Нирапариб + Абиратерон

Нирапариб + Абиратерон — комбинированный противораковый препарат с фиксированной дозой.

Нирапариб

Нирапариб — ингибитор фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), который является высокоселективным по отношению к PARP-1 и PARP-2. PARP-1 и PARP-2, участвующих в обнаружении повреждения ДНК и способствуют восстановлению. Ингибирование ферментативной активности PARP приводит к повреждению ДНК, апоптозу и гибели клеток. Нирапариб индуцирует цитотоксичность в опухолевых клеточных линиях с дефицитом BRCA1/2 и без него.

Абиратерон

Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путём 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Анти-андрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max):

• Нирапариб — 831 нг/мл (равновесное состояние);
• Абиратерон — 151 нг/мл (стационарное состояние).

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»):

• Нирапариб — 13 616 нг × ч/мл (в равновесном состоянии);
• Абиратерон — 707 нг × ч/мл (в равновесном состоянии).

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max):

• Нирапариб — 3 часа;
• Абиратерон — 1,5 часа.

Распределение

Объём распределения (V_d):

• Нирапариб — 1117 л;
• Абиратерон — 25 774 л.

Связь с белками плазмы:

• Нирапариб — 83 %;
• Абиратерон — >99 %.

Биотрансформация

Нирапариб: метаболизируется карбоксилэстеразами.

Абиратерона ацетат:

• Быстро превращается in vivo в абиратерон;
• Метаболизируется CYP3A4 и SULT2A1.

Элиминация

Период полувыведения (T_½):

• Нирапариб — 62 часа;
• Абиратерон — 20 часов.

Клиренс (Cl):

• Нирапариб — 16,7 л/час;
• Абиратерон — 1673 л/час.

Экскреция

• Нирапариб — 48 % (с мочой [11 % в неизменном виде]); 39 % (с фекалиями [19 % в неизменном виде]);
• Абиратерон — 88 % (с фекалиями); 5 % (с мочой).

Комбинация Нирапариб + Абиратерон в сочетании с преднизолоном предназначена для лечения рака предстательной железы с мутацией BRCA (BRCAm).

• Повышенная чувствительность к нирапарибу, абиратерону;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Нирапариб + Абиратерон при беременности у человека не проведено.

Согласно результатам исследований на животных и механизму действия, абиратерон может нанести вред плоду и привести к потенциальной потере беременности.

Нирапариб потенциально может вызывать тератогенность и/или эмбриональную гибель плода, поскольку нирапариб генотоксичен и нацелен на активно делящиеся клетки животных и пациентов (например, костный мозг).

Применение комбинации Нирапариб + Абиратерон у беременных женщин противопоказано.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии комбинацией Нирапариб + Абиратерон и, как минимум, в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения препаратом и в течение как минимум 4 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Препарат может ухудшить фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.

У пациентов с лёгкой тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и С по классификации Чайлд-Пью) — избегать использования.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая степень почечной недостаточности — следить за усилением побочных реакций и изменить дозировку в соответствии с рекомендациями при возникновении побочных реакций.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

200 мг нирапариба/1000 мг абиратерона + преднизолон 10 мг в сутки.

Нирапариб

Следующие препараты могут влиять на действие нирапариба и наоборот:

• препараты, подавляющие иммунную систему — иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус);
• другие препараты для лечения опухолей (например, иринотекан, метотрексат);
• препараты, применяемые для снижения уровня холестерина (например, розувастатин, симвастатин, аторвастатин);
• препараты для лечения психических расстройств (например, кветиапин, пимозид, клозапин);
• алфентанил;
• эрготамин;
• теофиллин;
• галофантрин;
• ропинирол;
• метформин.

При планируемой вакцинации необходимо получить консультацию лечащего врача.

Абиратерон

Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона

При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3 А4 на здоровых добровольцах — рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг — средняя плазменная AUC_∞ абиратерона снижалась на 55 %.

Следует избегать совместного применения абиратерона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.

В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Потенциальное влияние абиратерона на действие других лекарственных препаратов

Абиратерон ингибирует печёночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов, — CYP2D6 и CYP2C8.

В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу субстрата декстрометорфан CYP2D6 системное воздействие декстрометорфана увеличивалось примерно в 2,9 раза. AUC₂₄ для декстрорфана, активного метаболита дектрометорфана, увеличилась примерно на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью назначать абиратерон пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.

В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу CYP1A2 субстрата теофиллина не наблюдалось системного воздействия субстрата теофиллина.

В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46 % и AUC_s М-III и М-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10 % при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно CYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если он используется одновременно с абиратероном.

Примеры лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид.

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT

Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.

Совместное применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих абиратерон.

• АТХ

  L01XK52

• Фармакологические группы

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов в комбинации с другими препаратами

  Прочие противоопухолевые препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)