АТОРВАСТАТИН Фармасинтез

АТОРВАСТАТИН Фармасинтез

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 10 мг содержит:

Действующее вещество: Аторвастатина кальция тригидрат (измельчённый) (в пересчёте на аторвастатин) — 10,900 мг (10,000).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102 — 50,600 мг, тальк — 2,100 мг, магния стеарат — 0,750 мг, кроскармеллоза натрия — 4,750 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 4,700 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,500, натрия лаурилсульфат — 0,700

Вспомогательные вещества (оболочка): готовое покрытие VIVACOAT-РС-1Р-404, белый (гипромеллоза 2910 — 70 %, макрогол 6000

(полиэтиленгликоль 6000) — 9,0 %, полисорбат 80 (твин 80) — 1,0 %, титана диоксид — 20,0 %) — 2,175 мг, краситель железа оксид красный — 0,075.

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 20 мг содержит:

Действующее вещество: Аторвастатина кальция тригидрат (измельчённый) (в пересчёте на аторвастатин) — 21,800 мг (20,000).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102 — 58,200 мг, тальк — 2,500 мг, магния стеарат — 1,000 мг, кроскармеллоза натрия — 5,500 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 5,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,500, натрия лаурилсульфат — 0,500

Вспомогательные вещества (оболочка): готовое покрытие VIVACOAT-РС-1Р-404, белый (гипромеллоза 2910 — 70 %, макрогол 6000

(полиэтиленгликоль 6000) — 9,0 %, полисорбат 80 (твин 80) — 1,0 %, титана диоксид — 20,0 %) — 2,710 мг, краситель железа оксид красный — 0,135.

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 40 мг содержит:

Действующее вещество: Аторвастатина кальция тригидрат (измельчённый) (в пересчёте на аторвастатин) — 43,600 мг (40,000).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102 — 116,400 мг, тальк — 5,000 мг, магния стеарат — 2,000 мг, кроскармеллоза натрия — 11,000 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 10,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,000, натрия лаурилсульфат — 1,000

Вспомогательные вещества (оболочка): готовое покрытие VIVACOAT-PC-IP-404, белый (гипромеллоза 2910 — 70 %, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) — 9,0 %, полисорбат 80 (твин 80) — 1,0 %, титана диоксид — 20,0 %) — 5,340 мг, краситель железа оксид красный — 0,356.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, от светло-розового цвета с коричневатым оттенком до тёмно-розового цвета с коричневатым оттенком.

На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный вариант) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
• для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• активное заболевание печени или повышение активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);
• одновременное применение с фузидовой кислотой.

У пациентов, злоупотребляющие алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

Пациенты с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесённое токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста во время лечения должны пользоваться соответствующими методами контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Препарат АТОРВАСТАТИН Фармасинтез противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»), Безопасность применения во время беременности не была подтверждена. Среди беременных женщин контролируемые клинические исследования с аторвастатином не проводились. Отмечались редкие случаи врождённых аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

При приёме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода уровней мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

В связи с этим, препарат АТОРВАСТАТИН Фармасинтез не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить приём препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез на время беременности или до установления отсутствия беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. По причине развития риска серьёзных побочных эффектов, женщины, принимающие препарат АТОРВАСТАТИН Фармасинтез, не должны кормить своих детей грудью (см. раздел «Противопоказания»). Применение препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез противопоказано в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приёма пищи.

Перед началом лечения препаратом АТОРВАСТАТИН Фармасинтез следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учётом концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез необходимо каждые 2–4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18–45 %).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной — 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приёмом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза — 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез необходимо снижать, при регулярном контроле активности «печёночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые пациенты

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторвастатин у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез не должна превышать 10 мг в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром одновременно с циклоспорином.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (лопинавиром/ ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, фосампренавиром/ритонавиром и нельфонавиром), ингибиторами протеазы гипатита C (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицин, итраконазол и летермовир. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином. Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, лёгкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто— ≥1/100 до <1/10; нечасто — ≥1/1000 до <1/100; редко — ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — ≤1/10000, неизвестно — невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Часто — назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Редко — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто — аллергические реакции.

Очень редко — анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто — гипергликемия.

Нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак >5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения со стороны психики:

Нечасто — «кошмарные» сновидения, бессонница.

Неизвестно — депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль.

Нечасто — головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия.

Редко — периферическая нейропатия.

Неизвестно — потеря или снижение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто — возникновение «пелены» перед глазами.

Редко — нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто — шум в ушах.

Очень редко — потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — боль в горле, носовое кровотечение.

Неизвестно — единичные случаи интерстициального заболевания лёгких (обычно при длительном применении).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто — рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — гепатит.

Редко — холестаз.

Очень редко — почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция.

Редко — ангионевротический отёк, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли.

Нечасто — боль в шее, мышечная слабость.

Редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).

Неизвестно — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто — импотенция.

Очень редко — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто — недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отёки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Часто — отклонение от нормы результатов «печёночных» тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Нечасто — лейкоцитурия.

Неизвестно — повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1).

Дети

Побочные реакции, связанные с приёмом препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез по количеству, не отличались от реакций на фоне приёма плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, которые лечились аторвастатином, имели профиль побочных эффектов, который соответствовал обычно пациенту, получавшему плацебо. Наиболее распространёнными побочными эффектами, которые наблюдались независимо от оценки причинно-следственных связей в обеих группах, были инфекции. В ходе 3-летнего исследования для оценки общего созревания и развития, стадии по Таннеру, а также измерения роста и веса, не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости у детей и подростков в основном соответствовал известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.

База данных по клинической безопасности также включает в себя данные, полученные от 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин. Из них: 7 пациентов были младше 6 лет, 121 пациент — в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента находились в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота, тип и степень тяжести побочных эффектов у детей схожи с аналогичными показателями у взрослых.

При применении отдельных статинов наблюдались следующие нежелательные побочные эффекты:

• нарушение половой функции;
• депрессия;
• в исключительных случаях, особенно при длительной терапии, интерстициальная болезнь лёгких (см. раздел «Особые указания»);
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (сахар в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенные уровни содержания триглицеридов, имеющаяся гипертония).

Специфического антидота для лечения передозировки препаратом АТОРВАСТАТИН Фармасинтез нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) или ингибиторов изофермента CYP3A4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств — производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует, по возможности, избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный приём этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4, и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, касающиеся скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиз. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно- мышечной системы, в том числе с развитием рабдомиолиза. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4 наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортёров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (OATP1B1), ОАТР1ВЗ, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами OATP1B1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»). Летермовир является ингибитором транспортёров P-gp, BCRP, MRP2, ОАТ2 и печёночного транспортёра OATP1B1/1ВЗ, таким образом, он усиливает уровень воздействия аторвастатина.

Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Величина опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1ВЗ на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами OATP1B1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов OATP1B1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный приём внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0,74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг в сутки концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUC: 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC; 1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином, при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить так же, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1,18).

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приёма фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита C (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

¹ представлено отношение типов терапии (одновременное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина);

² при значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл — 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или C_max (до 1,71);

³ на основании образца, взятого однократно через 8–16 ч после приёма препарата;

⁴ так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний приём аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови;

⁵ дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

¹ представлено отношение типов терапии (одновременное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печёночных» трансаминаз ACT и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности «печёночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших препарат АТОРВАСТАТИН Фармасинтез. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение активности «печёночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез, временной или полной отмене препарата активность «печёночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали приём препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печёночных» трансаминаз, АЛТ и ACT следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез (см. раздел «Побочное действие»).

Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печёночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез (см. раздел «Противопоказания»).

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом АТОРВАСТАТИН Фармасинтез следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтверждённой миопатии или подозрении на её развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 — основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина.

Применяя в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжёлой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесённое токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как, взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

В таких ситуациях следует оценить соотношение польза/риск и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно- электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом АТОРВАСТАТИН Фармасинтез следует временно прекратить или полностью отменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание лёгких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания лёгких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание лёгких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приёма ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Данных о влиянии препарата АТОРВАСТАТИН Фармасинтез на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Фармасинтез-Тюмень, ООО, Российская Федерация