Рэнезин

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой

Одна таблетка с пролонгированным высвобождением, покрытая плёночной оболочкой содержит:

действующее вещество: ранолазин 1000 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 90 мг, повидон (К 30) 45 мг, лактозы моногидрат (Фарматоза DCL-15) 50 мг, гипромеллоза (Метоцел К4М) 300 мг, магния стеарат 15 мг;

состав плёночной оболочки: инстакоат жёлтый (IC-U-6727) 40 мг (гипромеллоза 65,0 %, триацетин 8,0 %, тальк 2,0 %, титана диоксид (E171) 24,46 %, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,54 %).

Светло-жёлтые продолговатые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с гравировкой "ML" на одной стороне и без гравировки на другой. Вид таблеток на поперечном изломе: ядро — белого цвета, оболочка — светло-жёлтого цвета.

Стабильная стенокардия.

Препарат Рэнезин предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточности эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел Состав);
• дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• печёночная недостаточность средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
• одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• Печёночная недостаточность лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин);
• возраст старше 65 лет;
• пациенты с низкой массой тела (<60 кг);
• хроническая сердечная недостаточность средней и тяжёлой степени тяжести (Ⅲ–Ⅳ функциональный класс по классификации NYHA);
• синдром врождённого удлинённого интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
• сниженная активности изофермента CYP2D6 («медленные метаболизаторы»);
• одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));
• одновременное применение с ингибиторами P-gp (Р-гликопротеин) (верапамил, циклоспорин).

У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в том числе увеличивается риск возникновения побочных эффектов. В этом случае необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось.

Данные о проникновении ранолазина в грудное молоко отсутствуют.

В связи с этим применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжёвывая.

Приём пищи не влияет на биодоступность ранолазина, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Для обеспечения указанного ниже режима дозирования при необходимости применения ранолазина в разовой дозе 500 мг следует назначать препараты других производителей в лекарственной форме "таблетки 500 мг".

Рекомендованная начальная доза ранолазина для взрослых пациентов составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели доза ранолазина, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза ранолазина составляет 2000 мг.

При появлении побочных эффектов, вызванных приёмом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.

Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.

Для пациентов с ХСН (Ⅲ–Ⅳ функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин), печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 65 лет, а также пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (Р-гликопротеин), рекомендуется титрация дозы препарата.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих ранолазин, в большинстве случаев характеризуются лёгкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2-х недель применения.

Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: тромбоцитоз или лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и питания:

Нечасто: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Очень редко: гипонатриемия.

Со стороны психики:

Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, паросмия, нарушение координации движений, нарушение походки.

Со стороны органа зрения:

Нечасто: нечёткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто: вертиго, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сердца:

Нечасто: удлинение корригированного интервала QTc.

Со стороны сосудов:

Нечасто: «приливы» (прилив крови к лицу), выраженное снижение АД.

Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения.

Редко: ощущение сдавления в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: запор, тошнота, рвота.

Нечасто: боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: кожный зуд, гипергидроз.

Редко: аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отёк.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны половых органов:

Редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Часто: астения.

Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отёки.

Лабораторные и инструментальные данные:

Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, снижение массы тела.

Редко: повышение активности «печёночных» ферментов.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.

Лечение: симптоматическое под тщательным наблюдением врача.

В течение 30 минут после приёма препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, применение активированного угля).

Гемодиализ малоэффективен.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4.

Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови.

Одновременное применение противопоказано:

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3,0-3,9 раз.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью:

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает в зависимости от дозы повышение средних равновесных концентраций ранолазина в плазме крови в 1,5–2,4 раз.

Для пациентов, получающих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.

Индукторы изофермента CYP3A4

Не следует начинать приём ранолазина пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95 %.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови.

Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62 %.

Ингибиторы/субстраты P-gp (Р-гликопротеин)

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови.

Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих ингибиторы P-gp, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.

С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором P-gp и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6.

Приём ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином, может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Субстраты изофермента CYP3A4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Приём ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза.

Приём симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сутки.

Аторвастатин

Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает С_mах и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, С_mах и AUC метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35 %. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.

Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться коррекция дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Субстраты транспортёра органических катионов 2 (ОСТ)

При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки, концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышается в 1,4 и в 1,8 раз соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.

Препараты, удлиняющие интервал QТс

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определённые антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определённые противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Препарат применяется длительно.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы.

Препарат противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, у пациентов пожилого и старческого возраста необходимо регулярно проводить мониторинг оценки состояния функции почек при длительном применении препарата.

Печёночная недостаточность

Для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрация дозы.

Препарат противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) степени тяжести.

Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Масса тела (менее 60 кг)

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, так как случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжёлой степени тяжести (Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью.

Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует снизить или отменить лечение.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединённых данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врождённого удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.

Недостаточная активность изофермента CYP2D6:

Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учётом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путём генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.

Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечёткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые плёночной оболочкой, 1000 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Антиангинальное средство

• АТХ

  C01EB18

• Действующее вещество

  Ранолазин