Варфалан®

Varfalan

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит

Действующее вещество: варфарина натрия клатрат 2,73 мг в пересчёте на варфарин натрия 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 51,0 мг, крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, натрия лаурилсульфат 2,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 10,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, магния стеарат 2,0 мг.

Описание

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакологические свойства

Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 часа от начала приёма препарата с развитием максимального эффекта на 5–7 день от начала применения. После прекращения приёма препарата восстановление активности витамин K-зависимых факторов свёртывания крови происходит в течении 4–5 дней.

Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99 %. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причём R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.

Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2С9*3 могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера от 21 до 43 часов.

Показания

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии лёгочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Противопоказания

Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжёлые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжёлыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Применение при беременности и лактации

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12 неделе беременности.

Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врождённые пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течении последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выводится с грудным молоком, но при приёме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребёнка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания. Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Способ применения и дозы

Препарат Варфалан® назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время.

Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения:

Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5–7,5 мг/день (1–3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали варфарин:

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии лёгочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложнённых заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложнённом остром инфаркте миокарда.

Дети:

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведённой ниже таблицей.

I. День 1Если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела
II Дни со 2 по 4, если значение MHO:Действия:
от 1 до 1,3Повторить ударную дозу;
от 1,4 до 1,9 50 % от ударной дозы;
от 2,0 до 3,050 % от ударной дозы;
от 3,1 до 3,525 % от ударной дозы;
>3,5Прекратить приём препарата до достижения МНО<3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы.
III. Поддержание, если значение МНО:Действия (недельная доза):
от 1 до 1,3Повысить дозу на 20 %;
от 1,4 до 1,9Повысить дозу на 10 %;
от 2,0 до 3,0Без изменений;
от 3,1 до 3,5Снизить дозу на 10 %;
>3,5Прекратить приём препарата до достижения МНО<3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая.

Пожилые люди:

Не существует специальных рекомендаций по приёму варфарина у пожилых людей.

Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, так как они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печёночной недостаточностью:

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свёртывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с почечной недостаточностью:

У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).

Плановые (элективные) хирургические вмешательства:

Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже, (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта — см. раздел «Передозировка»):

Определить МНО за неделю до назначенной операции.

Прекратить приём варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин.

Длительность паузы в приёме варфарина зависит от МНО. Приём варфарина прекращают:

⁃ за 5 дней до операции, если МНО > 4,0

⁃ за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0

⁃ за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0.

Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5–1,0 мг витамина K1 перорально или внутривенно, если МНО >1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приёмом варфарина.

Продолжить приём варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарём для нормативно-правовой деятельности — MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

ЧастотаНежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто:Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто:Рвота, тошнота, диарея
Очень редко:Мелена
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко:Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд
Частота неизвестнаКальцифилаксия
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто:Кровоточивость (в различных органах)
Редко:Синдром фиолетового пальца
Очень редко:Холестериновая эмболия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто:Гиперчувствительность
Нарушения со стороны печени
Редко:Повышение активности «печёночных» ферментов, желтуха

Кровотечения

За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1 % классифицируется как тяжёлые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого показателя. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого показателя, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из дёсен, кровоподтёки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжёлых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводящих к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать содержание гемоглобина и МНО.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота, тошнота, диарея.

Некрозы

Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина C или S.

Врождённая недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому приём варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то приём варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром

Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приёма варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие

Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением активности «печёночных» ферментов; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи. Независимыми факторами риска развития серьёзных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Передозировка

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость дёсен и т.п. В лёгких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить приём препарата до достижения МНО целевого показателя. В случае развития тяжёлого кровотечения — введение витамина K (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свёртывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина K, так как резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке:

В случае незначительного кровотечения
МНОРекомендации
<5,0Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать приём более низких доз при достижении терапевтического показателя МНО.
5,0–9,0

Пропустить 1–2 дозы варфарина и продолжать приём более низких доз при достижении терапевтического показателя МНО.

Либо:

Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин K в дозах 1–2,5 мг перорально.

>9,0Прекратить приём варфарина, назначить витамин K в дозах 3,0–5,0 мг перорально
Показана отмена препарата
МНОРекомендации
5,0–9,0 — планируется операцияПрекратить приём варфарина и назначать витамин K в дозах 2–4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции).
>20,0 или сильное кровотечение

Назначить витамин K в дозах 10 мг путём медленной внутривенной инфузии.

Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса

или

свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина K каждые 12 часов.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20–60 часов.

Взаимодействие

Не рекомендуется начинать или прекращать приём других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжёлых кровотечений повышается при одновременном приёме варфарина с лекарственными средствами, влияющими на содержание тромбоцитов и первичный гомеостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Лекарственные средства, снижающие эффект варфарина
НазваниеВозможный механизм
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
КолестираминСнижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
БозентанИндукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт
АпрепитантИндукция преобразования варфарина в CYP2C9.
МесалазинВозможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.
СукралъфатВероятность уменьшения абсорбции варфарина.
Дерматологические лекарственные средства
ГризеофулъфинСнижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
РетиноидыВозможность снижения активности варфарина.
Противоинфекционные лекарственные средства
ДиклоксациллинУсиление метаболизма варфарина.
РифампицинУсиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир)Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
НафциллинСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей
ФеназонИндукция метаболизма «печёночных» ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозы варфарина.
РофекоксибМеханизм взаимодействия неизвестен.
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Барбитураты (например, фенобарбитал)Усиление метаболизма варфарина.
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон)Усиление метаболизма варфарина.
Антидепрессанты (тразодон, миансерин)В четырёх случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
ГлутетимидСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
ХлордиазепоксидСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Цитостатики
АминоглютетимидУсиление метаболизма варфарина.
АзатиопринСнижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
МеркаптопуринСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
МитотанВозможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Иммунодепрессанты
ЦиклоспоринВарфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
Диуретики
Спиронолактон, хлорталидонПриём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
Средства народной медицины

Зверобой продырявленный

(Hypericum perforatum)

Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP Р450-ЗА4 и -1A2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить приём. Мониторирование МНО должно быть тщательным, так как его показатель может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.

Женьшень

(Panax ginseng)

Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Продукты питания
Продукты питания, содержащие витамин K. Больше всего витамина K содержится в зелёных овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зелёная горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.Ослабляют действие варфарина.
Витамины
Витамин CСнижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Витамин KВарфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свёртывания.
Лекарственные средства, усиливающие эффект варфарина
НазваниеВозможный механизм
Лекарственные средства, влияющие на кровь н органы кроветворения

Абциксимаб

Тирофибан

Эптифибатид

Клопидогрел

Гепарин

Дополнительное воздействие на систему свёртывания крови.
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ
ЦиметидинВыраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.
ГлибенкламидУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
ОмепразолУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
АмиодаронСнижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приёма. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трёх месяцев после отмены амиодарона.
Этакриновая кислотаМожет усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей.
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат)Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9 и 3A4.
ПропафенонСнижение метаболизма варфарина.
ХинидинСнижение синтеза факторов свёртывания крови.
ДиазоксидМожет замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.
ДигоксинУсиление антикоагулянтного эффекта
ПропранололУсиление антикоагулянтного эффекта
ТиклопидинУвеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать МНО.
ДипиридамолПовышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).
Дерматологические лекарственные средства
Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта)Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами P450.
Мочеполовая система и половые органы
Стероидные гормоны - анаболические средства и/или андрогены (даназол, тестостерон)Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.
Гормоны для системного применения
Средства, влияющие на функцию щитовидной железыУсиление метаболизма витамин K-зависимых факторов свёртывания.
Противоподагрические лекарственные средства
АллопуринолУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
СулъфинпиразонУсиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.
Противоинфекционные лекарственные средства
Пенициллины в больших дозах (клокеациллин, амоксициллин)Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из дёсен, носа, появление нетипичных кровоподтёков или тёмный стул.
ТетрациклиныВозможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сульфаниламиды

(сулъфаметизол, сулъфафуразол, сулъфафеназол)

Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота)Снижение метаболизма варфарина.
Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин)Снижение метаболизма варфарина.
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол)Снижение метаболизма варфарина.
ХлорамфениколСнижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450.
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим)Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамина K-зависимых факторов свёртывания крови и других механизмов.
СульфаметоксазолтриметопримСнижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из связи с белками.
Антигельминтные лекарственные средства
ЛевамизолУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противокашлевые лекарственные средства центрального действия
КодеинКомбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.
Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей
Ацетилсалициловая кислотаВытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ограничение метаболизма варфарина.
НПВП — азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2)Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 2C9.
ЛефлуномидОграничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1–2 недель постоянного приёма)Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свёртывания (данный эффект не проявляется при приёме менее 2 г парацетамола в день).
ФенилбутазонСнижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из связи с белками. Данную комбинацию следует избегать.

Наркотические анальгетики

(декстропропоксифен)

Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин)Вытеснение варфарина из связи с белками, повышение метаболизма варфарина.
ТрамадолКонкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4.
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗ, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из связи с альбумином.
ХлоралгидратМеханизм взаимодействия неизвестен.
Цитостатики
ФторурацилСнижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, метаболизирующих варфарин.
КапецитабинСнижение изоферментов CYP2C9.
ИматинибКонкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.
ИфосфамидПодавление CYP3A4.
ТамоксифенТамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.
МетотрексатУсиление эффекта варфарина в следствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени.
ТегафурУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
ТрастузумабУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
ФлутамидУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
ЦиклофосфамидВероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, так как циклофосфамид является

противоопухолевым средством.

Цитотоксические лекарственные средства
ЭтопозидВозможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Иммуномодуляторы
Альфа- и бета- интерферонУвеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозы варфарина.
Лекарственные средства для лечения зависимости
ДисулъфирамСнижение метаболизма варфарина.

Диуретики

МетолазонУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Тиениловая кислотаУсиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы
ЗафирлукастПовышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приёма варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.
Гипогликемические лекарственные средства
ТроглитазонСнижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.
Вакцины
Противогриппозная вакцинаВозможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противомалярийные лекарственные средства
ПрогуанилВозможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.
Продукты питания
КлюкваКлюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.
Тонизирующие напитки, содержащие хининУпотребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином.
Гинкго (Ginkgobiloba), чеснок (Alliumsativum), дягиль лекарственный (Angelicasinensis), папайя (Caricapapaya), шалфей (Salviamiltiorrhiza)Потенцирование антикоагулянтного / антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.
Лекарственные вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
НазваниеВозможный механизм
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ДизопирамидМожет ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.
Биологически активные добавки
Коэнзим-Q10Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином K.
Прочие вещества
Алкоголь (этанол)Ингибирование или индукция метаболизма варфарина
Глюкозамин (репарации тканей стимулятор)Может увеличивать МНО пациентов, одновременно принимающих глюкозамин и пероральные антагонисты витамина K. Необходимо контролировать пациентов в момент начала и завершения лечения глюкозамином.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины. В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2–3 недели от начала терапии.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приёма назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приёма варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печёночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование МИО.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, так как при приёме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой показатель МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах, рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина.

Если приём варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как-то: одновременный приём варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, так как синтез факторов свёртывания и печёночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего должен чаще мониторироваться МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжёлой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, проходящих лечение варфарином, были зарегистрированы случаи редкого синдрома кальцификации сосудов, сопровождающегося некрозом кожи и характеризующегося высокой частотой случаев смертельного исхода. Данное заболевание развивается преимущественно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеинов C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия.

Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов, получавших варфарин, в том числе у пациентов без почечных заболеваний. Кальцифилаксия требует симптоматического лечения, и в случае подтверждённой кальцифилаксии, при наличии альтернативных антикоагулянтов, в каждом конкретном случае, следует индивидуально рассмотреть возможность прекращения лечения варфарином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Специальных исследований по изучению влияния варфарина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось.

На основании имеющихся данных, воздействия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не оказывает.

Форма выпуска

Таблетки 2,5 мг.

Хранение

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Смотрите также

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о Варфалан®: