Иматиниб Форсайт

Imatinib

Лекарственная форма

капсулы

Состав

Состав на одну капсулу:

Действующее вещество

Иматиниба мезилат — 119,5 мг в пересчёте на иматиниб -100,0 мг

Вспомогательные вещества

Лактоза безводная 112,5 мг, кросповидон 3,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, магния стеарат 3,0 мг

Капсульная оболочка

Твердые желатиновые капсулы № 2:

Крышечка: желатин 24,6 %, метилпарагидроксибензоат 0,118 %, пропилпарагидроксибензоат 0,030 %, кремния диоксид коллоидный 0,123 %, бронопол 0,012 %, натрия лаурилсульфат 0,037 %, глицерол 0,025 %, титана диоксид 0,369 %, краситель бриллиантовый голубой 0,061 %, вода qs до 100 %.

Корпус: желатин 36,6 %, метилпарагидроксибензоат 0,176 %, пропилпарагидроксибензоат 0,044 %, кремния диоксид коллоидный 0,183 %, бронопол 0,018 %, натрия лаурилсульфат 0,055 %, глицерол 0,037 %, титана диоксид 0,549 %, краситель бриллиантовый голубой 0,091 %, вода qs до 100 %.

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы № 2, корпус и крышечка синего цвета.

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. У больных хроническим миелолейкозом иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или АAbl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и АAbl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Всасывание. После приёма внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания и замедление скорости всасывания. Коэффицент вариации: для показателя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40 — 60 %.

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N- деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного препарата. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приёма одной дозы (кишечником — 68 %, почками — 13 %). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % — кишечником и 5 % — почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5 — 2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

У пациентов старше 65 лет объём распределения незначительно увеличивается (на 12 %). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Однако эти изменения не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела и возраста пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата после приёма внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. Установлена кумуляция препарата после повторного приёма. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Фармакокинетика при нарушении функции экскреторных органов

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются. При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1,5 — 2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

Показания

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых.

- Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

- Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

- Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом.

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой.

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

- Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены).

- Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять иматиниб у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и лактации

Беременность

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Кормление грудью

Иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных о влиянии иматиниба на новорождённых, женщинам, принимающим иматиниб, следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Иматиниб Форсайт следует принимать внутрь, во время приёма пищи, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При хроническом миелолейкозе (XMЛ) рекомендуемая доза Иматиниба Форсайт зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу XMЛ доза для взрослых составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании XMЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела.

Детям с хронической фазой и фазой акселерации XMJI рекомендуется доза 340 мг/м2 в сутки. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

Нет данных по применению препарата у детей младше 2-х лет.

При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Иматиниба Форсайт составляет 600 мг в сутки.

При миелодисппастичеких/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ) рекомендуемая доза Иматиниба Форсайт составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических ГИСО рекомендуемая доза Иматиниба Форсайт составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Иматиниба Форсайт с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная максимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Иматиниба Форсайт составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Иматиниба Форсайт составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза Иматиниба Форсайт составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с лёгкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени препарат следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости терапии иматинибом начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

Лечение должно быть приостановлено при развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося серьезного побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН. Терапию Иматинибом Форсайт возобновляют в уменьшенной суточной дозе: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки. Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлые тромбоцитопения, нейтропения) При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих побочных эффектов.

Рекомендации по уменьшению дозы в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице:

Показания для применения

Динамика числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови

Коррекция режима дозирования

Системный мастоцитоз (СМ) и гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ), обусловленные аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой (начальная доза Иматиниба Форсайт 100 мг)

Снижение абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л.

1. Отменить Иматиниб Форсайт, до восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5 × 109/л и/или тромбоцитов ≥75 × 109/л. 2. Возобновить лечение Иматинибом Форсайт в дозе, применяемой до прерывания терапии.

Хроническая фаза XMJI у детей и взрослых, злокачественные ГИСО, миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза Иматиниба Форсайт для взрослых — 400 мг, для детей-340 мг/м2).

Снижение абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л.

1. Отменить Иматиниб Форсайт, до восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5 × 109 /л, и/или тромбоцитов ≥75 × 109/л. 2. Возобновить лечение Иматинибом Форсайт в дозе, применяемой до прерывания терапии.

Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение Иматинибом Форсайт в уменьшенной дозе 300 мг у взрослых и 260 мг/м2 у детей.

Фаза акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при РИ+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов, (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2).

Снижение абсолютного количества нейтрофилов <0,5 × 109/л и/или количества тромбоцитов <10 × 109/л после одного и более месяцев лечения.

1. Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Иматиниба Форсайт до 400 мг (у детей — 260 мг/м2).

3. Если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2).

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, необходимо отменить Иматиниб Форсайт до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1 × 109/л и/или тромбоцитов ≥20 × 109/л; затем возобновить лечение Иматинибом Форсайт в дозе 300 мг (у детей 260 мг/м2).

Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая

дерматофибросаркома (начальная доза Иматиниба Форсайт 800 мг).

Снижение абсолютного количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов <50 × 109/л.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1 × 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 × 109/л.

1. Отменить Иматиниб Форсайт до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1,5 × 109/л и/или тромбоцитов > 75 × 109/л; 2. Возобновить лечение Иматинибом Форсайт в дозе 600 мг. Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение Иматинибом Форсайт в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные эффекты

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство больных при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приёмом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. В основном эти НЯ были лёгкими или умеренно выраженными. Типы НЯ и частота их развития схожи при приёме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при XMЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с XMЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

Побочные действия перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (> 10 %), часто (от > 1% и < 10 %), нечасто — (> 0,1% и < 1 %), редко (>0,01% и < 0,1 %), очень редко (< 0,01%), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония1, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, эозинофилия, лимфаденопатия, угнетение костномозгового кроветворения; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, нечасто — депрессия, тревожность, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отёк мозга; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, нечеткость зрения, кровоизлияние под конъюнктиву, синдром «сухого» глаза; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, макулярный отёк, ретинальные кровоизлияния, кровоизлияния в склеру, блефарит; редко — катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах, снижение слуха, вертиго.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отёк лёгких; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы» крови к лицу4, кровоизлияния4; нечасто — повышение/ понижение артериального давления, нарушение проницаемости капилляров, похолодание конечностей, синдром Рейно, тромбозы/эмболии; редко — гематомы, субдуральные гематомы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6; часто — метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения7, мелена, рвота кровью, хейлит, эзофагит, асцит, язва желудка, дисфагия, панкреатит, некроз опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), перфорация ЖКТ, кровотечения из опухоли ЖКТ; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печёночная недостаточность9, некроз печени9.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — петехии, кровоподтёки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, пустулезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром, Свита), ангионевротический отёк, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях8; часто — отечность в области суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз, миопатия, аваскулярный некроз головки бедренной кости, частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия, увеличение молочных желёз, боль в сосках, отёк мошонки, снижение потенции, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко — у женщин кровоизлияние кисты желтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела; нечасто — общее недомогание, боль в груди; очень редко — анафилактический шок.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

3 Побочные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность чаще отмечаются у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с XMЛ в хронической фазе.

4 «Приливы» крови к лицу наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с XMЛ в фазе акселерации; бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с XMJI в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с XMJI в хронической фазе.

6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

8 Костно-мышечные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях чаще отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

9 Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некрозе печени.

Передозировка

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба в дозе 1200 — 1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с XMЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приёме иматиниба в дозе 1800 — 3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, желудочно-кишечные боли, повышение в крови активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры тела, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз.

При приёме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно- кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приёме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение количества лейкоцитов.

Взаимодействие

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450 (ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба возможно увеличение концентрации иматиниба в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами — ингибиторами изоферментов CYP3A4. Одновременное применение иматиниба с лекарственными средствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3 А4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение концентрации симвастатина в крови, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность, при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины).

Иматиниб in vitro ингибирует также изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19. При одновременном применении с варфарином возможно увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности в виде повышения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут оказывать гепатотоксическое действие, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки совместно с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечалось умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется коррекции режима дозирования. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печёночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с парацетамолом.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ OЛJI. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания

Лечение Иматинибом Форсайт следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки. Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет пока не установлена. Опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб. При применении иматиниба рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (активность «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, концентрация билирубина) особенно у пациентов с заболеваниями печени.

Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или концентрации билирубина в сыворотке крови отмечается менее чем у 3 % пациентов с XMJ1 и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом.

У пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. При этом отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипечёночные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухоли. Необходимо контролировать ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом, в отдельных случаях, отмечалось развитие кардиогенного шока левожелудочковой недостаточности, связанное с дегрануляцией эозинофилов, которое купировалось введением системных глюкокортикостероидов, мероприятиями направленными на поддержание кровообращения и временной отменой иматиниба. У пациентов с высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Пациентам, перенесшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона, так как на фоне терапии иматинибом возможно развитие гипотиреоза.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Во время терапии иматинибом и, как минимум, в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 100 мг.

Хранение

При температуре не выше 30 °C. Хранить в местах недоступных для детей.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Иматиниб Форсайт: