Рапамун®

Rapamune

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

Плацебо-ядро таблетки спрессованное: лактозы моногидрат — 86,4 мг; макрогол-8000 — 28,8 мг; магния стеарат — 0,600 мг; тальк — 4,20 мг;

Слой шеллака: макрогол-20000 — 0,300 мг; глицерил моноолеат (60 %) — 0,150 мг; глазурь фармацевтическая (шеллака раствор № 4) — 5,62 мг (в пересчёте на сухое вещество — 1,956 мг); кальция сульфат — 10,7 мг;

Слой инертного наполнителя: целлюлоза микрокристаллическая — 7,32 мг; сахароза — 97,6 мг; титана диоксид — 0,100 мг;

Слой активного наполнителя: сиролимуса наносистема дисперсная 150 мг/г (сиролимус 100 % (активное вещество) - 1,02 мг; полоксамер-188 — 0,51 мг; сахароза — 99,20 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 0,714 мг; повидон-К29-32 — 0,510 мг;

альфа-токоферола ацетат — 0,051 мг;

Оболочка окрашенная: сахароза — 19,0 мг;

титана диоксид — 0,923 мг; повидон-К29-32 — 0,077 мг;

Полировка: воск карнаубский — 0,079 мг;

Маркировка: чернила красные — опакод S-1-15095 [шеллака раствор ~ 45 % (содержит 20 % сложных эфиров) в этаноле, краситель железа оксид красный (Е172), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, симетикон] — 0,200 мг.

Описание

Таблетки треугольной формы белого цвета, покрытые оболочкой, с маркировкой красного цвета "RAPAMUNE 1 mg".

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счёт блокирования кальций- опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольный белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 — FKPB-12), комплекс

FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии.

Фармакокинетика

Большая часть информации, изложенной в данном разделе, получена из опыта использования раствора для приёма внутрь. Информация, относящаяся непосредственно к лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, расположена в части «Таблетки».
Раствор для приёма внутрь
После приёма внутрь сиролимус быстро всасывается; при этом максимальная концентрация (Cmax) достигается приблизительно через один час после однократного приёма здоровыми добровольцами, и приблизительно через два часа после повторного приёма пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность сиролимуса при одновременном приёме с циклоспорином составляет приблизительно 14 %. При последующем приёме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза. Период полувыведения (T1/2) при повторном пероральном приёме препарата больными в стабильном клиническом состоянии после пересадки почки составил 62+16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.
Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома P450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина (P-gp). Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90 % определяет иммунодепрессивное действие препарата Рапамун®. После однократного приёма [|4С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1 %) препарата, меченного радиоизотопом, экскретировалась через кишечник, и лишь небольшая часть (2,2 %) через почки.
У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50 %) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.
У пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) средние значения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и T1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43 %, а среднее значение CL/F снижено на 33 % по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и T1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210 % и 170 %, а среднее значение CL/F снижено на 67 % по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный ti/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.
В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.
Клинические исследования сиролимуса не включали достаточное количество пациентов в возрасте старше 65 лет, поэтому невозможно оценить имеется ли разница в ответе на прием препарата у пожилых пациентов и пациентов молодого возраста.
Таблетки
У здоровых добровольцев средняя величина биодоступности сиролимуса после применения однократной дозы в форме таблеток приблизительно на 27 % выше соответствующего показателя после приёма раствора; средняя Cmax на 35 % ниже, а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) — на 82 % выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приёма внутрь на таблетки рекомендуется применять прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1 — 2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.
У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки препарата Рапамун* вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение Cmax, Tmax и AUC, соответственно, на 65, 32 и 23 %. Чтобы минимизировать колебания, таблетки препарата Рапамун следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на метаболизм сиролимуса опосредованный изоферментом CYP3A4.
Концентрация сиролимуса при приёме препарата Рапамун в виде таблеток однократно пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 40 мг.
Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение препаратом Рапамун в виде таблеток начинают с насыщающей дозы (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг один раз в сутки, минимальные концентрации сиролимуса в крови быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).
По данным мониторинга всех пациентов в период получения циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8,6±3,0 нг/мл при величине суточной дозы 2,1±0,70 мг. Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина показатели минимальной концентрации сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляли 19±4,1 нг/мл на фоне приёма суточных доз 8,2±4,2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.

Показания

Рапамун® предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется применять Рапамун'* изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун® может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменён.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сиролимусу, его производным или другим компонентам препарата.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы.

Детский возраст до 18 лет (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»),

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сиролимуса и препаратов, влияющих на функцию почек.

Применение при беременности и лактации

Данные о применении препарата Рапамун® у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун® следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения препаратом Рапамун и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.

Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребёнка, во время лечения препаратом Рапамун® грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Рапамун® предназначен только для приёма внутрь.

Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась.

Пациенты, не способные принимать препарат Рапамун® в виде таблеток, должны получать его в виде раствора для приёма внутрь.

Рапамун® нужно постоянно принимать либо одновременно с приёмом пищи, либо между приёмами пищи.

Терапия должна проводиться в специально оборудованном месте и под наблюдением врача-трансплантолога.

Рекомендуется принимать препарат Рапамун® через 4 часа после приёма микроэмульсии циклоспорина.

Взрослые

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приёма, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно применяют ударную дозу препарата Рапамун®, равную б мг, с последующим применением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу препарата Рапамун® подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение препаратом Рапамун продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикостероидов и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу препарата Рапамун® подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и препаратом Рапамун® не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун® и назначить альтернативный режим иммунодепрессии.

Отмена циклоспорина не изучалась у пациентов с острым отторжением трансплантата III степени по классификации Bnaff 93 или у пациентов с сосудистым отторжением развившихся до отмены циклоспорина. Также отмена циклоспорина не изучалась у пациентов, находящихся на диализе или у которых креатинин плазмы крови > 4,5 мг/дл, пациентов негроидной расы, при повторной трансплантации почки, при трансплантации нескольких органов или у пациентов с высоким титром панель-реактивных антител.анных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет):

Опыт применения препарата Рапамун® у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при применении препарата Рапамун1' внутрь у 12 пациентов в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n = 167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени: при тяжёлой печёночной недостаточности поддерживающую дозу препарата Рапамун® рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Ударную дозу изменять не следует.

После изменения дозы или приёма ударной дозы препарата Рапамун 8 у больных тяжёлой печёночной недостаточностью, в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня.

Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства: у

большинства пациентов, получавших 2 мг препарата Рапамун через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа). Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного применения индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp, а также после окончания их приёма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»); и/или (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется коррекция дозы.

Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун® следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приёма циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна® должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. После начала лечения раствором препарата Рапамун® пациент может продолжить терапию препаратом Рапамун® в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1 — 2 недель.

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза препарата Рапамун не будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза препарата Рапамун должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы препарата Рапамун® должна соответствовать скорости выведения циклоспорина после его отмены.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), её можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза препарата Рапамун® = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза препарата Рапамун® = 3 х (новая поддерживающая доза — текущая поддерживающая доза). Максимальная дневная доза препарата Рапамун® не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, ударную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять, по крайней мере, через 3-4 дня после применения ударной дозы.

Расчёт 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить корректировку в соответствии с используемыми методами. Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.

Побочные эффекты

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные у пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.

В целом побочные явления, связанные с применением препарата Рапамун, зависели от его дозы/ и концентрации.

Органы и системы

Очень частые > 1/10

Частые > 1/100 и < 1/10

Нечастые > 1/1 000 и <1/100

Редкие > 1/10 000 и

<1/1 000

Очень редкие < 1/10 000

Частота неизвестна (не может быть

установлена

на

основании

имеющихся

данных)

Нарушения со

тромбона гонения,

гемолитико-

панцитопения,

стороны кровн и

анемия,

у ремичес к и й синдром,

тромботическая

лимфатической

лейкопения

нейтропения

тромбоцитопеническ

системы

ая пурпура

Кардиологические

тахикардия

перикардиальный

нарушения

выпот

Нарушения со

боль в животе,

стоматит, асцит,

стороны

диарея, запор.

панкреатит

желудочио-

тошнота

кишечного тракта

Системные нарушения и осложнения в месте введения

отеки.

периферические отёки, пирексия. боль различной локализации, замедленное заживление ран

Нарушения со стороны иммунной системы

реакции

гиперчувствптсльност и, включая

анафилактоидиые/ана

филактичсские

реакции,

ангионевротический

отек

Инфекции и инвазии

пневмония, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции, простои герпес, инфекции мочевыводящих путей

сепсис, пиелонефрит, иитомегаловирусная инфекция, и опоясывающий лишай

инфекции вызванные микобактериями, влючая туберкулёз, вирусная инфекция Эпштейна-Барр

энтероколит,

вызванный

Clostridium

difficile

Нарушения питания и обмена веществ

гииокалиемия,

гипофосфатемия,

гиперлипидемия

(включая

гиперхолестеринем

ию),

гипергликемия, гииертриглицериде мия, задержка жидкости, сахарный диабет

Нарушения со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани

артралгия

остеонекроз

Опухоли

доброкачественны е, злокачественные и неспецифические (включая кисты и полипы)

сквамозноклеточная карцинома кожи, базальноклеточная карцинома кожи

лимфома,

пострансплантацио

нные

лимфопролифератив 1ыс нарушения, меланома

Нарушения со стороны нервной системы

головная боль

синдром

задней

обратимой

энцефалопа

гни

Почки и

мочевыводящая

система

протеинурия

нефротичсскии сидром, очаговый сегментарный гломерулосклероз

Нарушения со стороны подовых органов и молочной железы

нарушения менструального никла, включая аменорею и меноррагию

кисты яичников

Респираторны е, торакальные и медиастинальн ы е нарушения

легочная эмболия, пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение

1СГОЧНОС

кровотечение

альвеолярн

ый

протеиноз

легких

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

сыпь, акне

эксфолиативный дерматит

аллергиче

скин

васкулит

Нарушения со стороны сосудов

лимфоцеле.

повышение

артериального

давления

тромбоз, включая тромбоз глубоких вен

Застой лимфы

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»).

Опубликованы данные о гепатогоксичности препарата Рапамун". Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени с летальным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний лёгких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз лёгких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун®. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун* или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать но мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун* наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин), а также у пациентов после трансплантации почки при переводе с терапии ингибиторами кальцинсврина на сиролимус частота серьёзных нежелательных явлений на фоне приёма препарата Рапамун" была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата п летальный исход).

Сообщалось о случаях развития кист яичников и нарушений менструального цикла (включая аменорею и менорагию). Пациенты с кистами яичников, сопровождающимися клиническими симптомами, подлежат дополнительному обследованию. Частота развития кист может быть выше во время пременоиаузы, чем в постменопаузе. В некоторых случаях эти нарушения разрешались после отмены терапии препаратом Рапамун*.

Имеются сообщения о случаях нефропатии, ассоциированной е ВК вирусом и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированная с JC вирусом, у пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Рапамун". Так как эго данные, полученные в пострегистрационном периоде, точной информации о частоте развития этих реакций нет.

жжжжжж

Передозировка

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента, принявшего 150 мг препарата Рапамун®, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с дозозависимыми побочными явлениями, связанными с фармакологическим действием препарата, перечисленными в разделе «Побочное действие». В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами и белками, предполагается, что Рапамун® не может быть в значимых количествах удалён из организма с помощью диализа.

Взаимодействие

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике P-gp, осуществляющего выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp.
Циклоспорин (субстрат и ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp):
циклоспоринзначительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный приём препарата Рапамун “ в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 часа и 10 мг через 4 часа после применения 300 мг микроэмульсии циклоспорина приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183 %, 141 % и 80 %, соответственно. Эффект действия циклоспорина проявился и в увеличении Cmax и tmax сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 часа до применения микроэмульсии циклоспорина, не отмечалось никакого влияния на AUC и Cmax сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсией) или с 4 часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина не изменялась. Рекомендуется применять Рапамун® через 4 часа после приёма микроэмульсии циклоспорина.
Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4 и P-gp): многократный прием рифампицина (600 мг один раз в сутки в течение 14 дней) снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приёма 20 мг препарата Рапамун" в виде раствора для приёма внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и Cmax, приблизительно на 82 и 71 %, соответственно. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с
рифампицином.
Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp): повторный прием кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса: о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение, соответственно, Cmax, tmax и AUC. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с кетоконазолом.
Вориконазол (ингибитор изофермента CYP3A4): при одновременном применении здоровым добровольцам сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 100 мг каждые 12 часов в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение Cmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с вориконазолом. Дилтиазем (субстрат и ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp): при одновременном приёме 10 мг Рапамуна" в форме раствора для приёма внутрь и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно повышалась. Cmax, tmax и AUC сиролимуса увеличивались, соответственно, в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов — дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При применении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата. Верапамил (ингибитор изофермента CYP3A4): при применении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приёма внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. Cmax, T1/2, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значения Cmax, и AUC S-(-) верапамила в плазме крови увеличивались в 1,5 раза, a tmax сокращалось на 24 %. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.
Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4): при применении повторных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приёма внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Cmax, tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. Cmax, tmax и AUC эритромицина в плазме крови увеличивались, соответственно, в 1,6, 1,3 и 1,7-раза. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.
Пероральные контрацептивы: не наблюдалось клинически значимого
фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы препарата Рапамун и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении препаратом Рапамун нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.
Другие возможные взаимодействия: умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови (например, блокаторы «медленных» кальциевых каналов: никардипин;
противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; антибиотики: тролеандомицин, телитромицин, кларитромицин; и другие вещества: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз: ритонавир, андинавир, боцепревир и телапревир).
Индукторы изофермепта CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, лекарственное растение Зверобой продырявленный — Hypericum perforatum; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома P450 у человека (изоферменты CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.
Грейпфрутовый сок уменьшает метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и потенциально усиливает обратный транспорт из энтероцитов в полость тонкого кишечника, опосредованный P-gp и, следовательно, его не следует употреблять во время приёма препарата Рапамун®.
Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/ сульфаметоксазолом.
При одновременном применении препарата Рапамун® с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/ тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

Особые указания

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении препарата Рапамун у больных с высоким иммунологическим риском, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется. Имеется исследовательский опыт по применению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: такролимусом, циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами. Комбинации препарата Рапамун с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Так как период полувыведения у сиролимуса длительный, частые коррекции дозы препарата Рапамунк. основанные не на равновесной концентрации препарата, могут привести к передозировке препарата или применению слишком маленькой дозы. Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с антителами к интерлейкин (IL)-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамунн, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения препаратом Рапамун1* следует избегать применения живых вакцин.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный 11/2 препарата у этой категории пациентов после изменения дозы или приёма ударной дозы препарата Рапамун'* контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения её стабильного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»), У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью рекомендуется снижение поддерживающей дозы на половину, что определяется уменьшением клиренса.

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.

Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».

В числе данных состояний нефропатия, ассоциированная с ВК вирусом и прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC вирусом. Эти инфекции часто связаны с высокой иммуносуирессвиной нагрузкой и могут приводить к тяжёлым или летальным состояниям. Врачи должны иметь это в виду при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с пониженным иммунитетом и нарушением функции почек или неврологическими симптомами. Поскольку безопасность и эффективность препарата Рапамун®, в качестве иммунодепрсссивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, не установлена, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.

В клиническом исследовании применение сиролимуса в комбинации с такролимусом у пациентов с трансплантированной de novo печенью в некоторых случаях было связано с повышенной смертностью и потерей трансплантата. У многих из этих пациентов обнаруживались признаки инфекционного процесса незадолго до летального исхода.

В том же исследовании, а также в другом исследовании с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печёночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или летальному исходу. Случаи тромбоза печёночной артерии наблюдались в течение 30 дней после трансплантации.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приёма препарата Рпамун, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м2 (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo лёгкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие, как анафилактичсские/анафилактоидные реакции, эксфолнативный дерматит, ангионевротический отёк и васкулит.

Рапамун '1 в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед применением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун* таблетки на Рапамун* раствор для приёма внутрь.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (А11Ф) приводило к развитию ангионевротического отёка.

ЛСР-002186/09-130515

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цигомсгаловирусной инфекции.

Применение препарата Рапамун" у больных после пересадки почки сопровождалось повышением концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим

медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих концентрацию холестерина. Перед применением иммунодепрессантов, включая Рапамун®, а также при решении вопроса о продолжении лечения препаратом Рапамун® пациентов с тяжёлой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

У пациентов с задержкой функции трансплантата, применение сиролимуса может отсрочить восстановление функции почек.

Отмечена хорошая переносимость препарата Рапамун в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибрагами. В период лечения препаратом Рапамун" в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

ЛСР-002186/09-130515

При совместном применении препарата Рапамун® и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет развития рабдомиолиза и нарушения функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенной концентрацией креатинина в сыворотке крови потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун11 и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприп. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации, а также меньшая частота развития злокачественных опухолей по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное применение циклоспорина и препарата Рапамун в качестве поддерживающей терапии.

У пациентов с задержкой функции трансплантата Рапамун" может приводить к задержке восстановления почечной функции.

Кроме того почечную функцию следует тщательно контролировать при одновременном применении препарата Рапамун" и такролимуса. У пациентов с повышенной концентрацией креатинина в плазме крови следует соответственно скорректировать иммуносупрессивную терапию, включая отмену

л

терапии препаратом Рапамун и/или циклоспорином, и/или такролимусом.

ЛСР-002186/09-130515

Безопасность и эффективность применения препарата Рапамунк при первичном применении без ингибиторов кальциневрина не изучена у пациентов с трансплантированной почкой. В двух мультицентровых клинических исследованиях у пациентов с трансплантированной de novo почкой, получающих лечение препаратом Рапамун®, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL-2, отмечается значительно более высокая частота случаев острого отторжения трансплантата и более высокая частота летальных исходов, по сравнению с пациентами, получающими ингибиторы кальциневрина, микофенолат мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL-2. С точки зрения влияния па почечную функцию не было отмечено видимого улучшения при первичной терапии препаратом Ранамун"1 без одновременного применения ингибиторов кальциневрина. Следует учитывать, что в одном из двух исследований применяли сокращенный курс терапии даклизумаба.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче. В клинических исследованиях отмечали повышение концентрации белка в моче после перевода пациентов с кальциневрина на препарат Рапамунй. Обычно такое повышение отмечалось в течение 6- 24 месяцев после изменения терапии по сравнению с пациентами, которые продолжали терапию ингиби торами кальциневрина. Нефротический синдром был выявлен у 2 % пациентов в клинических исследованиях. Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на препарат Рапамун* не были установлены. Одновременное применение препарата Рапамунк с ингибиторами кальциневрина может повысить риск кальциневрининдуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопснической пурпуры.

Совместное применение сиролимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина) не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Влияние пи способность управления транспортом и работы с механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 1 мг.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Смотрите также

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о Рапамун®: