Вориконазол Сандоз^®

ЛП-004031

Вориконазол Сандоз^®

Вориконазол

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 50 мг, содержит:

действующее вещество: вориконазол 50,000 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) 63,250 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) 24,250 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) 6,250 мг, повидон (Коллидон К 30) 5,000 мг, магния стеарат 1,250 мг;

состав оболочки таблетки: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (E464) 1,500 мг, лактозы моногидрат 1,012 мг, титана диоксид (E171) 0,900 мг, триацетин 0,337 мг) 3,750 мг.

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 200 мг, содержит:

действующее вещество: вориконазол 200,000 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) 253,000 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) 97,000 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) 25,000 мг, повидон (Коллидон К 30) 20,000 мг, магния стеарат 5,000 мг;

состав оболочки таблетки: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (E464) 6,000 мг, лактозы моногидрат 4,050 мг, титана диоксид (E171) 3,600 мг, триацетин 1,350 мг) 15,000 мг.

Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с гравировкой "50" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с гравировкой "200" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Противогрибковое средство

J02AC03

- Инвазивный аспергиллез;

- кандидемия у пациентов без нейтропении;

- кандидоз пищевода;

- тяжёлые инвазивные кандидозные инфекции (включая Candida krusei);

- тяжёлые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

- другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

- профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой, нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), пациенты с рецидивом лейкоза);

- профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

- Повышенная чувствительность к вориконазолу или другому компоненту препарата;

- одновременное применение со следующими препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, рифампицин, карбамазепин, длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), эфавиренз (в дозе 400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавир (в дозе 400 мг и выше 2 раза в сутки), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), сиролимус, рифабутин, препараты зверобоя продырявленного;

- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов, печёночная недостаточность тяжёлой степени, почечная недостаточность тяжёлой степени, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (врождённое или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный приём препаратов, увеличивающих интервал QT), нарушения электролитного баланса, такие как: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надёжные методы контрацепции.

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Перед началом терапии следует откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Взрослые пациенты

Назначение вориконазола следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный приём препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приёма внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приёме, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию вориконазола.

Подбор дозы для приёма внутрь

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для приёма внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приёма внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг — до 100 мг каждые 12 ч).

Продолжительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования пациентов. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина».

Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучалась.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приёма внутрь у больных с лёгкой или тяжёлой степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печёночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.

Больным с лёгкими или среднетяжёлыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Больным с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребёнок может глотать таблетки.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг:

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приёма препарата следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приёма внутрь у детей не изучались.

Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приёме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется также, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребёнок не переносит терапию в назначенной дозе, её следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях, и 279 — с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ- инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от норм результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отёки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны сердца

часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;

нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия;

редко: аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

часто: артериальная гипотензия, флебит;

нечасто: тромбофлебит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;

нечасто: депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

часто: синкопе, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм;

нечасто: отёк головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);

редко: печёночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: нарушения зрения (в том числе нечёткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);

часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

нечасто: неврит зрительного нерва, отёк соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит;

редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

нечасто: вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: угнетение дыхания;

часто: отёк лёгких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

часто: диспепсия, запор, хейлит;

нечасто: дуоденит, глоссит, панкреатит, отёк языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, гематурия;

нечасто: некроз почек, протеинурия, нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: сыпь;

часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулёзная сыпь, эритема;

нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;

редко: псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;

частота неизвестна: кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

часто: боль в спине;

нечасто: артрит;

частота неизвестна: периостит.

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

редко: гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: периферические отёки;

часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: синусит, гастроэнтерит, гингивит;

нечасто: псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка;

часто: озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отёк лица (включая периорбитальный отёк, отёк губ и отёк рта).

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: аллергические реакции;

редко: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: отклонение от нормы результатов функциональных печёночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия);

часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;

нечасто: холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печёночная недостаточность.

Нарушения психики

часто: галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

частота неизвестна: плоскоклеточный рак кожи.

Лабораторные и инструментальные данные

часто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

нечасто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение концентрации холестерина в сыворотке крови.

Побочное действие при применении у детей

Установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печёночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Известно о трёх случаях передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут.

Лечение

Антидот неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

* Взаимное воздействие.

Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения, находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) интервала 80%-125%.

AUC_τ, AUC_t и AUC0-∞

- площадь под кривой «концентрация–время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови и от момента введения препарата до бесконечности соответственно.

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

- врождённое или приобретенное удлинение интервала QT;

- кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

- синусовая брадикардия;

- существующие аритмии с клиническими проявлениями;

- одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышавших обычную ежедневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала QT на 60 мсек или более от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность

Частота клинически значимого повышения активности «печёночных» трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после её коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжёлой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьёзными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьёзными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом, и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает её дальнейшее применение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдалённым последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезала после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксическими лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном у пациентов с серьёзными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.

Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме изменения, характерные для периостита.

Применение у детей

Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени.

Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасывания или сниженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота развития фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушками, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, когда ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент нет достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению С_mах и AUC_τ вориконазола. Подходящий режим дозирования и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приёме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 50 мг и 200 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Препарат во флаконах после вскрытия хранить:

- дозировка 50 мг — не более 1 мес;

- дозировка 200 мг — не более 2 мес.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Sandoz Private, Limited, Индия