МИОРЕОЛ®

Mioreol

Лекарственная форма

таблетки покрытые плёночной оболочкой

Состав

Состав на 1 таблетку, покрытую плёночной оболочкой:

Действующие вещества:

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Оболочка: опадрай розовый 32F240023 (состоящий из: гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, краситель железа оксид красный (для дозировки 10 мг + 5 мг); опадрай розовый 32F240007 (состоящий из: гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, E129 краситель красный очаровательный, краситель хинолиновый жёлтый, индигокармин (для дозировки 10 мг + 10 мг);

опадрай розовый 32F240051 (состоящий из: гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, краситель пунцовый [Понсо 4R], краситель хинолиновый жёлтый (для дозировки 10 мг + 15 мг):

опадрай розовый 32F240053 (состоящий из: гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, краситель пунцовый [Понсо 4R], краситель железа оксид жёлтый (для дозировки 10 мг + 20 мг).

Описание

Для дозировки 10 мг + 5 мг

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета с розоватым оттенком, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.

Для дозировки 10 мг + 10 мг

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.

Для дозировки 10 мг + 15 мг

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.

Для дозировки 10 мг + 20 мг

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой тёмно-розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Донепезил

Донепезил — селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ), которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне центральной нервной системы (ЦНС). После однократного приёма донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы, измеренная в мембранах эритроцитов, составляла соответственно 63,6 и 77,3 %. Ингибирование АХЭ в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями оценки по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера). Возможное влияние на нейропатологические изменения не изучалось.

Мемантин

Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA- рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Фармакокинетика

Донепезил

Всасывание

Донепезил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, относительная биодоступность при приёме внутрь составляет 100 %. Максимальная концентрация (Cmax) донепезила в плазме крови составляет 18,81 нг/мл после однократного приёма внутрь дозы 10 мг, Cmax достигается примерно через 2–2,5 часа после приёма внутрь. Плазменные концентрации и площадь под кривой «концентрация-время» увеличиваются пропорционально дозе. Период полувыведения (T½) из плазмы составляет примерно 46 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния (обычно в течение 2–3 недель после начала терапии). После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Приём пищи не влияет на всасывание донепезила.

В результате многократного приёма донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4–7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объёма распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг.

Распределение

Донепезил примерно на 95 % связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами (около 75 %) и альфа1-кислым гликопротеином. Сведений о связывании с белками плазмы крови его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Метаболизм и выведение

Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, так же как и его метаболиты, в основном почками: 79 % дозы обнаруживается в моче и 21 % — в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения M1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), М11 и М2 (продукты глюкуронирования M1 и М2, соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с T½ около 46 ч. Пол, раса, и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.

Мемантин

Всасывание

Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100 %, Cmax в плазме крови составляет 23,27 нг/мл после однократного приёма внутрь дозы 20 мг и достигается в течение примерно 3,5–4 часов (tmax). Признаки того, что приём пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.

Распределение

Суточные дозы 20 мг приводят к постоянной концентрации мемантина в плазме крови в диапазоне от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с большими межиндивидуальными вариациями. При введении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0,52. Объём распределения составляет около 10 л/кг. Около 45 % мемантина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Около 80 % мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизменённом виде. Главные метаболиты у человека — это N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался. В исследовании перорального приёма 14C-мемантина в среднем 84 % введённой дозы выводилось в течение 20 дней, при этом более 99 % — через почки.

Выведение

Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с T½ от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м2, при этом часть общего почечного клиренса достигается за счёт канальцевой секреции.

Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до pH 7–9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный преем щелочных желудочных буферов.

Линейность

Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (ki = константа ингибирования) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.

Показания

Лечение деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжёлой степени тяжести.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также производным пиперидина.
  • Тяжёлая печёночная недостаточность.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности).
  • Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Донепезил как и все ингибиторы холинэстеразы следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением ритма сердца (возможно ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в частности брадикардия), при проведении анестезии, а также пациентам с повышенным риском развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)), хотя при применении донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения. С осторожностью следует назначать пациентам с обструктивными заболеваниями лёгких (в том числе с бронхиальной астмой). Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами АХЭ, агонистами и/или антагонистами холинергической системы.

Мемантин с осторожностью назначают больным эпилепсией, судорогами (в том числе в анамнезе) и больным с наличием факторов, предрасполагающих к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин, декстрометорфан. Данные соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому возможно развитие более частых или более выраженных нежелательных реакций (в основном со стороны центральной нервной системы). Мемантин необходимо с осторожностью принимать пациентам с почечной недостаточностью (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»)

Наличие факторов, повышающих pH мочи, может потребовать тщательного наблюдения за пациентами принимающими мемантин. К таким факторам относится резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, или обильный преем щелочных желудочных буферов. Кроме того, pH мочи может повышаться при почечном канальцевом ацидозе или тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.

Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты, недавно перенёсшие инфаркт миокарда или имеющие некомпенсированную застойную сердечную недостаточность (класс III–IV по NYHA), неконтролируемую артериальную гипертензию. Поэтому в отношении пациентов с данными состояниями имеются лишь ограниченные данные, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Донепезил

Данные по применению при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако, была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск донепезила для человека неизвестен. Поэтому донепезил не следует применять во время беременности.

Мемантин

Клинические данные о приёме мемантина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять во время беременности.

Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Донепезил

У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно выделяется ли донепезил с грудным молоком человека. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Мемантин

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильные свойства субстанции, это является вероятным. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения препарат МИОРЕОЛ® в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Донепезил

Доклинические исследования в пероральных дозах до 10 мг/кг/сутки не выявили влияния на мужскую и женскую фертильность.

Мемантин

Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения мемантина не выявили.

Способ применения и дозы

Препарат МИОРЕОЛ® показан для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа умеренной и тяжёлой степени тяжести, которые находятся на терапии донепезилом в дозировке 10 мг в сутки.

Лечение препаратом МИОРЕОЛ® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица, который будет регулярно следить за приёмом лекарственного средства пациентом. Диагностику заболевания следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку следует пересматривать на регулярной основе в соответствии с действующими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать и пока пациент хорошо переносит лечение. Длительность терапии определяется врачом.

Способ применения

Препарат МИОРЕОЛ® следует принимать внутрь один раз в день в одно и то же время, независимо от приёма пищи.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет Донепезил 10 мг + Мемантин 5 мг (одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 5 мг).

Для снижения риска нежелательных реакций начальную дозу повышают до поддерживающей путём титрования по 5 мг в неделю в течение первых трёх недель следующим образом:

Этап терапии

Дни терапии

Режим дозирования

Инициация

Дни 1–7

одна таблетка препарата

МИОРЕОЛ® 10 мг+ 5 мг

Титрация

Дни 8–14

одна таблетка препарата

МИОРЕОЛ® 10 мг + 10 мг

Дни 15–21

одна таблетка препарата

МИОРЕОЛ® 10 мг + 15 мг

Поддерживающая

терапия

День 21 и далее

одна таблетка препарата

МИОРЕОЛ® 10 мг + 20 мг

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет Донепезил 10 мг + Мемантин 20 мг (одна таблетка препарата МИОРЕОЛ® 10 мг + 20 мг).

Максимальная суточная доза Донепезила составляет 10 мг. Мемантина — 20 мг.

Почечная недостаточность

У пациентов с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг. При хорошей переносимости препарата в течение как минимум 7 дней лечения дозу мемантина можно увеличить до 20 мг/сутки по стандартной схеме титрования. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг, поэтому применение препарата МИОРЕОЛ® с содержанием мемантина 15 мг и 20 мг не рекомендуется.

Печёночная недостаточность

У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени (класса A и B по Чайлд- Пью) корректировка дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Не рекомендуется к применению у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением органов и систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до 1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространённости нежелательных реакций отсутствуют).

Классификация в соответствии с поражением органов и систем органовНежелательная реакцияЧастота развития нежелательной реакции
МемантинДонепезил
Инфекции и инвазииГрибковая инфекцияНечасто
НазофарингитЧасто
Нарушения со стороны иммунной системыГиперчувствительность к компонентам препаратаЧасто
Нарушения обмена веществ и питанияСнижение аппетитаЧасто
Нарушения психикиСомнолентностьЧасто
Состояние спутанности сознанияНечасто
ГаллюцинацииНечасто2Часто3
Психотическое расстройство1Не установлено3
АжитацияЧасто3
АгрессияЧасто3
Необычные сновиденияЧасто
КошмарыЧасто3
Нарушения со стороны нервной системыГоловная больЧастоОчень часто
ГоловокружениеЧастоЧасто
Нарушение поддержания равновесияЧасто
Нарушение походкиНечасто
Судорожный приступОчень редкоНечасто4
СинкопеЧасто4
Бессоница Часто
Экстрапирамидное нарушениеРедко
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)Очень редко
Нарушения со стороны сердцаСердечная недостаточностьНечасто
БрадикардияНечасто
Синоатриальная блокадаРедко
Атриовентрикулярная блокадаРедко
Нарушения со стороны сосудовВенозный тромбоз/ тромбоэмболияНечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышкаЧасто 
Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаЗапорЧасто
ТошнотаНечастоОчень часто
РвотаНечастоЧасто
Панкреатит1Не установлено
ДиареяОчень часто
Функциональная желудочно-

кишечная патология
Часто
Желудочно-кишечное кровотечениеНечасто
Гастродуоденальная язваНечасто
Гиперсекреция слюнных желёзНечасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейГепатитНе установленоРедко5
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпьЧасто
ЗудЧасто
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканиМышечные спазмыЧасто
РабдомиолизОчень редко6
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путейНедержание мочиЧасто
Общие расстройства и нарушения в месте введенияУсталостьНечастоЧасто
БольЧасто
Лабораторные и инструментальные данныеПовышение уровня креатинфосфокиназы (ММ) в кровиНечасто
Повышение печёночных ферментовЧасто
Повышение артериального давленияЧасто
Травмы, интоксикации и осложнения процедурПроисшествие или несчастный случайЧасто

1 Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период.

2 Галлюцинации наблюдались главным образом у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжёлой деменции.

3 Имеются сообщения о галлюцинациях, необычных сновидениях, кошмарах, возбуждении, агрессии, которые купировались после снижения дозы или отмены препарата.

4 При обследовании пациентов с обмороками или судорожными приступами следует учитывать возможность блокады сердца или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особые указания»).

5 При нарушении функции печени неустановленной этиологии следует рассмотреть отмену препарата.

6 Сообщалось о рабдомиолизе, который развивался независимо от злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), но в непосредственной временной связи с началом терапии донепезилом или с повышением его дозы.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении мемантина в клинической практике: агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В рамках пострегистрационного применения мемантина сообщалось о возникновении указанных нежелательных реакций.

Передозировка

Симптомы

Донепезил

Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, потоотделение, брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, коллапс и судороги). Может развиться мышечная слабость с угнетением функции дыхательной мускулатуры, что может стать причиной смерти.

Мемантин

Имеются только ограниченные данные о передозировке, полученные в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период. Случаи относительно большой передозировки (приёма 200 мг и 105 мг/сутки в течение 3  дней, соответственно) сопровождались либо только симптомами усталости, слабости и/или диареи, либо не сопровождались какими-либо симптомами вообще. В случаях передозировки с приёмом дозы менее 140 мг или неизвестной дозы у пациентов наблюдались симптомы поражения центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, ажитация, агрессивность, галлюцинации и нарушения походки) и/или желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В самом тяжёлом случае передозировки пациент выжил после приёма внутрь в общей сложности 2000 мг мемантина, сопровождавшегося поражением центральной нервной системы (кома в течение 10 дней, позднее — диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без необратимых последствий.

В другом случае большой передозировки мемантином пациент также выжил и выздоровел. Пациент принял внутрь 400 мг мемантина перорально. У пациента развились симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

Донепезил

Симптоматическая терапия. В качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, в том числе медленное внутривенное введение атропина: начальная доза от 1,0 до 2,0 мг внутривенно, поддерживающие дозы подбирают в зависимости от эффекта. Мониторинг жизненно важных функций.

Неизвестно удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Мемантин

В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. Специального антидота при интоксикации или передозировке не существует. При необходимости проводят стандартные лечебные мероприятия, направленные на выведение из организма активного вещества, такие как промывание желудка, преем активированного угля (для предотвращения потенциальной рециркуляции в кишечнике и печени), подкисление мочи, форсированный диурез.

При появлении признаков и симптомов общей гиперстимуляции центральной нервной системы следует проводить симптоматическую терапию с осторожностью.

Взаимодействие

Донепезил

Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина или дигоксина. Одновременное применение донепезила и дигоксина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина не изменяет метаболизм донепезила.

У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа + [карбидопа], применение донепезила в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. При этом не выявлено какого- либо влияния на двигательную активность.

Ингибиторы изофермента системы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетин) или ингибиторы CYP3A4 и СYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30 %. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4, поэтому он вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола. Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью.

Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропин, дифенгидрамин). Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием, другими нейромышечными блокаторами и β-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония. При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому врач, назначающий препарат, должен учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими средствами.

Мемантин

Учитывая фармакологическое действие и механизм действия мемантина, возможны следующие взаимодействия:

Механизм действия предполагает усиление эффектов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и антихолинергических лекарственных средств в случае их применения одновременно с NMDA-антагонистами, такими как мемантин. При одновременном применении с барбитуратами или нейролептиками действие последних может уменьшаться. Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять их действие и потребовать подбора дозы.

Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану. В литературе также имеется один опубликованный отчёт о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина.

Другие действующие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, использующие ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин, возможно, могут взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения концентраций в плазме крови.

Существует вероятность снижения уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном приёме с мемантином.

Были зарегистрированы единичные случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на то, что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени или МНО.

В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось никаких взаимодействий активного вещества мемантина с активным веществом глибенкламидом/метформином или донепезилом.

В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Мемантин не ингибирует активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, флавин-монооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.

Особые указания

Донепезил

Лечение должен назначать и проводить врач-специалист, имеющий опыт ведения пациентов с болезнью Альцгеймера. Диагноз заболевания должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM-IV — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам четвёртого пересмотра, Международная классификация болезней десятого пересмотра [МКБ-10]). Лечение может проводиться только при наличии лица, способного контролировать приём лекарственных средств. Лечение проводится до тех пор, пока существует терапевтический эффект, который должен регулярно оцениваться. При отсутствии лечебного эффекта приём препарата необходимо прекратить. После отмены препарата его эффект постепенно исчезает. Сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приёма донепезила нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно. Эффективность донепезила у пациентов с другими типами деменции, кроме деменции альцгеймеровского типа, или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.

Анестезия

Будучи ингибитором АХЭ донепезил может усиливать сукцинилхолиновый тип мышечной релаксации при проведении анестезии.

Сердечно-сосудистые нарушения

Донепезил также может оказывать ваготонический эффект на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Поэтому он должен с осторожностью применяться у пациентов с синдромом слабости синусового узла, тяжёлой аритмией, суправентрикулярными нарушениями проводимости (синоатриальная и атриовентрикулярная блокады).

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта

Пациенты с риском развития язвы (например, пациенты с язвенной болезнью в анамнезе или получающие нестероидные противовоспалительные препараты) должны находиться под тщательным наблюдением, так ка холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. В то же время в плацебо-контролируемых клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо.

Неврологические нарушения

Будучи холиномиметиком донепезил может вызывать генерализованные судорожные приступы, хотя они могут быть и проявлением болезни Альцгеймера.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о редких случаях развития ЗНС, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.

ЗНС - потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, изменённым сознанием, повышенной активностью креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Если у пациента развились признаки и симптомы ЗНС или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.

Нарушение функции лёгких

Особую осторожность следует соблюдать при назначении донепезила пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями лёгких в анамнезе.

Донепезил нельзя назначать одновременно с ингибиторами АХЭ, холиномиметиками и холиноблокаторами.

Тяжёлые нарушения функции печени

Данные по применению препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Смертность в клинических исследованиях у пациентов с сосудистой деменцией

Было проверено три клинических исследования донепезила продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для диагностики СД и исключения деменции при болезни Альцгеймера у пациентов с деменцией. В первом исследовании частота смертельных случаев была 2/198 (1,0 %) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2,4 %) в группе получающей, 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3,5 %) в группе плацебо. Во втором исследовании частота смертельных случаев была 4/208 (1,9 %) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1,4 %) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0,5 %) в группе плацебо. В третьем исследовании частота смертельных случаев была 11/648 (1,7 %) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0 %) в группе плацебо. В трёх исследованиях частота смертельных случаев у пациентов с СД во всех группах донепезила гидрохлорида была выше (1,7 %), чем в группе плацебо (1,1 %), однако данное различие не было статистически значимым. Большинство случаев смерти среди пациентов, принимавших донепезила гидрохлорид или плацебо, наступало в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми для популяции пациентов пожилого возраста с сопутствующими поражениями сосудов. По результатам анализа серьёзных фатальных и не фатальных сосудистых осложнений не выявлено различий по частоте встречаемости в группах донепезила гидрохлорида и плацебо.

В объединённых данных исследований болезни Альцгеймера (n = 4146), а также объединённых данных этих же исследований болезни Альцгеймера с данными других исследований деменции, включая СД (n = 6888), показатели смертности в группах плацебо численно превышали такие же показатели в группах донепезила гидрохлорида.

Мемантин

С осторожностью назначают больным тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в том числе, в анамнезе), одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный приём щелочных желудочных буферов), тяжёлые инфекции мочевыводящих путей, инфаркт миокарда (в анамнезе), сердечная недостаточность III–IV функциональный класс (по классификации NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, печёночная недостаточность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжёлой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами.

Донепезил может вызывать утомляемость, головокружение, мышечные судороги (особенно в начале лечения или при повышении дозы), мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки покрытые плёночной оболочкой, 10 мг + 5 мг; 10 мг + 10 мг; 10 мг + 5 мг; 15 мг + 20 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате МИОРЕОЛ: