Мареван

Marevan

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Активное вещество: варфарин натрия — 3 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 89,60 мг, кукурузный крахмал 45,00 мг, желатин 1,60 мг, магния стеарат 0,75 мг, индигокармин 0,033 мг.

Описание

Таблетки светло-голубого цвета (с возможной неоднородностью окраски), плоские, со скошенным краем, с делительной риской и кодом "ORN 17" на одной стороне.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Варфарин (или 4-гидроксикумарин) — антикоагулянт, который предотвращает витамин-К-зависимый синтез факторов свёртывания крови. Из существующих изомеров по силе действия S-изомер варфарина примерно в 5 раз превосходит R-изомер варфарина. Фармакологический эффект основан на способности варфарина предотвращать действие витамина K на синтез факторов свёртывания II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свёртывания на 30–50 % и снижает их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2–7 день (в течение этого времени уже циркулирующие в крови факторы свёртывания выводятся из организма).

Фармакокинетика

После перорального приёма биодоступность варфарина составляет >90 %, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3–9 часов. Одновременный приём пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно. Существует некоторая энтерогепатическая рециркуляция. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, содержание свободной фракции варьирует от 0,5 до 3 %. Объём распределения составляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не выделяется с грудным молоком. Варфарин метаболизируется в печени. Посредством катализа CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2 и CYP1A3 (R-изомер) варфарин превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S-изомера варфарина составляет 18–35 часов, R-изомера варфарина — 20–70 часов. Пациенты с полиморфизмом изофермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Показания

  • Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии лёгочной артерии.
  • Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.
  • Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
  • Лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);
  • острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S;
  • состояния с тенденцией к кровотечению или явное кровотечение (в том числе желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, а также кровотечения из мочевыводящих, половых, дыхательных путей;
  • дивертикулёз, злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, люмбальная пункция,);
  • эклампсия и преэклампсия,
  • угрожающий аборт;
  • недавно перенесённое внутричерепное кровоизлияние (в том числе аневризма церебральных артерий, геморрагический инсульт),
  • недавно перенесённые или предполагаемые сложные операции центральной нервной системы,
  • офтальмологические операции и диагностические процедуры;
  • деменция, психоз, алкоголизм и другие состояния, в связи с невозможностью контакта с пациентом;
  • тяжёлая артериальная гипертензия.
  • выраженная почечная и/или печёночная недостаточность, тяжёлые заболевания печени или почек;
  • механическая желтуха;
  • инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит;
  • сахарный диабет;
  • склонность к падению;
  • беременность (I и III триместр),
  • отсутствие соответствующего оборудования для определения показателей свёртывания крови.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо- галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Пожилой возраст, лихорадка, гипер- или гипотиреоз, декомпенсированная СН, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, хроническая почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени выраженности, нефротический синдром, умеренная печёночная недостаточность.

Применение при беременности и лактации

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6–12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Варфарин категорически противопоказан в I и III триместре беременности. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Варфарин не выделяется с грудным молоком и может применяться в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью впервые 3 дня терапии препаратом.

Способ применения и дозы

Варфарин назначается 1 раз в сутки, желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показателями к применению.

Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Взрослые:

Пациентам с нормальным весом и спонтанным Международным нормализованным соотношением (MHO) менее ½ варфарина в течение четырёх последовательных дней. На 5-ый день лечения определяется MHO, и в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарат.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина C или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4,5 мг в течение трёх последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведённой ниже таблицей, основанной на измерении MHO на четвёртый день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным MHO более 1,2 или имеющих сопутствующие заболевания (см. раздел «Особые указания»), или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4,5 мг в течение двух последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведённой ниже таблицей, основанной на измерении MHO на третий день терапии.

ДеньMHOДоза варфарина, мг/день
110
210
3<2,010
от 2,0 до 2,46
от 2,5 до 2,93
от 3,0 до 3,41,5
>4,0пропустить один день
4–6<1,410
от 1,4 до 1,97,5
от 2,0 до 2,46
от 2,5 до 2,9 от 3,0 до 3,9 от 4,0 до 4,5 >4,54,5 3
пропустить один день, затем 1,5 пропустить два дня, затем 1,5
7-от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 4,0 >4,5недельная доза варфарина повышается на 20 % недельная доза варфарина повышается на 10 % доза сохраняется снижается на 10 %
пропустить, пока MHO не снизится до <4,5, затем продолжать лечение дозой, уменьшенной на 20 %.

Примечание:* обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или C.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина K, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии корректировка проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует корректировки, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения 4-х недельных интервалов.

Дети:

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведённой ниже таблицей.

I. День 1Если базовое значение MHO 1,0–1,3 , то начальная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела.
II. Дни со 2 по 4, если значение MHO: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 >3,5Действия:
Повторить начальную дозу;
50 % от начальной дозы;
50 % от предыдущей дозы;
25 % от предыдущей дозы;
прекратить введение препарата до достижения
MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой,
составляющей 50 % от предыдущей дозы.
III. Поддержание, если значение MHO: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 >3,5Действия (недельная доза):
Повысить дозу на 20 %; Повысить дозу на 10 %; Без изменений; Снизить дозу на 10 %;
Прекратить введение препарата до достижения MHO <3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая.

Избирательная хирургия:

Пре-, пере- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходимо срочное прекращение антикоагулянтного эффекта — см. раздел «Передозировка»).

Определить MHO за неделю до назначенной операции.

Прекратить приём варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приёме варфарина зависит от значения MHO. Приём варфарина прекращают:

  • за 5 дней до операции, если MHO >4,0
  • за 3 дня до операции, если MHO от 3,0 до 4,0
  • за 2 дня до операции, если MHO от 2,0 до 3,0

Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5–1,0 мг витамина K] перорально или внутривенно, если МНО >1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приёмом варфарина. Продолжить приём варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, так как синтез факторов свёртывания и печёночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Побочные эффекты

Очень часто (>1/10) — кровоточивость.

Часто (>1/100, <1/10) — повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.

Нечасто (>1/1 000, <1/100) — анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея. Редко (>1/10 000, <1/1 000) — эозинофилия, повышение активности ферментов печени, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1,0 % классифицируется как тяжёлые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы. Независимыми факторами риска развития серьёзных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Со стороны кожных покровов: кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина C или S. Врождённая недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому приём варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то приём варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром — очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приёма варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Передозировка

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в том числе микрогематурия, кровоточивость дёсен).

Лечение: При незначительных кровотечениях достаточно прекратить приём препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжёлого кровотечения — введение витамина K (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свёртывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина K, так как резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Взаимодействие

Не рекомендуется начинать или прекращать приём других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжёлых кровотечений повышается при одновременном приёме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома P450 (в том числе циметидин, хлорамфеникол), при приёме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Эффект варфарина может усиливаться при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин A, витамин E, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в том числе в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1–2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: например, женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum).

Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение ещё 2 недель после прекращения приёма препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить приём. Мониторирование MHO должно быть тщательным, так как его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.

Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может ослабляться при одновременном применении с азатиоприном, аминоглутетимидом, барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином C, витамином K, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами, указанными в приведённом ниже списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2–3 недели от начала терапии.

Пища, богатая витамином K, ослабляет действие варфарина; уменьшение абсорбции витамина K, вызванное диареей или приёмом слабительных средств, потенцирует действие варфарина. Больше всего витамина K содержится в зелёных овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зелёная горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приёма назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приёма варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печёночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование уровня MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T½ варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приёме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы. В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C или S сначала должен быть введён гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5–7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если приём варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный приём варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свёртывания и печёночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Данных о неблагоприятном влиянии Маревана на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы нет.

Форма выпуска

Таблетки 3 мг.

Хранение

При температуре не выше + 25 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Мареван: