Иматиниб-Сигардис

Иматиниб-Сигардис

капсулы

Каждая капсула 100 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат 119,5 мг, эквивалентно 100 мг иматиниба.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 12,5 мг, кросповидон 7,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 2,5 мг, кремния диоксид коллоидный 0,68 мг, тальк 2,5 мг, магния стеарат 2,5 мг.

Состав капсул № 1: титана диоксид (E171) 2,0000 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,6286 %, желатин до 100%.

Каждая капсула 200 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат 239 мг, эквивалентно 200 мг иматиниба.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 25 мг, кросповидон 15 мг, целлюлоза микрокристаллическая 5 мг, кремния диоксид коллоидный 1,35 мг, тальк 5 мг, магния стеарат 5 мг.

Состав капсул № 0: титана диоксид (E171) 1,0000 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,0733 %, желатин до 100%.

Каждая капсула 400 мг содержит:

Действующее вещество: иматиниба мезилат 478 мг, эквивалентно 400 мг иматиниба.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50 мг, кросповидон 30 мг, целлюлоза микрокристаллическая 10 мг, кремния диоксид коллоидный 2,7 мг, тальк 10 мг, магния стеарат 10 мг.

Состав капсул № 00: краситель железа оксид красный (E172) 0,0900 %, титана диоксид (E171) 1,3333 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,7000 %,, желатин до 100%.

Капсулы 100 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы "№ 1" жёлтого цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 200 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы "№ 0" от белого до светло-жёлтого цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 400 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы "№ 00" оранжевого цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по с-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
• до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;
• до 18 лет по остальным показателям.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью применять препарат Иматиниб-Сигардис:

- у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести;

- у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести;

- у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

- при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

- при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

- при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и в течение 3 месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов, не имеющих возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, содержимое капсул разводят водой или яблочным соком непосредственно перед их применением.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточности приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг 1 раз в сутки, в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:

- с 400 мг в сутки до 600 или 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания;

- и с 600 мг в сутки до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м² в сутки рекомендуется детям с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза не должна превышать 600 мг. Суточную дозу можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При положительном по филадельфийской хромосоме (Ph+) остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ)

Рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки.

Расчёт режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза не должна превышать 600 мг. Суточную дозу можно принимать одномоментно.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДЗ/МПЗ)

Рекомендуемая доза 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях

Рекомендуемая доза 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза иматиниба составляет 800 мг/сут.

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести препарат Иматиниб-Сигардис следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг в сутки. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу необходимо уменьшить.

Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушении функции печени тяжёлой степени тяжести.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Сигардис следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут, соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата начальная доза может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных реакций.

При развитии любого серьёзного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом иматиниба. терапию прекращают до разрешения ситуации. Затем лечение возобновляют в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина в 3 раза и повышении активности «печёночных» трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), лечение временно приостанавливают до снижения концентрации билирубина менее 1,5 × ВГН и снижения активности «печёночных» трансаминаз менее 2,5 × ВГН.

Терапию возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых пациентов дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки, или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 мг/м² до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлая тромбоцитопения, нейтропения тяжёлой степени тяжести)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена иматиниба или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ), ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная суточная доза составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов (АКН) <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л:

- лечение отменяют до восстановления АКН ≥1,5 × 10 % и количества тромбоцитов ≥75 × 10 %;

- возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При ХМЛ в хронической фазе у взрослых пациентов и детей, МДС/МПЗ, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза у взрослых 400 мг, у детей — 340 мг/м²), в случае снижения АКН <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л:

- лечение отменяют до восстановления АКН ≥1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л;

- возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения АКН <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л:

- лечение отменяют до восстановления АКН ≥1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л;

- возобновляют лечение у взрослых в дозе 300 мг, а у детей — 260 мг/м².

При ХМЛ в фазу акселерации и властного криза у взрослых пациентов и детей, Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза у взрослых пациентов 600 мг, у детей — 340 мг/м²) в случае снижения АКН <0,5 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <10 × 10⁹/л:

- удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 400 мг в сутки, у детей — до 260 мг/м² в сутки;

- если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 300 мг в сутки, у детей — до 200 мг/м² в сутки;

- если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥1 × 10⁹/л и тромбоцитов ≥20 × 10⁹/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м²).

При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической ВДФС у взрослых (суточная доза 800 мг) в случае снижения АКН <1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л:

- отменяют лечение до восстановления АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л;

- возобновляют лечение в дозе 600 мг в сутки.

В случае повторного снижения АКН менее 1 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50 × 10⁹/л:

- лечение отменяют до восстановления АКН ≥1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥75 × 10⁹/л

- возобновляют лечение в уменьшенной дозе — 400 мг в сутки.

На развёрнутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных реакций (HP) иматиниба затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приёмом различных лекарственных препаратов.

При длительном ежедневном приёме внутрь у взрослых пациентов и детей при ХМЛ иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство HP были лёгкими или умеренно выраженными. HP были сходными практически у всех пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям. Наиболее частыми HP (> 10 %), связанными с приёмом препарата, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отёки, повышение массы тела, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, слабость, миалгии, судороги мышц, кожная сыпь. Общая частота HP различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьёзных HP были сходными у пациентов, принимающих терапию в дозе 400 мг и 800 мг в сутки. В клинических исследованиях наиболее часто отёки отмечались у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавшими препарат в дозе 800 мг в сутки.

Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отёки и кожная сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление слизистой оболочки, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьёзными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отёками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

Частота побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (> 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространённости побочных реакций отсутствуют).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая полипы и кисты): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревожность, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечёткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отёк; редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая³ сердечная недостаточность, отёк лёгких, тахикардия; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы»⁴, кровоизлияние⁴; редко — гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, лёгочный фиброз, лёгочная гипертензия, лёгочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, дисфагия, панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности «печёночных» ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печёночная недостаточность⁹; некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отёчность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль (в том числе миалгии, артралгии, боль в костях)⁸; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отёки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение концентраций креатинина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 — Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями ЖКТ.

2 — Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями ЖКТ.

3 — Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).

4 — «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическими злокачественными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.

5 — Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).

6/7 — Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.

8 — Мышечно-скелетная боль (в том числе миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.

9 — Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.

При применении препарата иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие побочные реакции, перечисленные по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), в том числе отдельные сообщения. Взаимосвязь между применением препарата и данными побочными реакциями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.

Нарушения со стороны органов зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца: редко — перикардит, тампонада сердца, очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — тромбоз/эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ²; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

¹-имеются единичные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжёлыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьёзными сопутствующими заболеваниями;

²-имеются сообщения о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли).

В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром)

У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенней или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отёков у больных, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отёков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отёк, с несколько меньшей частотой — отёки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отёками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

У пациентов с отёками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отёками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отёками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. Хотя в большинстве случаев сыпь лёгкая и проходит без лечения, в более тяжёлых случаях (например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)) может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать препараты ГКС для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6–12 мес после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 нед. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведёт к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых её причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведённой операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжёлые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжёлые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приёма иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба 1200-1600 мг в течение 1-10 дней (у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза) наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отёки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приёме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляет 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, желудочно-кишечные боли, повышение в сыворотке крови активности КФК и концентрации билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры тела, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печёночных» трансаминаз. При приёме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приёме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребёнка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребёнка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение количества лейкоцитов в крови.

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами — ингибиторами изофермента CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение С_mах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины).

Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 in vitro.

При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени.

При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования иматиниба.

Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде увеличения активности «печёночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть регулярный контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением C_maxи AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом не требуется изменения режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача. Имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При приёме иматиниба следует избегать попаданий его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет пока не установлена. Опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении иматиниба, особенно у пациентов с заболеваниями печени, рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (активность «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрация билирубина).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать вес пациента. В случае быстрого, неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексом симптомов: плевральный выпот, хроническая сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печёночных» ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов (ГКС), принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отменой иматиниба.

У пациентов с МДС/ МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифического тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев; в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5,4 %), кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7 %).

Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3 месяцев после пациенты должны использовать надёжные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности «печёночных» трансаминаз или концентрации билирубина отмечалось у менее чем 3 % пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты у пациентов.

Некоторые побочные реакции препарата, такие как головокружение и нечёткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы, 100 мг, 200 мг, 400 мг.

При температуре не выше 25 °C.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Adipharm EAD, Болгария