 %

Сmin омепразола НП

Сmax омепразола ↓14 %

AUC рилпивирина ↓40 %

Сmin рилпивирина ↓33 %

Сmax рилпивирина ↓40 %

(снижение всасывания в связи с повышением значения pH в желудке)

Применение препарата Лаконивир в комбинации с омепразолом противопоказано, так как это может привести к утрате терапевтического эффекта рилпивирина

Лансопразол

Рабепразол

Пантопразол

Эзомепразол

Не изучалось. Ожидается значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме крови

(снижение всасывания в связи с повышением значения pH в желудке)

Противопоказано применять препарат Лаконивир в комбинации с ингибиторами протонного насоса, так как это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (повышение pH), и, в свою очередь вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина.

Блокаторы гистаминовый Н2-рецепторов

Фамотидин*#

однократная доза 40 мг, принимаемая за 12 часов до рилпивирина

AUC рилпивирина ↓9 %

Сmin рилпивирина НП

Сmax рилпивирина ↔

Препарат Лаконивир следует применять с осторожностью при назначении одновременно с антагонистами Н2-рецепторов.

Рилпивирин можно комбинировать только с антагонистами Н2- рецепторов, применяемыми 1 раз в сутки.

Антагонисты Н2-рецепторов следует принимать строго как минимум за 12 часов до или через 4 часа после приёма рилпивирина

Фамотидин*#

однократная доза 40 мг, принимаемая за 2 часа до рилпивирина

AUC рилпивирина ↓76 %

Сmin рилпивирина НП

Сmax рилпивирина ↓85 %

(снижение всасывания в связи с повышением значения pH в желудке)

Фамотидин*#

однократная доза 40 мг, принимаемая за 4 часа до рилпивирина

AUC рилпивирина ↑13 %

Сmin рилпивирина НП

Сmax рилпивирина ↑21 %

Циметидин

Низатидин

Ранитидин

Не изучалось

(снижение всасывания в связи с повышением значения pH в желудке)

Антацидные средства

Антацидные средства (гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция)

Не изучалось. Ожидается значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме крови

(снижение всасывания в связи с повышением значения pH в желудке)

Препарат Лаконивир следует применять с осторожностью одновременно с антацидными средствами.

Антациды могут приниматься как минимум за 2 часа до или через 4 часа после приёма рилпивирина

Наркотические анальгетики

Метадон*

60-100 мг в день (индивидуально подобранная доза)

AUC метадона R(-) ↓16 %

Сmin метадона R(-) ↓22 %

Сmax метадона R(-) ↓14 %

AUC рилпивирина ↔*

Сmin рилпивирина ↔*

Сmax рилпивирина ↔*

*с учетом данных по группам исторического контроля

При одновременном введении метадона с препаратом Лаконивир коррекции дозы не требуется.

Тем не менее рекомендуется клинический мониторинг в связи с необходимостью коррекции режима поддерживающей терапии метадоном у некоторых пациентов

Антиаритмические средства

Дигоксин *

AUC дигоксина ↔

Cmin дигоксина НП

Сmax дигоксина ↔

Не требуется коррекции доз при одновременном приёме с дигоксином

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат

Не изучалось. Риск увеличения концентрации дабигатрана в плазме не может быть исключён, (ингибирование кишечного Р-гликопротеина)

Препарат Лаконивир следует применять с осторожностью одновременно с дабигатрана этексилатом.

Противодиабетические средства

Метформин*

(разовая доза 850 мг)

AUC метформина ↔

Cmin метформина НП

Сmax метформина ↔

Не требуется коррекции доз при одновременном приёме с метформином

Лекарственные препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Не изучалось. Ожидается значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме крови

(индукция изофермента CYP3A)

Препарат Лаконивир противопоказано применять с препаратами на основе Зверобоя продырявленного, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта рилпивирина

Анальгетики

Парацетамол*#

500 мг однократная доза

AUC парацетамола ↔

Cmin парацетамола НП

Сmax парацетамола ↔

AUC рилпивирина ↔

Cmin рилпивирина ↑26 %

Сmax рилпивирина ↔

Коррекции дозы не требуется

Эстрогенсодержащие контрацептивные средства

Этинилэстрадиол*#

0,035 мг в день

Норэтиндрон*#

1 мг в день

AUC этинилэстрадиола ↔

Cmin этинилэстрадиола ↔

Сmax этинилэстрадиола ↑17 %

AUC норэтиндрона ↔

Cmin норэтиндрона ↔

Сmax норэтиндрона ↔

AUC рилпивирина ↔*

Cmin рилпивирина↔*

Сmах рилпивирина ↔*

*с учетом данных группы исторического контроля

Коррекции дозы не требуется

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Аторвастатин*#

40 мг 1 раз в день

AUC аторвастатина ↔

Cmin аторвастатина ↓15 %

Сmax аторвастатина ↑35 %

AUC рилпивирина ↔

Cmin рилпивирина ↔

Сmax рилпивирина ↓9 %

При одновременном приёме препарата Лаконивир с аторвастатином коррекции дозы не требуется

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)

Силденафил*#

50 мг однократная доза

AUC силденафила ↔

Cmin силденафила НП

Сmax силденафила ↔

AUC рилпивирина ↔

Cmin рилпивирина ↔

Сmax рилпивирина ↔

При одновременном приёме препарата Лаконивир с силденафилом коррекции дозы не требуется

Варденафил

Тадалафил

Не изучалось

При одновременном приёме препарата Лаконивир с ингибиторами ФДЭ-5 коррекции дозы не требуется

* Взаимодействие между рилпивирином и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.

# Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приёме рилпивирина в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе рилпивирина 25 мг один раз в день.

Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приёме рилпивирина в дозе, превышающей рекомендуемую.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены.

В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме. В связи с этим препарат Лаконивир следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Особые указания

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неэффективность и развитие резистентности

Препарат Лаконивир не изучался у пациентов с вирусологической неудачей предшествующей антиретровирусной терапии. Перечень мутаций, связанных с резистентностью к рилпивирину, представленный в разделе «Фармакологические свойства», применим только при назначении препарата Лаконивир пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию.

Перед началом терапии препаратом Лаконивир следует принять во внимание следующее: у взрослых пациентов, получавших рилпивирин, с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа (у 18,2 % пациентов в группе рилпивирина и 7,9 % в группе эфавиренза), по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были меньше 100 000 копий (у 5,7 % пациентов в группе рилпивирина и 3,6 % в группе эфавиренза).

Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении рилпивирином приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью получавшими препарат эфавиренз.

В исследованиях у детей в возрасте от 12 до 18 лет не было получено каких-либо дополнительных данных.

У детей в возрасте от 12 до 18 лет терапия рилпивирином должна предпочтительно назначаться в случае высокой приверженности пациента к терапии. Недостаточная приверженность к терапии может приводить к развитию резистентности и к сокращению числа последующих возможных режимов терапии.

Как и в случае с другими лекарственными препаратами, результаты определения резистентности к терапии должны учитываться при назначении рилпивирина.

Сердечно-сосудистые изменения

При приёме в дозах, превышающих терапевтические (75 мг или 300 мг один раз в сутки), рилпивирин вызывал удлинение интервала QTc на электрокардиограмме. При приёме в рекомендованной дозе 25 мг один раз в сутки рилпивирин не вызывает клинически значимого изменения интервала QTc. Препарат Лаконивир должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с препаратами, увеличивающими риск возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует проявить осторожность при назначении препарата Лаконивир в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут снизить терапевтический эффект рилпивирина. Информацию о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, которая проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала лечения.

Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) на фоне синдрома восстановления иммунитета. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется: заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Информация о некоторых веществах, входящих в состав препарата Лаконивир

Препарат Лаконивир содержит лактозу (в форме лактозы моногидрата). Прием препарата Лаконивир противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Рилпивирин не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на способность пациентов к вождению автомобиля и работу с механизмами. Однако при приёме рилпивирина могут возникать усталость, головокружение и сонливость, что необходимо учитывать при оценке способности пациента к вождению автомобиля и работе с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 25 мг.

Хранение

В защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Лаконивир: