Протуб-3
, таблеткиРегистрационный номер
Торговое наименование
Протуб-3
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Действующие вещества:
Изониазид 75 мг 150 мг 300 мг
Пиразинамид 400 мг 750 мг 1000 мг
Рифампицин 150 мг 225 мг 450 мг
Вспомогательные вещества:
Ядро: целлюлоза микрокристаллическая 14 мг/33 мг/51 мг, полисорбат 80 (твин 80) 1 мг/1,8 мг/9 мг, повидон — К25 (поливинилпирролидон среднемолекулярный, коллидон 25) 9 мг/17,2 мг/50 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) 4 мг/10 мг/11,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия гликолат крахмала, примогель) 24 мг/47 мг/66 мг, магния стеарат 1,5 мг/6 мг/1,25 мг, тальк (магния гидросиликат) 1,5
мг/5 мг/1,25 мг.
Состав плёночной оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) 11,5 мг/20 мг/34,5 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 1,6 мг/2,8 мг/4,8 мг, масло касторовое 0,3 мг/0,5 мг/0,9 мг, титана диоксид 2,3 мг/4,0 мг/6,9 мг, тальк (магния гидросиликат) 0,2 мг/0,4 мг/0,6 мг, железа оксид жёлтый 1,6 мг/2,8 мг/4,8 мг, железа оксид красный 2,5 мг/4,5 мг/7,5 мг.
Описание
Таблетки от светло коричневого до коричневого цвета, капсуловидные с риской с одной стороны. На поперечном разрезе таблетки с красно — белыми вкраплениями.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
ПРОТУБ-3 содержит комбинацию трёх противотуберкулёзных препаратов.
Bзониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулёза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0,025–0,05 мг/л. Bзониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.
Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Хорошо проникает в туберкулёзные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму — пиразиноевую кислоту. При кислых значениях pH минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулёзные патогенные микроорганизмы не действует.
Рифампицин — антибиотик широкого спектра действия, ингибирует синтез ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Обладает высокой активностью в отношении микобактерий, включая Mycobacterium tuberculosis, и некоторых грамположительных возбудителей. Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов ниже. Для него не характерна перекрёстная резистентность по отношению к другим антибиотикам и химиотерапевтическим средствам.
Фармакокинетика
Приём изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протуб-3, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приёме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (TCmax) — 1–2 ч, максимальная концентрация препарата в крови (Cmax) после приёма внутрь однократной дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл. Связь с белками незначительная — до 10 %. Объём распределения — 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в лёгочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Подвергается метаболизму в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования смешанной оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови (T½) для «быстрых ацетиляторов» — 0,5–1,6 ч; для «медленных» — 2–5 ч. При почечной недостаточности T½ может возрастать до 6,7 ч. T½ для детей в возрасте от 1,5 до 15 лет — 2,3–4,9 ч, а у новорождённых — 7,8–19,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорождённых). Несмотря на то, что показатель T½ значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T½ составляет 3 ч (приём внутрь 600 мг) и 5,1 ч (900 мг). При повторных назначениях T½ укорачивается до 2–3 ч.
Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75–95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N- ацетилизониазида составляет 93 %, а у «медленных» — не более 63 %. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % препарата.
После приёма внутрь быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Связь с белками плазмы — 10–20 %. Время
достижения максимальной концентрации препарата в крови TCmax — 1–2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы.
Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит — пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит — 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период полувыведения из крови T½ — 8–9 ч.
Выводится почками: в неизменённом виде — 3 %, в виде пиразиноевой кислоты — 33 %, в виде других метаболитов — 36 %. Удаляется при гемодиализе.
Абсорбция — быстрая, приём пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приёме внутрь натощак 600 мг максимальная концентрация препарата в крови Cmax — 10 мкг/мл, а TCmax — 2–3 ч. Связь с белками плазмы — 84–91 %.
Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20 % от плазменной. Кажущийся объём распределения — 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг — у детей.
Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33 % от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1 % от терапевтической дозы препарата).
Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс — 6 л/ч после приёма первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приёма. При приёме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника. T½ после приёма внутрь 300 мг — 2,5 ч, 600 мг — 3–4 ч, 900 мг — 5 ч. Через несколько дней повторного приёма биодоступность уменьшается, и T½ после многократного приёма 600 мг укорачивается до 1–2 ч.
Выводится преимущественно с желчью, 80 % — в виде метаболита; почками — 20 %. После приёма 150–900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизменённом виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4–20 %.
У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T½ удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T½.
Показания
- Туберкулёз лёгких и внелёгочный туберкулёз — интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулёз без распада) и фаза долечивания.
- Лепра.
- Профилактика туберкулёза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулёзом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Детский возраст (до 3 лет), беременность и период лактации, желтуха, заболевания почек со снижением выделительной функции, заболевания печени (различного генеза) в стадии обострения, легочно-сердечная недостаточность Ⅱ–Ⅲ ст., гиперурикемия, подагра, пурпура.
С осторожностью
Заболевания печени, почек, сахарный диабет, хронический алкоголизм, у пожилых и ослабленных больных.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано.
Способ применения и дозы
Внутрь, за 1–2 ч до еды в один приём. 0 При массе тела больного менее 40 кг по 1 таблетке препарата "Протуб-3" с дозой активных компонентов 150 мг + 750 мг + 225 мг.
При массе тела больного от 40 до 50 кг по 1 таблетке препарата "Протуб-3" с дозой активных компонентов 300 мг + 1000 мг + 450 мг.
При массе тела больного от 50 кг до 64 кг по 4 таблетки препарата "Протуб-3" с дозой активных компонентов 75 мг + 400 мг + 150 мг.
При массе тела больного более 65 кг по 2 таблетки препарата "Протуб-3" с дозой активных компонентов 150 мг + 750 мг + 225 мг.
Детям 10–15 мг/кг/сут в пересчёте на рифампицин, но не более 600 мг/сут. Курс лечения — 2 мес, с дальнейшим приёмом комбинаций изониазида и рифампицина или изониазида и этамбутола.
Побочное действие
Изониазид
Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение, редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.
Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Пиразинамид
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, жёлтая атрофия печени); обострение пептической язвы.
Со стороны ЦНС: головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях — галлюцинации, судороги, спутанность сознания.
Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.
Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.
Рифампицин
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня «печёночных» трансаминаз
(аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, гепатит.
Со стороны ЦНС: головная боль, нарушение координации движений, нарушение зрения, дезориентация.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отёк Квинке, бронхоспазм, лихорадка, крапивница, эозинофилия.
Прочие: артралгия; редко — лейкопения, нарушение менструального цикла, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры.
Передозировка
Изониазид
Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1–3 ч после применения препарата), кома.
Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид; массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид — 200–250 мг, в/м 25 % раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).
Пиразинамид
Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.
Лечение: симптоматическое.
Рифампицин
Симптомы: отёк лёгких, летаргия, спутанность сознания, судороги.
Лечение: симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Изониазид
При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.
Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов. С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.
Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации системы цитохрома P450.
Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.
Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).
Пиразинамид
Совместим с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект). Вероятность развития гепатотоксического действия увеличивается при совместном применении с рифампицином.
При одновременном применении с ЛС, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулёзное действие офлоксацина и ломефлоксацина.
Рифампицин
Снижает активность пероральных анти коагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм). Антациды, опиаты, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приёма внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты парааминосалициловой кислоты, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 часа после приёма препарата, так как возможно нарушение абсорбции.
Особые указания
Перед началом лечения и каждые 2–4 недели определяют активность ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминогрансферазы (АЛТ). При повышении их активности препарат отменяют. Возобновляют лечение после нормализации показателей.
Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкой гиперурикемии и обострения подагрического артрита лечение отменяют. В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови. В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (ложноположительные результаты). При длительном приёме проводят контроль функции печени, почек, картины периферической крови и осмотр офтальмолога. Запрещается употребление этанола.
В процессе лечения рекомендуется дополнительный приём эргокальциферола для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора. При назначении в последние недели беременности возможно послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорождённого (лечение: филлохинон). Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции. Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слёзную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 75 мг + 400 мг + 150 мг; 150 мг + 750 мг + 225 мг; 300 мг + 1000 мг + 450 мг.
По 100, 500 или 1000 таблеток (для стационаров) в банку из полипропилена или полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой из полипропилена или полиэтилена высокого давления или банку из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, с крышкой винтовой или с контролем первого вскрытия. Свободное от таблеток пространство заполняют ватой медицинской гигроскопической. Банки вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку.
Хранение
Срок годности
2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Для стационаров
Производитель
Фармасинтез, ОАО, Российская Федерация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Протуб-3: