Амарил^® М

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Таблетки 2 мг + 1000 мг

В одной таблетке содержится:

Часть А: гранулы метформина

действующее вещество: метформина гидрохлорид — 1000 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза (К100М), повидон (К 29/32), магния стеарат, вода очищенная.

Часть В: гранулы глимепирида

действующее вещество: глимепирид — 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон (К 29/32), целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, смесь красителей зелёная (РВ 510015)*, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, вода очищенная.

Часть С: плёночная оболочка

Опадрай прозрачный (03К19229)**, вода очищенная.

Таблетки 4 мг + 1000 мг

В одной таблетке содержится:

Часть А: гранулы метформина

действующее вещество: метформина гидрохлорид — 1000 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза (К100М), повидон (К 29/32), магния стеарат, вода очищенная.

Часть В: гранулы глимепирида

действующее вещество: глимепирид — 4 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), краситель железа оксид (III) красный, повидон (К 29/32), целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, вода очищенная.

Часть С: плёночная оболочка

Опадрай прозрачный (03К19229)**, вода очищенная.

* — Смесь красителей зелёная (РВ 510015) содержит краситель железа оксид жёлтый (42 %), лактозы моногидрат (40 %) и краситель FD&C синий № 2/индигокармин, алюминиевый лак (18 %).

** — Опадрай прозрачный (03К19229) содержит гипромеллозу (84,1 %), триацетин (8,4 %) и тальк (7,5 %).

Дозировка 2 мг + 1000 мг

Овальной формы, двояковыпуклые, двухслойные (один слой от белого до почти белого цвета, а второй слой светло-зелёного цвета) таблетки, покрытые прозрачной плёночной оболочкой, с риской с двух сторон. Допускается наличие белых вкраплений в окрашенном слое.

Дозировка 4 мг + 1000 мг

Овальной формы, двояковыпуклые, двухслойные (один слой от белого до почти белого цвета, а второй слой светло-розового цвета) таблетки, покрытые прозрачной плёночной оболочкой, с риской с двух сторон. Допускается наличие белых вкраплений в окрашенном слое.

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела):

- когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином;

- при замене комбинированной терапии монопрепаратами глимепирида и метформина на приём комбинированного препарата Амарил^® М.

- Повышенная чувствительность к глимепириду, метформину, производным сульфонилмочевины, сульфаниламидным препаратам или бигуанидам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Сахарный диабет 1 типа.

- Любые виды острого метаболического ацидоза (лактоацидоз; диабетический кетоацидоз, в том числе в анамнезе; диабетическая прекома и кома), хронический метаболический ацидоз.

- Почечная недостаточность тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 30 мл/мин).

- Острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжёлые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, см. раздел «Особые указания»).

- Острые и хронические заболевания, которые могут вызывать гипоксию тканей (сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, шок).

- Тяжёлые нарушения функций печени (отсутствие опыта применения), печёночная недостаточность (см. раздел «Особые указания»).

- Пациенты, получающие гемодиализ (отсутствие опыта применения).

- Стрессовые ситуации (тяжёлые травмы, ожоги, хирургические вмешательства, тяжёлые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия).

- Истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

- Нарушения всасывания пищи и лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте).

- Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.

- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как в состав препарата входит лактозы моногидрат).

- Беременность.

- Период грудного вскармливания.

- Детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточный опыт клинического применения).

- При одновременном применении некоторых лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

- У пациентов пожилого возраста (в этих случаях часто имеется бессимптомное снижение функции почек).

- В ситуациях, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приёма пациентом антигипертензивных препаратов или диуретиков, а также нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (повышенный риск развития лактоацидоза и других побочных эффектов метформина).

- При выполнении тяжёлой физической работы (возрастает риск развития лактоацидоза при приёме метформина).

- При стертости или отсутствии симптомов адренергической контррегуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при вегетативной нейропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином, резерпином и другими симпатоликами) (у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови).

- При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приёме производных сульфонилмочевины возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).

Беременность

Применение препарата Амарил^® М противопоказано при беременности из-за возможного неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие плода.

При наступлении беременности следует отменить препарат Амарил^® М, и пациентка должна быть переведена на инсулинотерапию. Пациентки, планирующие беременность, должны проинформировать об этом лечащего врача. В этом случае рекомендуется перевести женщину на инсулинотерапию. Необходимо поддерживать концентрацию глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме, для снижения риска возникновения пороков развития у плода.

Период грудного вскармливания

Во избежание попадания препарата с грудным молоком в организм ребёнка женщинам в период грудного вскармливания нельзя принимать данный препарат. В случае необходимости проведения гипогликемической терапии пациентка должна быть переведена на лечение инсулином или следует прекратить грудное вскармливание.

Как правило, доза препарата Амарил^® М должна определяться целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. Следует применять наименьшую дозу, достаточную для достижения необходимого метаболического контроля.

Во время лечения препаратом Амарил^® М необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови. Кроме этого, рекомендуется регулярный контроль гликированного гемоглобина в крови.

Неправильный приём препарата, например, пропуск приёма очередной дозы, никогда не должен восполняться путём последующего приёма более высокой дозы.

Действия пациента при ошибках при приёме препарата (в частности, при пропуске приёма очередной дозы препарата Амарил^® М или при пропуске приёма пищи) или в ситуациях, когда нет возможности принять препарат, должны заранее обсуждаться пациентом и врачом.

Так как улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, при применении препарата Амарил^® М может уменьшиться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно снижать дозу или прекращать приём препарата Амарил^® М.

Препарат Амарил^® М следует принимать один или два раза в сутки во время приёма пищи.

Максимальная разовая доза метформина составляет 1000 мг.

Максимальная суточная доза для глимепирида — 8 мг, для метформина — 2000 мг.

Только у небольшого количества пациентов более эффективна суточная доза глимепирида более 6 мг.

Для того чтобы избежать развития гипогликемии, начальная доза препарата Амарил^® М не должна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент.

При переводе пациентов с приёма комбинации монопрепаратов глимепирида и метформина на препарат Амарил^® М доза препарата Амарил^® М определяется на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.

Титрация дозы

Суточная доза препарата Амарил^® М должна титроваться на основании гликемического контроля с шагом только в 1 таблетку, соответствующую наименьшей дозировке препарата Амарил^® М (глимепирид 2 мг + метформин 500 мг).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Амарил^® М проводится длительно.

Применение у детей

Недостаточно данных о применении препарата Амарил^® М у детей с сахарным диабетом 2 типа.

Применение у пациентов пожилого возраста

Метформин выводится, главным образом, почками. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у пациентов пожилого возраста препарат Амарил^® М следует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу и обеспечить тщательный и регулярный мониторинг функции почек.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, следует оценить СКФ. В дальнейшем контроль СКФ следует проводить не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3–6 месяцев.

При СКФ < 30 мл/мин применение метформина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом применения метформина у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин следует выявить факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особые указания»).

При отсутствии адекватной дозировочной формы препарата Амарил^® М вместо фиксированной комбинации глимепирид и метформин следует использовать в виде отдельных препаратов (см. Таблицу 1). Максимальную суточную дозу метформина предпочтительно разделить на 2–3 приёма в течение суток.

Таблица 1.

Частота нежелательных реакций (HP) определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥10 %), часто (≥1 %, <10 %), нечасто (≥0,1 %, <1 %), редко (≥0,01 %, <0,1 %), очень редко, включая отдельные сообщения (<0,01 %), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить не представляется возможным).

Глимепирид + метформин

Приём комбинации этих двух препаратов, как в виде свободной комбинации монокомпонентных препаратов глимепирида и метформина, так и в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами глимепирида и метформина, характеризуется таким же профилем безопасности, что и применение каждого из этих препаратов в отдельности.

Глимепирид

На основании клинического опыта применения глимепирида и известных данных о других производных сульфонилмочевины, возможно развитие перечисленных ниже HP.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гипогликемия

Возможно развитие гипогликемии, которая может быть продолжительной. К симптомам развивающейся гипогликемии относятся: головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, чувство усталости (слабость, вялость), нарушения сна, сонливость, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания и замедление скорости психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушения чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, беспомощность, делирий, церебральные судороги, сомноленция и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия.

Кроме этого, возможно развитие симптомов адренергической контррегуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, холодные и влажные кожные покровы, повышенная тревожность, тахикардия, повышение артериального давления, ощущение сердцебиения, стенокардия и нарушения сердечного ритма.

Клиническая картина приступа тяжёлой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения.

Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гипогликемии.

Увеличение массы тела

При приёме глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, возможно увеличение массы тела (частота неизвестна).

Нарушения со стороны органа зрения

Возможно временное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за изменений концентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения является временное изменение набухания хрусталика, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счёт этого изменение показателя преломления хрусталика.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: тошнота, рвота, ощущение тяжести или переполнения в области эпигастрия, боли в животе и диарея.

Частота неизвестна: дисгевзия (нарушения вкуса).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

В отдельных случаях: гепатит, повышение активности «печёночных» ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печёночной недостаточности, но могут подвергаться обратному развитию после отмены препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

В отдельных случаях: лейкопения, гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.

Частота неизвестна: при пострегистрационном применении препарата описаны случаи тяжёлой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее 10000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или сыпь). Эти реакции проявляются в лёгкой форме, однако, могут переходить в тяжёлую форму с одышкой или снижением артериального давления, иногда прогрессирующего до развития шока. В случае развития крапивницы следует немедленно сообщить об этом врачу. Возможна перекрёстная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или подобными им веществами.

В отдельных случаях: аллергический васкулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В отдельных случаях: фотосенсибилизация.

Частота неизвестна: алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные

В отдельных случаях: гипонатриемия.

Метформин

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: лактоацидоз (0,03 случая на 1000 пациенто-лет) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто при монотерапии метформином отмечались желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенное газообразование, метеоризм и потеря аппетита). Эти HP наиболее часто развиваются в начале лечения и спонтанно разрешаются при продолжении лечения. В отдельных случаях показано временное снижение дозы.

Для предотвращения развития подобных реакций рекомендуется суточную дозу препарата принимать в 2 приёма. В связи с тем, что развитие желудочно-кишечных симптомов в начальном периоде лечения является дозозависимым, постепенное увеличение дозы препарата при её подборе или приём препарата во время или после еды может также уменьшить эти симптомы.

Поскольку сильная диарея и (или) рвота могут привести к дегидратации и преренальной азотемии, при их появлении следует временно прекратить приём препарата Амарил^® М. Появление неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, со стабилизированным состоянием на фоне приёма препарата Амарил^® М может быть связано не только с терапией, но и с интеркуррентными заболеваниями или развитием лактоацидоза.

В начале лечения метформином (часто — у 3 % пациентов) возможно появление неприятного или "металлического" вкуса во рту, который обычно спонтанно исчезает.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: эритема у пациентов с гиперчувствительностью, зуд, сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, гемолитическая анемия (частота неизвестна), лейкопения или тромбоцитопения.

При наличии у пациента мегалобластной анемии следует учитывать возможность снижения абсорбции витамина В₁₂, связанного с приёмом метформина (см. ниже).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение от нормы показателей функциональных «печёночных» тестов или гепатит, которые подвергались обратному развитию при прекращении приёма метформина.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна: снижение концентрации тиреотропного гормона у пациентов с гипотиреозом (см. раздел «Особые указания»), гипомагниемия (при диарее).

Снижение концентрации витамина В₁₂ в крови: у <0,01 % пациентов, длительно принимавших метформин, наблюдалось уменьшение всасывания витамина В₁₂, сопровождающееся обычно клинически незначимым снижением его концентрации в сыворотке крови.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна: энцефалопатия; при пострегистрационном применении метформина у пациентов с дефицитом витамина В₁₂ наблюдались случаи периферической нейропатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: фотосенсибилизация.

При развитии вышеуказанных или других HP пациенту следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Так как некоторые HP, в том числе гипогликемия, лактоацидоз, гематологические нарушения, тяжёлые аллергические и псевдоаллергические реакции и печёночная недостаточность могут угрожать жизни пациента, в случае развития таких реакций пациенту следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить дальнейший приём препарата до получения инструкций от врача.

Передозировка глимепирида

Поскольку препарат Амарил^® М содержит глимепирид, передозировка (как острая, так и при длительном приёме препарата в высоких дозах) может вызвать тяжёлую, угрожающую жизни гипогликемию.

Как только установлена передозировка глимепирида, необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Пациент до прибытия врача должен немедленно принять сахар, если возможно, то в виде глюкозы (декстрозы).

Пациентам, которые приняли угрожающее жизни количество глимепирида, необходимо провести промывание желудка и дать активированный уголь. Иногда в качестве профилактической меры необходима госпитализация.

При легко выраженной гипогликемии без потери сознания и неврологических проявлений показано пероральное введение глюкозы (декстрозы) и коррекция дозы препарата Амарил^® М и/или диеты пациента. Значительная передозировка и серьёзные гипогликемические реакции с такими симптомами, как потеря сознания или другими серьёзными неврологическими нарушениями, являются критическими состояниями, требующими незамедлительной госпитализации пациента. При бессознательном состояния пациента показано введение концентрированного раствора глюкозы (декстрозы) внутривенно струйно, например, для взрослых начальная доза составляет 40 мл 20 % раствора глюкозы (декстрозы).

Альтернативным лечением для взрослых пациентов считается введение глюкагона, например, в дозе от 0,5 до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно.

После быстрого введения глюкозы обязательно необходимо проведение инфузии глюкозы в низкой концентрации до тех пор, пока врач не убедится в том, что миновала угроза возобновления гипогликемии.

Следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови в течение не менее 24–48 ч, так как после видимого клинического выздоровления гипогликемия может повториться.

В тяжёлых случаях с затяжным течением гипогликемия и риск повторного развития гипогликемии может сохраняться несколько дней. Интенсивный мониторинг следует продолжать до тех пор, пока врач не убедится, что пациент находится вне опасности.

При лечении гипогликемии у детей при случайном приёме глимепирида следует очень тщательно корректировать дозу вводимой декстрозы под постоянным контролем концентрации глюкозы в крови из-за возможного риска развития опасной гипергликемии.

Передозировка метформин

При приёме метформина до 85 г гипогликемии не наблюдалось, хотя в некоторых случаях развивался лактоацидоз.

Значительная передозировка метформина или имеющиеся у пациента сопутствующие риски могут приводить к развитию лактоацидоза, требующего оказания неотложной медицинской помощи в стационаре. Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина из организма пациента является гемодиализ.

При передозировке метформина возможно развитие острого панкреатита.

Взаимодействие глимепирида с другими лекарственными средствами

При одновременном применении глимепирида с другими лекарственными средствами возможны нежелательные реакции: усиление или ослабление его гипогликемического действия. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия.

С лекарственными средствами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9

Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома Р450 2С9 (изофермент CYP2C9). При его одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 (например, рифампицином) возможно уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида, в то время как при отмене индукторов изофермента CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида возможно увеличение риска развития гипогликемии. Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP2C9 (например, флуконазола) увеличивает риск развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида, в то время как при отмене ингибиторов изофермента CYP2C9 без коррекции дозы глимепирида возможно уменьшение его гипогликемического эффекта.

С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и его аналоги, гипогликемические препараты для перорального приёма, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты (производные кумарина), циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (парентеральное введение высоких доз), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид

Повышение риска развития гипогликемии при одновременном применении данных препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

С лекарственными средствами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, глюкокортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, препараты гормонов щитовидной железы

Риск ослабления гипогликемического действия глимепирида при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

С блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином

Возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

С бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и резерпином

Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин могут ослаблять или полностью устранять реакции адренергической контррегуляции (реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию, направленные на повышение концентрации глюкозы в крови), что приводит к ослаблению проявлений гипогликемии (делает её развитие более незаметным для пациента и врача) и поэтому затрудняет её своевременное выявление и лечение.

С этанолом (алкоголем)

Острое и хроническое употребление алкогольных напитков может непредсказуемо ослаблять или усиливать гипогликемическое действие глимепирида.

С непрямыми антикоагулянтами (производными кумарина)

Глимепирид может как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов (производных кумарина).

С секвестрантами желчных кислот

Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Однако при применении глимепирида не менее чем за 4 ч до приёма колесевелама этого взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать не менее чем за 4 ч до приёма колесевелама.

Взаимодействие метформина с другими лекарственными средствами

Нерекомендуемые комбинации

- С этанолом

При алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приёма пищи, наличия печёночной недостаточности. Следует избегать одновременного приёма алкоголя (этанола) и этанолсодержащих препаратов с препаратом Амарил ^® М.

- С йодсодержащими контрастными веществами

Приём метформина следует прекратить до исследования с применением йодсодержащих контрастных препаратов или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после его окончания; возобновление приёма метформина возможно только после повторного исследования функции почек и стабилизации её показателей (см. раздел «Особые указания»).

- С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин)

Увеличение риска развития лактоацидоза.

Комбинации с метформином, требующие соблюдения осторожности

- С НПВП (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2), ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и диуретиками, особенно «петлевыми» диуретиками

Некоторые лекарственные препараты (такие как НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно "петлевые диуретики) могут оказывать негативное влияние на функцию почек, что может увеличивать риск развития лактоацидоза. В начале применения или во время применения таких препаратов в комбинации с метформином, необходим тщательный мониторинг функции почек.

- С глюкокортикостероидами (для системного или местного применения), бета₂-адреномиметиками и диуретиками, обладающими собственной гипергликемической активностью

Следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.

- С антигипертензивными лекарственными лекарствами

Антигипертензивные лекарственные средства, включая ингибиторы АПФ, могут изменять концентрацию глюкозы в крови. При необходимости, следует скорректировать дозу метформина.

- С фенпрокумоном

Метформин может уменьшать антикоагулянтный эффект фенпрокумона. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг Международного Нормализованного Отношения (МНО).

- С левотироксином натрия

- Левотироксин натрия может уменьшать гипогликемический эффект метформина. Рекомендуется мониторинг концентраций глюкозы в крови, особенно в начале лечения или при прекращении лечения препаратами гормонов щитовидной железы, при необходимости следует корректировать дозу метформина.

- С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и т.д.), бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО

В случае одновременного применения вышеуказанных препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина.

- С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов

В случае одновременного применения вышеуказанных препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно ослабление гипогликемического действия.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание

- С фуросемидом

В клиническом исследовании взаимодействия метформина и фуросемида при их однократном приёме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал C_max метформина в плазме крови на 22 %, a AUC на 15 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина.

При применении с метформином С_max и AUC фуросемида снижались на 31 % и 12 %, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а период окончательного полувыведения снижался на 32 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

- С нифедипином

В клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приёме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное совместное применение метформина и нифедипина повышает С_mах и AUC метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также повышает количество метформина, выводящееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

- С катионными препаратами: амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин

Катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему и приводить к увеличению его максимальной концентрации.

- С пропранололом, ибупрофеном

У здоровых добровольцев в исследованиях однократного приёма метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

- С транспортёрами органических катионов (ОСТ)

Метформин является субстратом обоих транспортёров органических катионов OCT1 и OCT2.

Одновременное применение метформина с ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшать эффективность метформина.

Одновременное применение метформина с индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и повышать его эффективность.

Одновременное применение метформина с ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшать почечную элиминацию метформина и, таким образом, может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Одновременное применение метформина с ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменять почечную элиминацию и эффективность метформина.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, при одновременном применении этих лекарственных препаратов с метформином, так как возможно повышение концентрации метформина в плазме крови. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, так как ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять его эффективность.

Контроль эффективности лечения

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путём периодического контроля концентрации глюкозы и гликированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является очень редким (см. раздел «Побочное действие»), но тяжёлым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Зарегистрированные случаи лактоацидоза встречались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в том числе с врождёнными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и/или хирургического лечения.

Риск развития лактоацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек (особенно при остром ухудшении функции почек), а также с возрастом. Вероятность развития лактоацидоза при приёме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле функции почек и применении минимальных эффективных доз метформина.

Частота развития лактоацидоза может и должна быть снижена за счёт оценки наличия у пациентов других сопутствующих факторов риска развития лактоацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печёночная недостаточность, состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей, а также одновременный приём препаратов, которые могут вызвать развитие лактоацидоза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Из-за риска развития лактоацидоза при дегидратации (тяжёлая диарея, рвота, повышение температуры тела, уменьшение потребления жидкости) применение препарата должно быть временно прекращено. Рекомендуется проконсультироваться с врачом.

В связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения препарата Амарил^® М у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

Для того чтобы избежать развития лактоацидоза, приём препарата Амарил^® М следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Приём препарата Амарил^® М должен быть прерван на период 48 ч до и 48 ч после оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Диагностика лактоацидоза

Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), снижение pH крови (<7,35), увеличение дефицита анионов и соотношения лактат/пируват.

Часто лактоацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, снижение артериального давления, резистентная брадиаритмия, ацидотическая одышка, боли в животе, кома. Как пациент, так и лечащий врач, должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует информировать пациента и ухаживающих за ним лиц о риске развития лактоацидоза. В случае появления подозрительных симптомов и признаков развития лактоацидоза, пациент должен прекратить приём препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Для уточнения диагноза лактоацидоза необходимо провести определение в крови концентраций электролитов, кетонов, глюкозы, лактата и метформина, а также pH крови. У пациентов, принимающих метформин, плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы (но <5 ммоль/л), необязательно указывает на лактоацидоз. её повышение может быть обусловлено другими факторами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактоацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Лактоацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае диагностирования лактоацидоза следует немедленно прекратить приём препарата Амарил^® М и провести соответствующую терапию. Метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа, поэтому при условии отсутствия гемодинамических нарушений, рекомендуется немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и к выздоровлению.

Гипогликемия

В первые недели лечения риск развития гипогликемии может быть повышенным, что требует особенно тщательного мониторинга состояния пациента.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии:

• нежелание (чаще среди пожилых пациентов) или неспособность пациента следовать рекомендациям врача;
• недостаточное питание, нерегулярный приём пищи, пропуск приёмов пищи;
• несоответствие между физическими нагрузками и потреблением углеводов;
• изменения диеты;
• употребление алкогольных напитков, особенно в сочетании с пропуском приёмов пищи;
• нарушение функции почек и печени;
• передозировка глимепиридом;
• некоторые некомпенсированные заболевания эндокринной системы, влияющие на метаболизм углеводов или контррегуляцию гипогликемии (например, при некоторых нарушениях функции щитовидной железы и недостаточности гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников);
• сопутствующий приём некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата или всей терапии. Такой подход используется всякий раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию (см. раздел «Побочное действие»), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной нейропатии или при одновременном приёме бета-адреноблокаторов, клонидина резерпина гуанетидина и других симпатолитиков.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых мер, гипогликемия может повториться, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжёлой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях — стационарного лечения.

Общие указания

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдение диеты и выполнение физических упражнений, снижение массы тела, а если необходимо, то и регулярный приём гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диеты и выполнения регулярных физических упражнений.

К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, в том числе патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

В случае необходимости обращения у другому врачу (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т.д.), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Мониторинг функции почек

Метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Препарат Амарил^® М противопоказан у пациентов с СКФ<30 мл/мин, и приём препарата должен быть временно прекращён в случае наличия факторов, ухудшающих функцию почек.

СКФ следует определять перед началом применения гипогликемических препаратов, содержащих метформин, а также не менее 1 раза в год при дальнейшем лечении. У пациентов с риском ухудшения функции почек и пациентов пожилого возраста функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3–6 месяцев.

Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов пожилого возраста снижение функции почек часто протекает бессимптомно.

Следует соблюдать особую осторожность в случаях возможного ухудшения функции почек, например, в начале антигипертензивной или диуретической терапии или приёма НПВП.

Одновременный приём других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики, включая почечный кровоток.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение контрастных йодсодержащих препаратов может приводить к развитию нефропатии, индуцированной контрастным веществом, в результате чего происходит накопление метформина и увеличение риска развития лактоацидоза. Необходимо отменить препарат Амарил^® М до проведения исследования или во время его проведения и не возобновлять приём в последующие 48 ч после процедуры. Возобновить лечение препаратом Амарил^® М можно только после повторного исследования функции почек и подтверждения стабилизации её показателей.

Состояния, при которых возможно развитие гипоксии

Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактоацидоза. Если у пациентов, принимающих препарат Амарил^® М, развиваются такие состояния, следует немедленно отменить препарат.

Хирургические вмешательства

Приём препарата Амарил^® М должен быть прекращён при хирургическом вмешательстве с использованием общей, спинальной или эпидуральной анестезии; при любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо прекратить терапию за 48 ч до начала операции (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приёме пищи и жидкости). Терапия может быть возобновлена не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или восстановления перорального приёма пищи и только после повторного исследования функции почек с подтверждением стабилизации её показателей.

Приём этанолсодержащих лекарственных препаратов и алкогольных напитков

Этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегать пациентов от употребления препаратов и напитков, содержащих этанол, во время приёма препарата Амарил^® М.

Нарушения функций печени

Поскольку в некоторых случаях нарушениям функций печени сопутствовал лактоацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата

Пациентам с тяжёлыми нарушениями функций печени для гликемического контроля показан переход на инсулинотерапию.

Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом

При изменении клинического состояния пациентов с сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приёмом метформина, следует немедленно обследовать, особенно при нечётко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактоацидоза. В исследование должны включаться: определение содержания электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, определение концентрации глюкозы в крови, pH крови, концентрации лактата, пирувата и метформина в крови. В случае наличия любой из форм ацидоза следует немедленно отменить приём препарата Амарил^® М и применять другие препараты для поддержания гликемического контроля.

Информация для пациентов

Следует проинформировать пациентов о возможном риске и о пользе данного препарата, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете и выполнению регулярной физической нагрузки, регулярного контролирования концентрации глюкозы в крови, концентрации гликированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей, а также о риске развития гипогликемии, о её симптомах и лечении и о состояниях, предрасполагающих к её развитию.

Концентрация витамина В₁₂ в крови

Длительное лечение метформином ассоциировалось со снижением концентраций витамина В₁₂ в крови, что может приводить к развитию периферической нейропатии. Рекомендуется мониторинг концентрации витамина В₁₂ в крови (см. раздел «Побочное действие»).

Несмотря на то, что при приёме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на неё следует провести обследование для исключения дефицита витамина В₁₂.

Гипотиреоз

У пациентов с гипотиреозом требуется регулярный мониторинг концентрации тиреотропного гормона в крови (см. раздел «Побочное действие»).

Лабораторный контроль

Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови).

При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых патологических изменений.

Скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания могут ухудшаться в результате развития гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения, после изменений в лечении или при нерегулярном приёме препарата. Это может повлиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 2 мг+1000 мг и 4 мг+1000 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

ZENTIVA SAGLIK URUNLERI SANAYI VE TICARET, A.S., Турция