Ранекса^®

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой

На одну таблетку:

Таблетки 500 мг

Ядро:

Действующее вещество: ранолазин — 500,0 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид.

Оболочка: Опадрай Ⅱ оранжевый 85F93265 [макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), воск карнаубский].

Таблетки 1000 мг

Ядро:

Действующее вещество: ранолазин — 1000,0 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид.

Оболочка: Опадрай Ⅱ жёлтый 33G92144 [триацетин, гипромеллоза 6сР, лактозы моногидрат, макрогол 3350, титана диоксид, краситель железа оксид жёлтый (E172), воск карнаубский].

Таблетки 500 мг

Таблетки покрытые плёночной оболочкой, двояковыпуклые, овальной формы, светло-оранжевого цвета с тиснением "500« или »GSI 500" на одной стороне.

Таблетки 1000 мг

Таблетки покрытые плёночной оболочкой, двояковыпуклые, овальной формы, бледно-жёлтого цвета с тиснением "1000« или »GSI 1000" на одной стороне.

Стабильная стенокардия.

Препарат Ранекса^® предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточной

эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких, как бета-адреноблоаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);
• дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для дозировки ранолазина 1000 мг);
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• печёночная недостаточность средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
• одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• Печёночная недостаточность лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин);
• возраст старше 65 лет;
• пациенты с низкой массой тела (60 кг и менее);
• хроническая сердечная недостаточность средней и тяжёлой степени тяжести (Ⅲ–Ⅳ функциональные классы по классификации NYHA);
• синдром врождённого удлинённого интервала QT или семейный анамнез удлинённого интервала QT; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
• сниженная активность изофермента CYP2D6 («медленные метаболизаторы»);
• одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));
• одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, верапамил, циклоспорин).

У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в том числе увеличивается риск возникновения дозозависимых побочных эффектов. При применении препарата Ранекса^® у пациентов с несколькими из вышеперечисленных факторов необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.

Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.

Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

В связи с отсутствием данных применение препарата Ранекса^® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Таблетки препарата Ранекса^® следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжёвывая.

Приём пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса^® для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели доза, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.

При появлении побочных эффектов, вызванных приёмом препарата Ранекса^® (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.

Для пациентов с ХСН (Ⅲ–Ⅳ функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин), печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), с массой тела 60 кг и менее и пожилых пациентов, а также для пациентов, принимающих умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин), см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» или ингибиторы P-gp (например, верапамил, циклоспорин), см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») рекомендуется тщательная и осторожная титрация дозы препарата.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса^®, в большинстве случаев характеризуются лёгкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель применения.

Ниже перечисленные побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса^®, представлены в соответствии с системно-органной классификацией и с абсолютными значениями частоты. Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; < 1/10), нечасто (≥1/1000; < 1/100), редко (≥1/10 000; < 1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ и питания:

Нечасто: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики:

Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия.

Со стороны органа зрения:

Нечасто: нечёткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто: вертиго, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: «приливы» крови к лицу, выраженное снижение АД.

Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения.

Редко: ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительного тракта:

Часто: запор, рвота, тошнота.

Нечасто: боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей:

Нечасто: кожный зуд, гипергидроз.

Редко: аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отёк.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Редко: мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны мочеполовой системы:

Редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Часто: астения.

Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отёки.

Прочие нарушения:

Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз или лейкоцитоз, уменьшение массы тела.

Редко: повышение активности «печёночных» ферментов.

Пациенты с повышенным риском развития побочных реакций (пациенты с сахарным диабетом, ХСН I-II функционального класса по NYHA или обструктивными заболеваниями дыхательных путей) во время лечения другими антиангинальными средствами имели такую же частоту возникновения побочных реакций.

В III фазе двойного слепого плацебо-контролируемого событий-ориентированного клинического исследования (RIVER-PCI) было выявлено повышение частоты нежелательных событий среди пациентов, получавших ранолазин. В исследование были включены 2604 пациента со стабильной стенокардией и неполной реваскуляризацией после чрезкожного коронарного вмешательства, ранолазин назначался в дозе 1000 мг дважды в сутки около 70 недель. В группе пациентов, получавших ранолазин сообщалось о более высокой частоте случаев застойной сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо (2,2 % и 1,0%, соответственно) и также была выявлена более высокая частота случаев транзиторных ишемических атак у пациентов, получавших ранолазин по сравнению с плацебо (1,0 % и 0,2% соответственно). Частота инсультов (ранолазин 1,7 % и плацебо 1,5%), риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти или больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (БНСС) и госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности были одинаковыми в обеих группах. Однако у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших терапию ранолазином БНСС встречались более часто по сравнению с плацебо (17,0 % и 11,3%, соответственно), а также наблюдалось увеличение смертности от всех причин в численном выражении (9,2 % и 5,1% соответственно; p = 0,074).

Не выявлено значимых различий по частоте наступления комбинированной первичной конечной точки (время до возникновения ишемического события, потребовавшего проведения реваскуляризации или госпитализации без проведения реваскуляризации) в группе ранолазина (26,2 %) по сравнению с плацебо (28,3 %), (отношение рисков 0,95; 95 % ДИ: 0,82-1,10; p = 0,48).

Симптомы: головокружение, тошнота и рвота. При внутривенном введении ранолазина были дополнительно отмечены следующие симптомы: диплопия, заторможенность, обморок. Выраженность симптомов может усиливаться при увеличении дозы.

Лечение: симптоматическое под тщательным наблюдением врача. Гемодиализ малоэффективен.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазина в плазме крови.

Одновременное применение противопоказано:

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

При одновременном лечении кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки и ранолазином AUC ранолазина повышается в 3,0–3,9 раз.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью:

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает дозозависимое увеличение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5–2,4 раза.

Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина.

Индукторы изофермента CYP3A4

Не следует начинать приём ранолазина пациентам, получающим лечение индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) уменьшает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95 %.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови.

Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к увеличению AUC ранолазина приблизительно на 62 %.

Ингибиторы/субстраты P-gp (Р-гликопротеин)

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови.

Верапамил (120 мг три раза в сутки) увеличивает равновесную концентрацию ранолазина в 2,2 раза.

Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется тщательная титрация дозы ранолазина. Может потребоваться уменьшение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp (от умеренного до сильного) и может увеличивать концентрацию субстратов P-gp в плазме крови. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Приём ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие чего может потребоваться уменьшение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения одновременно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксии

Имеются данные об увеличении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходим контроль концентрации дигоксина в начале и после окончания терапии с применением ранолазина.

Субстараты изофермента CYP3A4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку приём препарата Ранекса^® может повысить концентрации этих препаратов в плазме крови.

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Приём ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Приём симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, кроме того, в пострегистрационном периоде были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин (в любой дозе), не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки.

Аторвастатин

Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает C_maxи AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно; С_mах и AUC метаболитов аторвастатина изменяются менее чем на 35 %. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться уменьшение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.

Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться уменьшение дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить корректировку дозы такролимуса. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Субстраты транспортёра органических катионов-2 (OCT2)

При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 1,4 и в 1,8 раз, соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.

Препараты, удлиняющие интервал QТс

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий.

К числу таких лекарственных средств относятся определённые антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определённые антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется тщательная титрация дозы. Препарат Ранекса^® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, необходимо регулярно проводить мониторинг состояния функции почек на фоне терапии ранолазином.

Печёночная недостаточность

Для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется тщательная титрация дозы.

Препарат Ранекса^® противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.

Пожилой возраст (65 лет и старше)

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса^® из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Низкая масса тела

Подбор дозы для пациентов с массой тела 60 кг и менее должен проводиться с осторожностью, так как случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжёлой степени тяжести (Ⅲ–Ⅳ функциональные классы по классификации NYHA) должен проводиться с осторожностью.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединённых данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врождённого удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.

Недостаточная активность изофермента CYP2D6

Риск увеличения концентрации, а следовательно и частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Приведённые выше меры предосторожности разработаны с учётом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен.

Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 такие меры предосторожности необходимы в меньшей степени. У пациентов с выявленным (например, путём генотипирования) или известным ранее «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 препарат Ранекса^® должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких из вышеперечисленных факторов риска.

В состав оболочки препарата Ранекса^®, таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых плёночной оболочкой, 1000 мг входит лактоза, в связи с чем препарат Ранекса® в данной дозировке противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Исследований влияния препарата Ранекса^® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечёткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой, 500 мг и 1000 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

DSM Pharmaceuticals, Inc., США