Тризивир^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

СОСТАВ на 1 таблетку

Состав плёночной оболочки (Опадрай зелёный):

Таблетки овальной формы, покрытые плёночной оболочкой зеленовато-голубого цвета, с выгравированной надписью "GX LL1" на одной стороне таблетки.

- ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 12 лет в составе антиретровирусной терапии.

- Повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или зидовудину или любому другому компоненту препарата;

- печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;

- печёночная недостаточность лёгкой степени (класс A по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования;

- нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);

- выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 0,75 × 10⁹/л) или концентрации гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л) из-за содержания зидовудина;

- возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы);

- масса тела менее 40 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

- Угнетение костномозгового кроветворения (при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1.0 ^х 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина, при развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов;

- панкреатит (в том числе в анамнезе);

- гепатомегалия, гепатит, любые факторы риска заболеваний печени;

- наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца;

- пожилой возраст.

Фертильность

Влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Безопасность применения препарата Тризивир^® у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препарат Тризивир^® применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений у новорождённых и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях, например, увеличение тонуса мышц. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребёнку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Препарат Тризивир^® предназначен для приёма внутрь.

Терапия должна проводиться специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При необходимости отмены или снижения дозы одного из действующих веществ препарата Тризивир^® их применяют в виде отдельных препаратов абакавира (Зиаген^® ), ламивудина (Эпивир^® ) и зидовудина (Ретровир^® ).

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Тризивир^® для взрослых и детей старше 12 лет — по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приёма пищи.

Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг, препарат Тризивир^® не применяют, поскольку доза каждого действующего вещества в таблетке фиксирована, то есть снижение дозы для каждого действующего вещества в отдельности невозможно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике препарата Тризивир^® у лиц старше 65 лет отсутствуют. В связи с возможностью возрастных изменений, включая снижение функции почек и гематологические нарушения, применение препарата Тризивир^® у лиц данной возрастной группы требует особой осторожности.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушение функции почек может потребовать снижения дозы ламивудина или зидовудина. В связи с этим, пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять абакавир, ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться коррекция дозы абакавира и зидовудина. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Тризивир^®, следует применять монопрепараты абакавира, ламивудина и зидовудина, если это является необходимым. Препарат Тризивир^® противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.

Коррекция дозы при развитии гематологических нежелательных реакций

При концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1,0 × 10⁹/л может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов.

Поскольку в состав препарата Тризивир^® входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вызывать те же нежелательные реакции, что и эти три действующих вещества в отдельности (таблица 1). В отношении большого количества из перечисленных ниже нежелательных реакций достоверно неизвестно, связаны ли они с действием активного вещества, а также с действием широкого спектра обычно применяемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции или регистрируемые нежелательные явления являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

Данных, необходимых для всесторонней оценки безопасности применения препарата Тризивир^®, до настоящего времени недостаточно.

Гиперчувствительность к абакавиру

По данным клинических исследований, проведённых до начала скрининга на носительство аллеля HLA-B*5701, примерно у 5 % пациентов, принимающих абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях с летальным исходом. Для этой реакции характерно полиорганное поражение.

У большинства пациентов с гиперчувствительностью при развитии этой реакции отмечаются лихорадка и/или сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), которые являются частью проявлений данного синдрома, хотя в некоторых случаях эти симптомы отсутствуют.

Симптомы этой реакции могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции — 11 суток).

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1 000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Таблица 1.

Нежелательные реакции каждого из действующих веществ препарата Тризивир^® (нежелательные реакции, возникающие не менее чем у 5 % пациентов, выделены жирным шрифтом)

нежелательные реакции абакавира

многие из приведённых выше нежелательных реакций, связанных с приёмом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), часто могут наблюдаться как часть реакции гиперчувствительности. поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. возобновлять терапию препаратом тризивир^® после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением. пациенты должны быть осведомлены о постоянном приёме препарата тризивир^®. необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение первых 2 месяцев с консультациями каждые 2 недели.

проявления реакции гиперчувствительности приведены ниже. симптомы, встречающиеся не менее чем у 10 % пациентов с гиперчувствительностью, выделены жирным шрифтом.

нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

нарушения со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, заторможенность.

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения, лимфаденопатия.

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности ферментов печени, гепатит, печёночная недостаточность.

нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, редко — миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в плазме крови, почечная недостаточность.

нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

нарушения со стороны органов зрения: конъюнктивит.

нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

прочие: лихорадка, недомогание, отеки.

гематологические нежелательные реакции

лечение зидовудином может приводить к развитию анемии (может потребоваться переливание крови), нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счёт нейтропении). эти осложнения чаще возникают при лечении высокими дозами зидовудина (1200- 1500 мг/сутки), а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдается угнетение кроветворения, в частности, на поздних стадиях вич-инфекции с числом cd4⁺- лимфоцитов ниже 100 клеток/мм². нейтропения также встречается чаще у тех пациентов, у которых содержание нейтрофилов, концентрация гемоглобина и витамина в12 в сыворотке были снижены ещё до начала терапии зидовудином. в связи с этим у пациентов, принимающих препарат тризивир^®, необходимо тщательно оценивать гематологические показатели (см. раздел «особые указания»). при развитии анемии, нейтропении и лейкопении может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии препаратом тризивир^®. при развитии анемии может потребоваться переливание крови.

лактоацидоз

имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжёлой гепатомегалией со стеатозом, вследствие apt аналогами нуклеозидов.

липодистрофия и метаболические нарушения

применение комбинированной apt было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с вич, включая уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, увеличение молочных желёз и дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»). применение комбинированной apt было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

синдром восстановления иммунитета

у вич-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала комбинированной apt могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными и эти явления могут произойти через много месяцев после начала терапии.

остеонекроз

были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, продвинутой стадией вич-инфекции или долговременным применением комбинированной apt. частота этого явления неизвестна.

Симптомы

Случаев передозировки препаратом Тризивир^® не отмечалось. Специфических симптомов острой передозировки зидовудином или ламивудином, отличных от дозозависимых нежелательных реакций для этих препаратов, не описано. Случаев летального исхода при передозировке зидовудина и ламивудина не отмечалось. Клинические исследования абакавира при применении в разовых дозах, не превышающих 1200 мг, и в суточных, не превышающих 1800 мг, не выявили непредвиденных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение

В случае передозировки препаратом Тризивир^® за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и, при необходимости, проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится посредством диализа, при передозировке препаратом Тризивир^® можно прибегнуть к непрерывному гемодиализу, хотя его эффективность в данной ситуации не изучена. Хотя гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, они ускоряют элиминацию его метаболита — глюкуронида. Насколько эффективны гемодиализ и перитонеальный диализ для удаления абакавира до настоящего времени неизвестно.

Для получения дополнительной информации врачу следует ознакомиться с инструкциями по применению отдельных препаратов ламивудина. абакавира и зидовудина.

Поскольку в состав препарата Тризивир^® входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вступать в те же лекарственные взаимодействия, что и каждый из них в отдельности. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие выраженных лекарственных взаимодействий между абакавиром, ламивудином и зидовудином.

Приведённые ниже примеры лекарственных взаимодействий, хотя и не являются исчерпывающими, типичны для групп препаратов, применять которые следует с особой осторожностью.

Лекарственные взаимодействия абакавира

Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом P450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента 3А4 цитохрома P450. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не снижает активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции печёночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома P450, маловероятно.

Этанол: замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC на 41 %. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

Метадон: по данным фармакокинетического исследования, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоном снижает С_max абакавира в плазме крови на 35 %, увеличивает Т_max на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22 %. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определённых ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды: ретиноиды, например изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако до настоящего времени специальные исследования не проводились.

Рифампицин: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счёт индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счёт индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенитоин: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счёт индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

Рибавирин: в связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования. предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может привести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и потенциально ведёт к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. По некоторым данным предполагается, что ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие абакавирсодержащие препараты, могут иметь риск низкой частоты ответа на противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме данных препаратов.

Лекарственные взаимодействия ламивудина

Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны, так как он метаболизируется в малой степени, слабо связывается с белками плазмы крови и выводится почти исключительно почками. Тем не менее, при совместном применении ламивудина с другими препаратами необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, особенно если эти препараты выводятся, в основном, почками.

Триметоприм: при одновременном применении комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол), AUC ламивудина увеличивается на 40 % за счёт триметоприма. При нормальной функции почек такое изменение не требует коррекции дозы ламивудина. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Совместного применения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемыми для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci и токсоплазмоза следует избегать.

Залцитабин: возможно подавление внутриклеточного фосфорилирования залцитабина при одновременном применении его с ламивудином, поэтому препарат Тризивир^® не рекомендуется применять вместе с залцитабином.

Эмтрицитабин: при одновременном применении ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину и к эмтрицитабину связан с одной и той же мутацией гена обратной транскриптазы (М184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или препаратами с фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Кладрибин: взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Таким образом, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.

Рифампицин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенитоин: взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

Лекарственные взаимодействия зидовудина

Выведение зидовудина осуществляется в основном через печень за счёт конъюгирования и образования неактивного глюкуронида. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся преимущественно в печени, особенно с образованием глюкуронидов, могут подавлять метаболизм зидовудина.

Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако данные фармакокинетического анализа показывают, что атовахон может снижать концентрацию метаболита зидовудина — глюкуронида в плазме крови (увеличение экспозиции зидовудина до 33 % и снижение максимальной концентрации глюкуронида до 19 %). Маловероятно, что совместный приём зидовудина в дозировке 500 или 600 мг в день и атовахона в течение 3-х недель для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к увеличению числа нежелательных реакций из-за повышения плазменной концентрации зидовудина. Требуется тщательное наблюдение за пациентами, находящимися на продолжительном лечении атовахоном.

Кларитромицин: кларитромицин в таблетированной лекарственной форме может снижать всасывание зидовудина. Этого можно избежать при приёме кларитромицина в таблетках и препаратов, содержащих зидовудин, как минимум с двухчасовым интервалом.

Ламивудин: одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению максимальной концентрации зидовудина в плазме крови на 28 % и увеличению AUC зидовудина на 13 %, оцениваемому как клинически незначимое и не меняющее профиль безопасности обоих компонентов препарата Тризивир^®, и, поэтому не требует коррекции режима дозирования. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, применявших фенитоин одновременно с зидовудином, концентрация фенитоина в крови снижалась, а у одного пациента, напротив, отмечалось её повышение. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля концентрации фенитоина в крови в случае его применения вместе с препаратом Тризивир^®.

Пробенецид: согласно немногочисленным данным, пробенецид, подавляя конъюгацию зидовудина с глюкуроновой кислотой, увеличивает его T_½ и AUC. Выведение зидовудина в виде глюкуронида (и, возможно, в свободном виде) почками под действием пробенецида замедляется.

Рифампицин: согласно немногочисленным данным, рифампицин уменьшает AUC зидовудина на 48 ± 34 %. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неясна.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, поэтому применять ставудин в сочетании с препаратом Тризивир^® не рекомендуется. Сопутствующее применение вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона с зидовудином может приводить к увеличению площади под фармакокинетической кривой зидовудина и соответствующему снижению его клиренса. Несмотря на то, что клиническое значение данного явления неизвестно, необходимо обеспечить пристальное медицинское наблюдение в отношении возможных проявлений токсичности зидовудина.

Фенобарбитал: взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию зидовудина в плазме крови за счёт индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Существуют и другие препараты, способные влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного связывания с глюкуроновой кислотой или прямого ингибирующего действия на микросомальные ферменты печени, например, ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам. циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин. Прежде чем применять какой-либо из этих препаратов в сочетании с препаратом Тризивир^®, необходимо оценить возможность их взаимодействий, особенно если планируется длительное лечение.

Одновременное применение зидовудина и препаратов с нефротоксическим и миелосупрессивным действием (пентамидина для системного применения, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина), особенно в режиме экстренного лечения, повышает риск развития нежелательных реакций зидовудина. Если избежать применения этих препаратов в сочетании с препаратом Тризивир^® нельзя, то лечение проводят под тщательным контролем функции почек и гематологических показателей, а в случае необходимости дозу одного или нескольких препаратов снижают.

Сопутствующее применение рибавирина и зидовудина в некоторых случаях приводило к повышенному риску возникновения анемии, этот факт особенно важен для пациентов, в анамнезе которых отмечалась зидовудин-индуцированная анемия.

Поскольку лечение препаратом Тризивир^® не исключает риска оппортунистических инфекций, для их профилактики может потребоваться противомикробная терапия котримоксазолом, пентамидином в виде ингаляций, пириметамином и ацикловиром. Согласно немногочисленным данным клинических испытаний, существенного увеличения риска развития нежелательных реакций зидовудина эти препараты не вызывают.

Препарат Тризивир^® не следует принимать с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин. Одновременного применения ставудина с зидовудином следует избегать.

Гиперчувствительность к абакавиру

По данным клинических исследований, проведённых до начала введения скрининга на носительство аллеля HLA-B*5701, примерно у 5 % пациентов, принимающих абакавир. развивалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом.

Факторы риска

В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) у пациентов с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не применялись, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемых реакций гиперчувствительности с 7.8 % (66 пациентов из 847) до 3,4 % (27 пациентов из 803) (р<0,0001), а также частоту развития реакций гиперчувствительности, подтверждённых кожноаппликационной пробой с 2,7 % (23 пациента из 842) до 0,0 % (0 пациентов из 802) (p<0,0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов — носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61 % по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0-4 %).

Перед началом лечения рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA- В*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не применяли абакавир. Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным применением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5 701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Лечение абакавиром не рекомендуется у носителей аллеля HLA-B*5701 и должно рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским наблюдением, когда потенциальная польза превышает риск, связанный с применением препарата.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования абакавира у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его приём во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития тяжёлых нежелательных реакций или даже летального исхода.

Кожно-аппликационная проба в качестве опытной методики применялась в исследовании PREDICT-1, но она бесполезна при клиническом ведении пациентов и, следовательно, не должна применяться в клинической практике.

Клиническая картина

Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи.

К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся слабость, недомогание, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникнуть в любое время при лечении абакавиром, однако, как правило, появляются в течение первых 6 недель приёма препарата. При продолжении лечения выраженность симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приёма абакавира.

Лечение

Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701 -статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности пациенты ДОЛЖНЫ немедленно прекратить приём препарата Тризивир^®. НИКОГДА НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять лечение препаратом Тризивир^® и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген^®, Кивекса), после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приёма препарата ещё более выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к смерти.

Для предотвращения позднего выявления и снижения риска развития жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности следует полностью прекратить приём препарата Тризивир^® при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других диагнозов (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на приём других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение препаратом Тризивир^® и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген^®, Кивекса), даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приёме альтернативных лекарственных препаратов. Предупредительная карточка с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке.

Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Тризивир®

В случае прекращения лечения любым препаратом, содержащим абакавир, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701 и перед возобновлением приёма препарата Тризивир^® следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять приём препарата Тризивир^® и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген^®, Кивекса), при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Если принято решение о возобновлении терапии препаратом Тризивир^® у этих пациентов, то необходимо проводить лечение под непосредственным медицинским наблюдением. Отмечалась реакция гиперчувствительности, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данными препаратами у пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались и перерыв в приёме препарата, содержащего абакавир, был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приёма препарата возможно, однако требует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повторным применением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701 статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное применение абакавира пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом превышает все возможные риски.

Важная информация для пациентов

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объёме:

- пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA-B*5701;

- пациентов необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом, при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, ВСЕ пациенты ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу;

- пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Тризивир^® и другие абакавирсодержащие препараты (такие как Зиаген^®, Кивекса) вне зависимости от HLA-B*5701 статуса;

- во избежание риска возобновления приёма препарата пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный препарат;

- пациенты, прекратившие приём препарата Тризивир^® по какой-либо причине (особенно в связи с развитием нежелательных реакций), перед возобновлением приёма препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом;

- каждый пациент должен ознакомиться с инструкцией по применению и предупредительной карточкой, прилагаемыми к препарату. Также пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе предупредительную карточку, прилагаемую к препарату.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, или их комбинаций. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тризивир^®, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая определённые лекарственные препараты и алкоголь). Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Применение препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз), симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребёнок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желёз, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

Липодистрофия может развиваться при приёме любых препаратов из класса ингибиторов протеазы ВИЧ или НИОТ. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приёме разных препаратов указанных классов неодинаков.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию, например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, все они играют важную, возможно синергичную роль.

Отдалённые последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

Во время физикального обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

У пациентов, принимающих зидовудин, может наблюдаться анемия, нейтропения и лейкопения (обычно вторичная за счёт нейтропении). Чаще всего данные явления встречаются при применении высоких доз зидовудина (от 1200 до 1500 мг/сутки) а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдалось угнетение кроветворения, в частности, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Нейтропения также чаще встречается у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и витамина B12 в сыворотке были снижены ещё до начала терапии зидовудином. Таким образом, у пациентов, принимающих препарат Тризивир^®, необходимо тщательно мониторировать гематологические показатели.

Гематологические нарушения возникают обычно не ранее, чем через 4–6 недель после начала лечения. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции в течение первых трёх месяцев лечения анализ крови рекомендуется проводить, по крайней мере, каждые 2 недели, впоследствии, как минимум — ежемесячно. Для терапии, начатой на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, гематологические побочные эффекты проявляются нечасто. В зависимости от общего состояния пациентов общий анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1–3 месяца.

При развитии тяжёлой анемии и выраженной миелосупрессии под действием препарата Тризивира^® также при наличии гематологических нарушений до начала лечения, например. при концентрации гемоглобина ниже 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов ниже 1,0 х Ю⁹/л, может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку изменить дозу зидовудина в составе препарата Тризивир^® нельзя, такие пациенты должны применять отдельные препараты зидовудина, абакавира и ламивудина.

Панкреатит

На фоне лечения абакавиром, ламивудином и зидовудином в редких случаях развивается панкреатит, хотя до настоящего времени неясно, обусловлен ли он действием этих препаратов или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических или лабораторных признаков панкреатита лечение препаратом Тризивир^® следует немедленно прекратить.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность препарата Тризивир^® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Тризивир^® противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной APT. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. При ухудшении состояния функции печени у таких пациентов, следует рассмотреть возможность приостановления или отмены приёма препарата.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих комбинированную APT, повышен риск развития серьёзных и смертельно опасных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующего применения противовирусной терапии гепатита B или C, следует обратиться к инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.

При отмене препарата Тризивир^®, у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует контролировать показатели функциональных печёночных проб и регулярно определять вирусную нагрузку, так как возможен рецидив гепатита после прекращения приёма ламивудина, что может иметь более тяжёлые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В

Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения о применении ламивудина показывают, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отмене ламивудина возникают клинические и лабораторные признаки рецидива заболевания, которые могут иметь более тяжёлые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. У пациентов с сопутствующим гепатитом В случае отмены препарата Тризивир^® необходимо регулярно оценивать функцию печени и определять маркеры репликации вируса гепатита B.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Были зарегистрированы случаи усугубления анемии на фоне приёма рибавирина при сопутствующей APT зидовудином, механизмы этого явления достаточно не изучены. Не рекомендуется сочетать препараты, содержащие зидовудин, с рибавирином. Если зидовудин уже входит в комбинированную APT, такой режим лечения должен быть пересмотрен, особенно для пациентов, имевших в анамнезе анемию при приёме зидовудина.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме абакавира и рибавирина.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT её проведение может активировать воспалительный процесс и привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжёлым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и. при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Тризивир^® или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая приём кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Передача ВИЧ-инфекции

Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе препаратом Тризивир^®, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного обсервационного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную APT, обнаружилась связь предшествующего приёма абакавира в течение 6 месяцев с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска развития инфаркта миокарда, сопряженного с приёмом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из обсервационных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском инфаркта миокарда.

Тем не менее, с осторожностью следует применять APT, включающую абакавир. пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимизации модифицируемых факторов риска (таких как, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).

Сопутствующее лечение

Пациентов следует предостеречь от самолечения с использованием каких бы то ни было препаратов.

Подбор доз

При необходимости индивидуального подбора доз применяют отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина. В этом случае врач должен ознакомиться с информацией по каждому из этих препаратов.

Применение с другими антиретровирусными препаратами

В настоящее время недостаточно данных по эффективности и безопасности одновременного применения препарата Тризивир^® с ННИОТ и ИП.

Препарат Тризивир^® не следует применять с препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Предупредительная карточка для пациента

Внимание!

Тризивир^®, таблетки, покрытые плёночной оболочкой абакавир + ламивудин + зидовудин

Всегда носите с собой эту карточку

Поскольку препарат Тризивир^® содержит абакавир. у некоторых пациентов, принимающих Тризивир^®, может развиться реакция гиперчувствительности (серьезная аллергическая реакция), нередко угрожающая жизни, если не отменить препарат. НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ К СВОЕМУ ЛЕЧАЩЕМУ ВРАЧУ за консультацией по поводу возможности дальнейшего приёма препарата Тризивир® в случае, если:

- у Вас появилась кожная сыпь ИЛИ

- у Вас появился один или более симптомов из как минимум двух перечисленных ниже групп:

- лихорадка;

- одышка, боль в горле или кашель;

- тошнота или рвота, боль в животе, диарея;

- повышенная утомляемость, болевые ощущения или общее недомогание.

Если Вы прекратили приём препарата Тризивир^® в результате этой реакции, БОЛЬШЕ НИКОГДА НЕ ПРИНИМАЙТЕ препарат Тризивир^® или любой другой препарат, содержащий абакавир (Зиаген^®, Кивекса), так как это немедленно может привести к угрожающему жизни падению артериального давления или к смерти.

Исследования влияния препарата Тризивир^® и входящих в его состав действующих веществ (абакавира, ламивудина и зидовудина) на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Тризивир^® на эти виды деятельности. При оценке способности пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и весь спектр нежелательных реакций препарата Тризивир^®.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 300 мг + 150 мг + 300 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Glaxo Operations UK, Limited, Великобритания

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, S.A., Польша