Энзалутамид

Механизм действия

Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является сильным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по крайней мере 50 % снижение уровня ПСА по сравнению с исходным.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы (CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL) у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии (при использовании аналогов ГнРГ или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие химиотерапию; в исследовании AFFIRM — пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали приём аналогов ГнРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию.

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию)

1 717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=872) либо плацебо 1 раз в день (N=845).

Предварительно запланированный промежуточный анализ общей выживаемости показал, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4 % (отношение рисков (ОР)=0,706 (95 % ДИ: 0,596; 0,837), р <0,0001). На момент проведения промежуточного анализа умерли 27,6 % (241 из 872) пациентов в группе получавших энзалутамид и 35,4 % (299 из 845) пациентов, получавших плацебо. Расчётная медиана общей выживаемости составила 32,4 месяца (95 % ДИ: 30,1; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и 30,2 месяца (95 % ДИ: 28; не достигнута) — в группе получавших плацебо. Кроме того 40 % пациентов в группе получавших энзалутамид и 70 % — в группе получавших плацебо назначали последующие варианты терапии с доказанным увеличением общей выживаемости.

Анализ беспрогрессивной выживаемости по радиологическим критериям (рБПВ) продемонстрировал статистически достоверное улучшение между группами пациентов со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4 % в группе получавших энзалутамид (ОР=0,186 (95 % ДИ: 0,149; 0,231), р <0,0001). Прогрессия отмечалась у 118 (14 %) пациентов в группе получавших энзалутамид и 321 (40 %) пациентов в группе получавших плацебо. Медиана рБПВ не достигнута (95 % ДИ: 13,8; не достигнута) в группе получавших энзалутамид и составила 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,7; 5,4) в группе получавших плацебо. Одинаковое повышение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определённых подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии, продемонстрировано статистически достоверное снижение риска радиографической прогрессии или смерти на 69,3 % в группе получавших энзалутамид (ОР=0,307 (95 % ДИ: 0,267; 0,353), р <0,0001). Медиана рБПВ составила 19,7 месяца в группе получавших энзалутамид и 5,4 месяца в группе получавших плацебо.

В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определённых конечных точек. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28 месяца в группе получавших энзалутамид и 10,8 месяца в группе получавших плацебо (ОР=0,350 (95 % ДИ: 0,303; 0,403), р <0,0001).

Доля пациентов в группе получавших энзалутамид с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составила 58,8 % (95 % ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5 % (95 % ДИ: 3; 7,7) у пациентов, получавших плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами пациентов, получавших энзалутамид и плацебо, составило 53,9 % (95 % ДИ: 48,5 %; 59,1 %), р <0,0001). Полный ответ был отмечен у 19,7 % пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1 % пациентов, получавших плацебо; частичный ответ был отмечен у 39,1 % пациентов в группе получавших энзалутамид против 3,9 % пациентов в группе получавших плацебо.

Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28 % (ОР=0,718 (95 % ДИ: 0,61; 0,844), р <0,0001). У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение >50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, — 78 против 3,5 % (различие 74,5 %, р <0,0001).

Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11,2 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, и 2,8 месяаца для пациентов в группе плацебо (ОР=0,169, (95 % ДИ: 0,147; 0,195), р <0,0001).

Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5 % по сравнению с плацебо (р <0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 месяца в группе получавших энзалутамида и 5,6 месяца — в группе плацебо.

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ГнРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1 199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=800) либо плацебо 1 раз в день (N=399).

Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяца соответственно (ОР=0,631 (95 % ДИ: 0,529; 0,752), р <0,0001).

рБПВ (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1,1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,404 (95 % ДИ: 0,35; 0,466), р <0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтверждённых случаев прогрессии, 303 из которых (47 %) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42 %) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11 %) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтверждённое снижение уровня ПСА на 50 или 90 % наблюдалось у 54 и 24,8 % пациентов, которые получали энзалутамид, и у 1,5 и 0,9 % пациентов, которые получали плацебо (р <0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 месяца у пациентов, которые получали энзалутамид, и 3 месяца у пациентов из группы плацебо (ОР=0,248 (95 % ДИ: 0,204; 0,303), р <0,0001).

Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,688 (95 % ДИ: 0,566; 0,835), р <0,0001). Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших абиратерон, не была изучена.

Пожилые люди

Среди 1 671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75 %) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31 %) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых и более молодых пациентов не отмечалось каких- либо различий в безопасности и эффективности.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и здоровых добровольцев. Средний T_½ энзалутамида у пациентов после однократного перорального приёма составляет 5,8 суток (диапазон 2,8–10,2), а C_ss достигается примерно через 1 месяц. При ежедневном пероральном применении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раза быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума — 1,25). Выведение энзалутамида главным образом осуществляется путём печёночного метаболизма с образованием активного метаболита, который аналогичен по активности энзалутамиду и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

C_max энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1–2 часа после приёма. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приёме энзалутамида оценивается по меньшей мере на уровне 84,2 %. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортёров P-gp или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение C_max энзалутамида и его активного метаболита составляют 16,6 пг/мл (коэффициент вариации (CV) 23 %) и 12,7 пг/мл (CV 30 %) соответственно.

Приём пищи не оказывает значимое влияние на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях энзалутамид применялся независимо от приёма пищи.

Распределение

Средний объём распределения (V_d) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приёма составляет 110 л (CV 29 %). V_d энзалутамида больше, чем общий объём жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97–98 % связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95 %. В исследованиях in vitro не отмечалось замещение связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими лекарственными препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счёт карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.

В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимое влияние на фермент CYP2C8.

Выведение

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,52 до 0,564 л/ч. При пероральном приёме меченного ¹⁴C-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6 % радиоактивной дозы: 71 % — почками (в первую очередь в виде неактивного метаболита с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6 % — через кишечник (0,39 % дозы энзалутамида в неизменённом виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 и N-десметилэнзалутамид не является субстратом для P-gp и BCRP.

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты при клинически значимых концентрациях не ингибируют транспортёры OATP1B1, OATP1B3, OCT2 или OAT1.

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьёзных отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается. Значения стабильного уровня C_min энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Почечная недостаточность

Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, у пациентов со значениями клиренс креатинина >30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной лёгкой (N=6) или умеренной (N=8) печёночной недостаточностью (классы A и B по шкале Чайлд-Пью соответственно) и 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приёма энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и C_max энзалутамида у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью увеличились на 5 и 24 % соответственно, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени увеличились на 29 % и снизились на 11 % соответственно по сравнению с контрольной группой. В расчёте на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит значения AUC и C_max у пациентов с лёгкими нарушениями функции печени увеличились на 14 и 19 % соответственно, a у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14 % и снизились на 17 % соответственно по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов в группе с умеренной печёночной недостаточностью наблюдалось незначительное ухудшение параметров, указывающее на снижение метаболической функции (альбумин, ПВ), и, следовательно, нельзя исключить, что этот эффект у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью может быть выше.

Пациенты с исходной тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд- Пью) были исключены из клинических исследований.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>84 %), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии, не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.

Пожилые люди

Не было отмечено клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Гиперчувствительность; противопоказан женщинам и детям; тяжёлое нарушение функции печени.

Риск развития судорог

Энзалутамид следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или имеющих другие предрасполагающие факторы, включая, но не ограничиваясь следующими: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, снижающими порог судорожной готовности.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии — редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтверждён результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить приём энзалутамида при подтверждённом диагнозе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих препаратов. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортёров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль МНО.

Почечная недостаточность

С осторожностью следует назначать пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

Печёночная недостаточность

С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью), так как отсутствуют конечные данные о применении энзалутамида у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, и энзалутамид выводится главным образом через печень, его не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Недавно перенесённые сердечно-сосудистые заболевания

В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале NYHA, за исключением пациентов с ФВЛЖ >45 %, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принимать во внимание при назначении энзалутамида таким пациентам.

Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT

У пациентов с наличием удлинённого интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением энзалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Сопутствующая химиотерапия

Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное назначение энзалутамида не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно, однако нельзя исключать увеличение частоты нейтропении, вызванной приёмом доцетаксела.

Женщины детородного возраста

Нет данных о применении энзалутамида у женщин во время беременности, и это лекарственное средство не предназначено для использования у женщин детородного возраста.

Контрацепция для мужчин и женщин

Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Беременность и лактация

Энзалутамид не был изучен у женщин. Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста.

Способность к зачатию

Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Внутрь, независимо от приёма пищи, рекомендуемая суточная доза составляет 160 мг 1 раз в день.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/повышенная утомляемость, приливы, головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги наблюдались у 0,4 % пациентов в группе энзалутамида и 0,1 % пациентов в группе плацебо.

Ниже приведены распределённые по частоте встречаемости нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Частота встречаемости классифицирована как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьёзности.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Нечасто — лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — отёк языка, губ, глотки.

Системные нарушения

Очень часто — астения/усталость.

Нарушения психики

Часто — чувство страха; нечасто — визуальные галлюцинации.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто — когнитивные расстройства, судороги; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желёз

Часто — гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — приливы, гипертония; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сухость кожи, кожный зуд; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — переломы (любые переломы, за исключением патологических); неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) — миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.

Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур

Часто — падения.

Судороги

В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 (0,4 %) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<0,1 %), из получавших плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чём свидетельствуют данные доклинических исследований и исследований с увеличением дозы. Из исследований III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.

В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у 6 из 800 пациентов (0,8 %), которые получали 160 мг/сут энзалутамида после перенесённой химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у 1 из 871 пациента (0,1 %), не получавшего химиотерапию и получавшего 160 мг/сут энзалутамида, и у 1 пациента (0,1 %), получавшего плацебо.

Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.

Антидотов энзалутамида не существует.

В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учётом T_½ 5,8 суток. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.

Ингибиторы и индукторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза в день) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326 %, тогда как C_max уменьшилась на 18 %. В расчёте на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит AUC увеличилась на 77 %, в то время как C_max снизилась на 19 %. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приёма сильных ингибиторов (например гемфиброзил) или индукторов (например рифампицин) фермента CYP2C8 или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг 1 раз в день.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приёма сильного ингибитора фермента CYP3A4итраконазола (200 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами AUC энзалутамида увеличилась на 41 %, в то время как C_max не изменилась. В расчёте на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит AUC увеличилась на 27 %, тогда как C_max снова осталась без изменений. При совместном применении энзалутамида с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукция ферментов

Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортёров, поэтому он взаимодействует со многими обычными препаратами, которые являются субстратами ферментов или транспортёрами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и UGT1A1. Также возможна индукция транспортного белка Р-gp и других транспортёров, а также, например MRP2, BCRP и OATP1B1.

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг 1 раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86 % снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56 % снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70 % снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ приём энзалутамида (160 мг 1 раз в день) не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (75 мг/м внутривенно каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12 % (среднее геометрическое отношение (СГО)=0,882 (90 % ДИ: 0,767; 1,02), тогда как C_max снизилась на 4 % (СГО=0,963 (90 % ДИ: 0,834; 1,11).

Энзалутамид также взаимодействует с определёнными препаратами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекция дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме невозможна, приёма этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск повреждения печени после приёма парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К препаратам, которые могут взаимодействовать с энзалутамидом, относятся: анальгетики (например фентанил, трамадол), антибиотики (например кларитромицин, доксициклин), противоопухолевые средства (например кабазитаксел), антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин), противоэпилептические препараты (например карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота), нейролептики (например галоперидол), β-адреноблокаторы (например бисопролол, пропранолол), блокатор кальциевых каналов (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил), сердечные гликозиды (например дигоксин), глюкокортикостероиды (например дексаметазон, преднизолон), противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например индинавир, ритонавир), снотворные средства (например диазепам, мидазолам, золпидем), статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин), тиреоидные препараты (например левотироксин).

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные средства, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный T_½ энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Субстраты CYP2C8

Энзалутамид (160 мг 1 раз в день) не вызывает клинически значимых изменений AUC или C_max пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20 %, в то время как C_max снижается на 18 %. Если субстрат CYP2C8применяют совместно с энзалутамидом, коррекция дозы не требуется.

Субстраты Р-gp

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортёра Р-gp. Действие энзалутамида на субстраты Р-gp in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-gp через активацию ядерного прегнанрецептора (прегнан-X-рецептор). Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами Р-gp (например колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), следует с осторожностью применять одновременно с энзалутамидом, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты BCRP, MRP2, транспортёры OAT3 и OCT1

На основе данных лабораторных исследований нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортёров OAT3 и OCT1 (системного). Теоретически, индукция этих транспортёров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение энзалутамида с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также с лекартственными средствами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например хинидин, дизопирамид) или III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Влияние пищи на воздействие энзалутамида

Приём пищи не оказывает клинически значимое влияние на степень воздействия энзалутамида. В клинических исследованиях энзалутамид применяли независимо от приёма пищи.

Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

• АТХ

  L02BB04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Коды МКБ 10

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций