Флуконазол Каби

Флуконазол Каби

раствор для инфузий

В 1 мл содержится:

Прозрачный, бесцветный раствор.

Взрослые:

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, кожи), в том числе у пациентов с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и пациентов с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом;

- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

- кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-лёгочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе у пациентов с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

- профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции;

- глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Дети от 0 до 18 лет:

- слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода);

- инвазивный кандидоз;

- криптококковый менингит;

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;

- поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Следует принимать во внимание официально утвержденные рекомендации по надлежащему использованию противогрибковых препаратов.

- Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или соединениям азольной группы со сходной флуконазолу структурой;

- одновременный приём терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

- одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 (CYP) 3А4, такими как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

- Нарушение показателей функции печени;

- нарушение функции почек;

- появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

- одновременное применение терфенадрина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сутки;

- потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Беременность

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Результаты лечения нескольких сотен беременных женщин с использованием стандартных доз (<200 мг/сутки) флуконазола, при однократном или повторном применении в течение первого триместра беременности не продемонстрировали нежелательных эффектов на развитие плода.

Поступали сообщения о многочисленных врождённых аномалиях у грудных детей (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, большой родничок, искривление бедренной кости и лучеплечевой синостоз), матери которых получали лечение от кокцидиоидомикоза в течение как минимум трёх и более месяцев с использованием высоких доз (400-800 мг/сутки) флуконазола. Связь между использованием флуконазола и данными явлениями с точностью не установлена.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Дозы

Размер дозы должен определяться характером и степенью тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приёма противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к рецидиву активного инфекционного процесса.

Взрослые

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Дозы должны быть скорректированы с учётом функционального состояния почек (обратитесь к разделу «Применение у пациентов с почечной недостаточностью»).

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Флуконазол выводится, главным образом, почками в неизменном виде. При лечении с использованием однократной дозы не требуется корректировки доз.

У пациентов (включая педиатрическую популяцию) с нарушением функции почек, которые будут получать многократные дозы флуконазола, начальная доза должна составлять от 50 мг до 400 мг, с учётом суточной дозы, рекомендованной по показаниям. После данной начальной нагрузочной дозы, суточную дозу (в соответствии с показаниями) следует определять по следующей таблице:

Пациенты, находящиеся на постоянном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого сеанса диализа; в те дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную дозу препарата в соответствии с показателем клиренса.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Данных о применении флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, следует применять препарат с осторожностью (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Применение у детей

Максимальная доза для детей не должна превышать 400 мг в сутки.

Как и в случае аналогичных инфекций у взрослых, продолжительность лечения устанавливается на основании клинического и микологического ответа. Препарат Флуконазол Каби применяют ежедневно один раз в сутки.

Для получения информации о дозах, которые применяются в отношении пациентов педиатрической группы с нарушением функции почек, обратитесь к разделу «Применение у пациентов с почечной недостаточностью». Фармакокинетика флуконазола у детей с почечной недостаточностью не была исследована (пожалуйста, ознакомьтесь с приведёнными ниже рекомендациями относительно «Доношенных новорождённых детей», у которых часто наблюдается недоразвитие почек к моменту рождения).

Грудные младенцы, дети ясельного возраста и дети младшего и среднего возраста (от 28 дней до 11 лет)

Подростки (от 12 до 18 лет)

В зависимости от веса и пубертатного развития медицинский работник, назначающий препарат, должен оценить, какие дозы (предназначенные для взрослых или для детей) являются наиболее подходящими для данного пациента. Клинические данные показывают, что у детей наблюдаются более высокие показатели клиренса флуконазола, чем у взрослых. Системное действие доз препарата 3, 6, и 12 мг/кг у детей сопоставимо с аналогичным действием доз 100, 200 и 400 мг у взрослых пациентов.

Доношенные новорожденные младенцы (от 0 до 27 дней)

Выведение флуконазола у новорождённых происходит медленно.

Существует недостаточно фармакокинетических данных, подтверждающих приводимые в таблице рекомендации относительно доз препарата для доношенных новорождённых детей.

Способ введения

Раствор препарата Флуконазол Каби вводится внутривенно при скорости не более 10 мл/мин. Поскольку раствор препарата Флуконазол Каби содержит в своём составе натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %), в каждом флаконе объёмом 100 мл (200 мг препарата) содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора (Na⁺ и Сl^-). Поэтому при лечении пациентов, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости следует учитывать скорость введения жидкости.

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, увеличение активности аланинаминотрансферазы, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности щелочной фосфатазы крови и сыпь.

Частота встречаемости перечисленных ниже нежелательных реакций, наблюдаемых и зарегистрированных во время лечения с использованием препарата Флуконазол Каби, в соответствии с классификацией показателей частоты развития нежелательных явлений, рекомендованной ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Педиатрическая популяция

Характер и частота встречаемости нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные при проведении клинических исследований с участием педиатрической популяции, сопоставимы с таковыми у взрослой популяции.

Поступали сообщения о передозировке препарата Флуконазол Каби, и одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении пациентов.

В случае передозировки может оказаться достаточным проведение симптоматического лечения (если возникнет необходимость, следует применить поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится главным образом почками; применяя метод форсированного объёмного диуреза, можно увеличить скорость выведения. Трёхчасовой сеанс гемодиализа уменьшает концентрацию препарата в плазме крови приблизительно на 50%.

Противопоказано одновременное применение Флуконазола и перечисленных ниже лекарственных препаратов

Цизаприд: поступали сообщения о нежелательных явлениях со стороны сердца, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и цизаприд. При проведении контролируемого исследования было установлено, что одновременное применение 200 мг флуконазола один раз в сутки и 20 мг цизаприда четыре раза в сутки вызывало значительное увеличение концентрации цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьёзных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к уменьшению клиренса астемизола. Увеличение в результате этого концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и редким случаям возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид: хотя исследований in vitro или in vivo взаимодействия данных препаратов не проводилось, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Увеличение концентрации пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и редким случаям возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя исследований in vitro или in vivo взаимодействия данных препаратов не проводилось, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина может быть связано с удлинением интервала QT и редкими случаями возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина способно увеличить риск токсического действия на сердце (удлинение интервала QT, возникновение полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и вследствие этого внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных препаратов

Галофантрин: применение флуконазола может привести к увеличению концентрации галофантрина в плазме крови благодаря ингибирующему действию флуконазола на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина способно увеличить риск токсического действия на сердце (удлинение интервала QT, возникновение полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и вследствие этого внезапной сердечной смерти. Данной комбинации препаратов следует избегать.

Одновременное применение флуконазола и перечисленных ниже лекарственных препаратов требует соблюдения мер предосторожности и корректировки доз

Влияние других лекарственных препаратов на Флуконазол

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к 25 % уменьшению AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и уменьшению на 20 % продолжительности периода полувыведения флуконазола. Для пациентов, получающих одновременно флуконазол и рифампицин, следует предусмотреть увеличение дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов показали, что когда приём флуконазола внутрь осуществляется одновременно с приёмом пищи, приёмом циметидина, антацидов или после тотального облучения тела при трансплантации костного мозга, не происходит клинически значимого нарушения всасывания флуконазола.

Действие Флуконазола на другие лекарственные препараты

Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приёме с флуконазолом.

Поэтому при использовании подобных комбинаций лекарственных препаратов должны осуществляться меры предосторожности, и пациенты должны находиться под строгим контролем. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты цитохрома сохраняется в течение 4–5 дней после прекращения лечения с применением флуконазола благодаря продолжительному периоду полувыведения флуконазола.

Алфентанил: при одновременном использовании флуконазола (400 мг) и внутривенном введении алфентанила (20 мкг/кг) здоровым добровольцам AUC₁₀ увеличивалась в 2 раза, возможно по причине ингибирования CYP3A4.

Может возникнуть необходимость в корректировке доз алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина может быть измерена в начале комбинированной терапии и через одну неделю после начала терапии. Если возникнет необходимость, следует провести корректировку дозы амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным нормальным мышам и инфицированным мышам с подавленным иммунитетом дало следующие результаты: небольшое аддитивное противогрибковое действие в случае системной инфекции, вызванной С. albicans', отсутствие взаимодействия в случае внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонистическое действие двух лекарственных препаратов в случае системной инфекции, вызванной A. fumigates. Клиническая значимость результатов, полученных в данных исследованиях, не может быть определена с точностью.

Антикоагулянты: в опыте постмаркетингового применения, как и в случае прочих противогрибковых препаратов азольной группы, имелись сообщения об эпизодах кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) в сочетании с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших одновременно флуконазол и варфарин. Во время лечения с одновременным применением флуконазола и варфарина протромбиновое время возрастало вплоть до удвоения, возможно, по причине ингибирования зависимого от CYP2C9 метаболизма варфарина. У пациентов, получающих одновременно антикоагулянты группы производных кумарина и флуконазол, следует контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Может возникнуть необходимость корректировки дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия), то есть мидазолам. триазолам: применение флуконазола после приёма внутрь мидазолама вызывало существенное увеличение концентрации мидазолама и оказывало психомоторное действие. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и приём внутрь мидазолама в дозе 7,5 мг вызывало увеличение AUC и удлинение периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Введение суточной дозы флуконазола 200 мг одновременно с приёмом внутрь триазолама в дозе 0,25 мг вызывало увеличение AUC и удлинение периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама наблюдалось усиление и увеличение продолжительности действия триазолама. Если пациентам, получающим терапию бензодиазепинами, необходимо лечение с применением флуконазола, следует обратить внимание на уменьшение дозы бензодиазепина и осуществлять соответствующий контроль состояния пациентов.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина; было зарегистрировано увеличение концентрации карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития токсичности, связанной с карбамазепином. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы карбамазепина в зависимости от результатов измерения концентрации в сыворотке крови/величины эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: метаболизм ряда антагонистов кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) находится в зависимости от CYP3A4. Флуконазол обладает способностью усиливать системное действие блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется регулярно контролировать состояние пациентов для предупреждения развития нежелательных явлений.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (суточная доза 200 мг) и целекоксиба (200 мг) показатели С_max и AUC целекоксиба увеличивались на 68 % и 134% соответственно. При использовании целекоксиба в комбинации с флуконазолом дозу целекоксиба, возможно, следует уменьшить в два раза.

Циклофосфамид: комбинированная терапия с применением циклофосфамида и флуконазола вызывает увеличение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Можно осуществлять комбинированное применение данных лекарственных препаратов, но при этом необходимо уделять повышенное внимание риску увеличения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: имелось сообщение об одном смертельном случае, связанном с интоксикацией фентанилом, причиной возникновения которой, возможно, явилось взаимодействие фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследованиях с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к дыхательной депрессии. Следует внимательно наблюдать за пациентами в связи с потенциальным риском возникновения угнетения дыхания. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы: при одновременном использовании флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизм которых зависит от CYP3A4, например, аторвастатина и симвастатина, или от CYP2C9, например, флувастатина, возрастает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если необходима комбинированная терапия, за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза, и следует осуществлять мониторинг активности креатининкиназы в сыворотке крови. Следует прекратить применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в случае регистрации значительного увеличения активности креатининкиназы или диагностирования (или подозрения на наличие) миопатии/рабдомиолиза.

Иммунодепрессанты (то есть циклоспорин, эверолимус. сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол существенно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании суточной дозы флуконазола 200 мг и циклоспорина (2,7 мг/кг/сутки) происходило увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Данную комбинацию можно использовать, уменьшая дозу циклоспорина в зависимости от показателей концентрации циклоспорина в сыворотке крови.

Эверолимус: хотя не проводилось исследований взаимодействия препаратов in vitro и in vivo, флуконазол может вызывать увеличение концентрации эверолимуса за счёт ингибирования CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме крови, в первую очередь, за счёт ингибирования метаболизма сиролимуса, зависимого от CYP3A4 и Р-гликопротеина. Комбинацию данных лекарственных препаратов можно использовать при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от результатов измерения величины эффекта/концентрации.

Такролимус: при приёме такролимуса внутрь, флуконазол может вызывать возрастание концентрации такролимуса в плазме крови вплоть до пятикратного увеличения концентрации за счёт ингибирования метаболизма такролимуса с участием CYP3A4 в тонком кишечнике. При внутривенном введении такролимуса не было зарегистрировано никаких существенных фармакокинетических изменений.

Предполагается связь увеличения концентрации такролимуса с возможностью нефротоксического действия. Следует уменьшить дозу такролимуса при приёме внутрь в зависимости от показателей концентрации такролимуса в плазме крови.

Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана, в ходе которого образуется активный метаболит (Е-31 74), в основном отвечающий за действие лозартана как антагониста рецепторов ангиотензина II. Следует осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может вызывать увеличение концентрации метадона в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении флурбипрофена и флуконазола С_max и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81% соответственно по сравнению с применением только одного флурбипрофена. Аналогичным образом, С_max и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] повышались на 15 % и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению со значениями данных показателей при применении одного рацемического ибупрофена.

Хотя не проводилось специальных исследований, посвященных взаимодействию флуконазола и упомянутых выше НПВП, флуконазол обладает способностью усиливать системное действие других НПВП, метаболизм которых осуществляется с участием CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака).

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное повторное внутривенное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина вызывало увеличение AUC24 фенитоина на 75 % и увеличение С_min фенитоина на 128 %. При одновременном использовании данных лекарственных препаратов, следует осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсического действия фенитоина.

Преднизон: поступило сообщение о клиническом случае, в котором у пациента, перенесшего трансплантацию печени и получавшего лечение с применением преднизона, возникла острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трёхмесячной терапии с применением флуконазола. Прекращение применения флуконазола предположительно вызвало увеличение активности CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона. Следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов, находящихся на долгосрочном лечении с применением флуконазола и преднизона для предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол увеличивает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что ведёт к увеличению AUC рифабутина до 80 %. Поступали сообщения о развитии увеита у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и рифабутин. При комбинированной терапии следует обращать внимание на возможное появление симптомов токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC и С_max саквинавира приблизительно на 50 % и 55% соответственно за счёт ингибирования зависимого от CYP3A4 метаболизма саквинавира в печени и ингибирования Р-гликопротеина. Не проводилось исследования взаимодействия флуконазола и саквинавира/ритонавира, которое может оказаться более значительным. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: в исследованиях с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что при одновременном применении флуконазол увеличивал продолжительность периода полувыведения из сыворотки крови производных сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкамида, глипизида, толбутамида) при приёме данных препаратов внутрь. Рекомендуется осуществлять регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови и проводить соответствующее уменьшение дозы производных сульфонилмочевины при одновременном использовании данных препаратов и флуконазола.

Теофиллин: в плацебо контролируемом клиническом исследовании введение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к уменьшению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови на 18 %. При лечении с применением флуконазола, те пациенты, которые получают одновременно высокую дозу теофиллина или по каким-либо иным причинам подвергаются повышенному риску токсичности теофиллина, должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков токсического действия теофиллина. В случае развития токсического действия следует изменить схему лечения.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоиды барвинка: хотя не проводилось специальных исследований взаимодействия флуконазола и алколоидов барвинка, флуконазол может увеличивать концентрацию в плазме алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что приводит к проявлениям нейротоксического действия алкалоидов. Подобное действие флуконазола, возможно, осуществляется за счёт ингибирования CYP3A4.

Витамин A: витамин A внесен в перечень на основании сообщения о клиническом случае, когда у пациента, получавшего комбинированную терапию с применением полностью трансретиноевой кислоты (кислотная форма витамина A) и флуконазола, возникли нежелательные явления со стороны ЦНС в форме идиопатической внутричерепной гипертензии, которые исчезли после прекращения применения флуконазола. Данную комбинацию можно использовать, но при этом следует постоянно помнить о возможности возникновения нежелательных явлений со стороны ЦНС.

Вориконазол: (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (приём внутрь, 400 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (приём внутрь, 400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин-добровольцев вызвало увеличение С_max и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90% ДИ: 20%, 107%) и 79 % (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Не было установлено, при каком уменьшении дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола можно было устранить данный эффект. Рекомендуется проводить мониторинг нежелательных явлений, связанных с приёмом вориконазола, если вориконазол применяется после флуконазола.

Зидовудин: флуконазол увеличивает AUC и С_max зидовудина на 84 % и 74% соответственно в связи с уменьшением приблизительно на 45 % клиренса зидовудина при его приёме внутрь. Продолжительность периода полувыведения зидовудина возрастает подобным же образом приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с применением флуконазола. Пациенты, получающие данную комбинацию лекарственных препаратов, должны находиться под наблюдением для предупреждения развития нежелательных реакций, связанных с зидовудином. Следует иметь в виду возможность уменьшения дозы зидовудина.

Азитромицин: было проведено открытое, рандомизированное трёхстороннее перекрёстное клиническое исследование с участием 18 здоровых добровольцев с целью оценки действия однократной дозы азитромицина 1200 мг при приёме внутрь на фармакокинетику однократной дозы флуконазола 800 мг при приёме внутрь, а также действия флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Не было выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия флуконазола и азитромицина.

Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования с применением комбинированного перорального контрацептива и с применением многократных доз флуконазола. Не было выявлено соответствующего влияния на активность гормонов в исследовании с применением дозы флуконазола 50 мг, в то время как при суточной дозе 200 мг AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела возрастала на 40 % и 24% соответственно. Следовательно, многократное применение флуконазола в данных дозах, вероятно, не оказывает действия на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приёма флуконазола неизвестны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Лечение можно начинать до того, как станут известны результаты посева и прочих лабораторных исследований; однако, как только данные результаты будут получены, следует провести соответствующую корректировку противоинфекционной терапии.

Tinea capitis (грибковое поражение волосистой части головы, микоз головы)

Проводилось исследование использования флуконазола для лечения tinea capitis у детей. Препарат не продемонстрировал более высокой эффективности по сравнению с гризеофульвином; в целом, доля успешных результатов составила менее 20 %. Препарат Флуконазол Каби не следует применять для лечения tinea capitis.

Криптококкоз

Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза иной локализации (например, криптококкоза лёгких и кожи) носят ограниченный характер, что не даёт возможности предложить рекомендации относительно доз препарата.

Глубокие эндемические микозы

Доказательства эффективности флуконазола при лечении иных форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз. носят ограниченный характер, что не даёт возможности предложить рекомендации относительно доз препарата.

Почки

Препарат Флуконазол Каби следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Печень и желчевыводящие пути

Препарат Флуконазол Каби следует с осторожностью применять у пациентов с печёночной недостаточностью.

Использование препарата Флуконазол Каби связано с редкими случаями серьёзного токсического действия, включая смертельный исход, главным образом, у пациентов с серьёзными первопричинными медицинскими состояниями. В случаях проявления гепатотоксического действия, связанного с использованием флуконазола, не наблюдалось отчетливо выраженной связи с величиной общей суточной дозы, продолжительностью лечения, полом и возрастом пациента. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно носило обратимый характер и исчезало после прекращения использования препарата.

Пациенты, у которых во время лечения с использованием флуконазола возникали нарушения показателей функции печени, должны находиться под строгим наблюдением для предупреждения более серьёзных повреждений печени.

Пациенты должны быть проинформированы о предполагаемых симптомах опасного воздействия препарата на функцию печени (значительная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Лечение с использованием флуконазола следует немедленно прекратить, и пациент должен проконсультироваться с лечащим врачом.

Сердечно-сосудистая система

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжёлыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Галофантрин

Было продемонстрировано, что галофантрин в рекомендуемой терапевтической дозе вызывает удлинение интервала QT и является субстратом CYP3A4. Таким образом, не рекомендуется одновременное использование флуконазола и галофантрина.

Дерматологические реакции

В редких случаях во время лечения с использованием флуконазола у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более подвержены развитию тяжёлых кожных реакций на многие лекарственные препараты.

Если кожные высыпания, которые, как считается, могут быть обусловлены приёмом флуконазола. развиваются у пациента, получающего лечение от поверхностной грибковой инфекции, дальнейшую терапию с использованием данного лекарственного препарата следует прекратить.

Если высыпания появляются у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией, то следует осуществлять тщательный мониторинг состояния таких пациентов и прекратить использование флуконазола при появлении буллёзных поражений и полиморфной эритемы.

Повышенная чувствительность

Поступали сообщения о редких случаях анафилаксии.

Цитохром Р450

Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и в умеренной степени ингибирует CYP3A4. Флуконазол является также ингибитором CYP2C19. Пациенты, получающие лечение с использованием препарата Флуконазол Каби и одновременно получающие лекарственные препараты с узким терапевтическим окном, метаболизм которых зависит от CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, должны находиться под строгим наблюдением.

Терфенадин

Одновременное использование флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки и терфенадина должно осуществляться под строгим контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 0,154 ммоль натрия на мл. Данное обстоятельство следует принимать во внимание, если пациенты находятся на диете с контролируемым потреблением натрия.

Перед использованием раствор следует подвергнуть тщательному визуальному контролю; следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие видимых частиц. Не использовать препарат в случае повреждения флакона.

Препарат Флуконазол Каби совместим со следующими растворами для инфузий:

- 20 % раствор декстрозы;

- раствор Рингера;

- раствор Рингера лактата (раствор Хартмана);

- раствор калия хлорида в 5 % растворе декстрозы;

- 4,2 % раствор натрия бикарбоната;

- аминофузин;

- 0,9 % раствор натрия хлорида.

Препарат Флуконазол Каби можно вводить через инфузионную систему совместно с одним из перечисленных выше растворов. Хотя никаких специфических примеров несовместимости флуконазола с другими лекарственными препаратами не описано, не рекомендуется смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией.

Раствор для инфузий предназначен только для однократного применения. После использования следует утилизировать флакон и весь оставшийся неиспользованным раствор.

Разведение должно проводиться в асептических условиях. Перед введением раствор следует подвергнуть визуальному контролю на предмет наличия в нем видимых частиц и изменения окраски. Раствор можно использовать только в том случае, если он прозрачен и не содержит видимых частиц.

Весь неиспользованный раствор и материалы, использованные для разведения и введения раствора должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации, принятой в данном стационаре.

После разведения препарат сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в случае хранения при 25 °C.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу же после первого вскрытия. В случае, если препарат не был использован сразу же, время хранения обычно составляет не более чем 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C.

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Раствор для инфузий, 2 мг/мл.

При температуре не выше 30 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

Fresenius Kabi Polska Sp. z. o. o., Польша