Справочник лекарств

    Регаст

    , таблетки
    Regast

    Регистрационный номер

    Торговое наименование

    Регаст

    Международное непатентованное наименование

    Лекарственная форма

    таблетки, покрытые плёночной оболочкой

    Состав

    Действующее вещество:

    Эфавиренз 100,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 600 мг

    Вспомогательные вещества:

    Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой содержит:

    Ядро: бетадекс (бета-циклодекстрин) — 2,0 мг/ 6,0 мг/ 8,0 мг/12,0 мг; кальция стеарат — 1,0 мг/ 3, 0 мг/ 4,0 мг/ 6,0 мг; кросповидон — 12,0 мг/ 36,0 мг/ 48,0 мг/ 72,0 мг; натрия лаурилсульфат — 3,5 мг/ 10,5 мг/ 14,0 мг/ 21,0 мг; лактозы моногидрат — 62,0 мг/ 186,0 мг/ 248,0 мг/ 372,0 мг; повидон К 25 — 4,0 мг/ 12,0 мг/ 16,0 мг/ 24,0 мг; полисорбат-80 (Твин-80) — 1,5 мг/ 4,5 мг/ 6,0 мг/ 9,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 9,0 мг/ 27,0 мг/ 36,0 мг/ 54,0 мг.

    Оболочка плёночная: Готовая водорастворимая плёночная оболочка — 5,0 мг/ 15,0 мг/ 20,0 мг/ 30,0 мг (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) — 74,2 %, полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000) — 14,3 %, титана диоксид — 3,5 %, тальк — 2,3 %, краситель железа оксид красный — 1,4 %, краситель железа оксид жёлтый — 4,3 %).

    Описание

    Для дозировки 100 мг: таблетки, покрытые плёночной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны, от светло-коричневого до коричневого цвета.

    Для дозировок 300 мг, 400 мг, 600 мг: таблетки, покрытые плёночной оболочкой, овальные, двояковыпуклые, от светло-коричневого до коричневого цвета.

    На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

    Фармакотерапевтическая группа

    Код АТХ

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика

    Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).

    Чувствительность ВИЧ in vitro. Клиническая значимость чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлена. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90 — 95 % ингибирования (IC90-95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

    Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудином и диданозином и ингибитором протеазы индинавиром.

    Устойчивость. Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17-22-кратная резистентность) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратная резистентность). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

    K103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное возрастание количества вирусных частиц после отмены лечения в клинических исследованиях эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации зидовудина с ламивудином. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в комбинации с K103N. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

    Перекрёстная резистентность. Изучение профилей перекрёстной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трёх исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрёстной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрёстной резистентностью к эфавирензу.

    Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V1081) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

    Вероятность перекрёстной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов-мишеней. Наличие перекрёстной резистентности между эфавирензом и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

    Фармакокинетика

    Всасывание

    У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Смах) эфавиренза в плазме крови 1,6–9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приёма препарата в дозах от 100 мг до 1600 мг. Дозозависимое увеличение максимальной концентрации (Смах) и площади под кривой «концентрация–время» отмечалось при приёме препарата в дозах до 1600 мг; при этом пропорциональная зависимость степени увеличения данных показателей от дозы не достигалась, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Смах в плазме (3–5 часов) не изменялось после многократного приёма препарата, и равновесная концентрация в плазме достигалась через 6–7 дней.

    У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели Смах, минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой «концентрация–время» имеют линейную зависимость от суточной дозы. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки, Смах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9 ± 3,7 мкМ, Cmin — 5,6 ± 3,2 мкМ, площадь под кривой «концентрация–время» — 184 ± 73 мкМ в час.

    Влияние пищи на всасывание

    Эфавиренз может приниматься независимо от приёма пищи. Приём эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг у здоровых добровольцев увеличивалась при приёме таблеток вместе с пищей с нормальным или высоким содержанием жиров на 22 % и 17 % соответственно по сравнению с приёмом той же дозы препарата натощак. Эфавиренз рекомендуется принимать перед сном натощак.

    Распределение

    Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5–99,75 %), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19 % (в среднем 0,69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

    Метаболизм

    Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP206 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.

    Было показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При многократном приёме 200–400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22–42 % ниже) и более короткий окончательный период полувыведения — 40–55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52–76 часов). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг. Фармакокинетические интерактивные исследования показали, что ежедневный приём 400 мг или 600 мг эфавиренза в комбинации с индинавиром не является причиной дальнейшего снижения площади под кривой «концентрация–время» индинавира в сравнении со случаями, когда назначалась доза эфавиренза 200 мг.

    Выведение

    Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет от 52 до 76 часов после приёма однократной дозы и 40–55 часов после длительного применения. В моче обнаруживается приблизительно 14–34 % меченной изотопом дозы эфавиренза, менее 1 % дозы эфавиренза выделяется почками в неизменённом виде.

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Печёночная недостаточность

    При однократном приёме эфавиренза наблюдалось двукратное увеличение его периода полувыведения у одного пациента с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приёме эфавиренза не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. раздел «Противопоказания», «С осторожностью»).

    Почечная недостаточность

    Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменённом виде почками выделяется менее 1 % дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

    Пол и расовая принадлежность

    У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные.

    Возраст

    Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов 65 лет и старше и молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

    Дети

    Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. У 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), Смах составила 14,2 мкМ, Cmin — 5,6 мкМ и площадь под кривой «концентрация–время» — 218 мкМ в час.

    Показания

    В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей старше 3 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

    Противопоказания

    • Гиперчувствительностью к любому из компонентов препарата;
    • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
    • печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд- Пью);
    • дети младше 3 лет или с массой тела менее 13 кг;
    • одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи, поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания);
    • одновременный приём с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
    • одновременный приём с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта.

    С осторожностью

    • Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьёзных нежелательных явлений со стороны психики;
    • при назначении эфавиренза пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью);
    • при назначении эфавиренза пациентам, имеющим судороги (в том числе в анамнезе) (см. раздел «Особые указания»);
    • пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль из концентраций в крови) (см. раздел «Особые указания»).

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Адекватных и хорошо контролируемых исследований эфавиренза у беременных женщин не проводилось. Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода, и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует избегать наступления беременности. В дополнение к пероральным или другим гормональным контрацептивам следует применять другие надёжные методы контрацепции, в том числе на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом.

    Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследования на животных свидетельствуют о том, что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, препарат рекомендуется принимать перед сном натощак.

    Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

    Взрослые: по 600 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

    Комбинированная терапия:

    При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг/сутки. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

    При одновременном применении эфавиренза и вориконазола, следует увеличить поддерживающую дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снизить дозу эфавиренза до 300 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг).

    Сопутствующая антиретровирусная терапия: эфавиренз должен применяться в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

    Подростки и дети с массой тела 40 кг и более: по 600 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и/или НИОТ.

    Дети в возрасте 3 лет и старше с массой тела от 13 до 40 кг: Рекомендации по применению эфавиренза с ингибитором протеазы и/или НИОТ приведены в таблице 1.

    Таблица 1. Дозы для детей при назначении эфавиренза один раз в сутки

    Масса тела (кг)

    Доза (мг)

    от 13 — до <15

    200

    от 15 — до <20

    250

    от 20 — до <25

    300

    от 25 — до <32,5

    350

    от 32,5 — до <40

    400

    Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с весом менее 13 кг не изучалось.

    Пациенты с почечной недостаточностью

    Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменённом виде почками выделяется менее 1 % дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

    Пациенты с печёночной недостаточностью

    У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы, (см. раздел «Особые указания»).

    У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, применение препарата не рекомендуется, так как на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

    Побочное действие

    В целом эфавиренз хорошо переносится. Побочные эффекты возможно причинносвязанные с применением препарата, представлены ниже. Частота явлений определяется с помощью следующего допущения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1 000); очень редко (<1/10000).

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Нечасто: реакции гиперчувствительности.

    Нарушения психики

    Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница. Нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальные намерения, суицидальная попытка. Редко: бред, невроз, смерть вследствие суицида.

    Нарушения со стороны нервной системы

    Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головокружение, головные боли, сонливость. Нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор.

    Нарушения со стороны эндокринной системы

    Нечасто: гинекомастия.

    Нарушения со стороны обмена веществ

    Часто: гипертриглицеридемия. Нечасто: гиперхолестеринемия.

    Нарушения со стороны органа зрения

    Нечасто: нечёткость зрительного восприятия.

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

    Нечасто: вертиго, шум в ушах.

    Со стороны дыхательной системы

    Редко — одышка.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы

    Редко — ощущение сердцебиения.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: панкреатит, асимптоматическое повышение активности сывороточной амилазы.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

    Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Нечасто: острый гепатит. Редко: печёночная недостаточность.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата

    Нечасто: миалгия, артралгия, миопатия, остеонекроз.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Очень часто: сыпь. Часто: кожный зуд. Нечасто: многоморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона. Редко: фотоаллергической дерматит.

    Общие расстройства

    Часто: повышенная утомляемость. Нечасто: астения, «приливы» крови к коже лица.

    Синдром восстановления иммунитета

    У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительных реакций на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникнуть через много месяцев после начала терапии (см. раздел «Особые указания»).

    Липодистрофия и метаболические нарушения

    Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, её накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб бизона») и гипертрофию грудных желёз. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

    Дети и подростки

    Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых, и более выражена. Назначение соответствующих блокаторов H1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

    Передозировка

    У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

    В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами для данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект при одновременном применении эфавиренза с соединениями, которые являются субстратами для данных изоферментов, не ясен.

    Экспозиция эфавиренза может уменьшиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Соединения или растительные препараты (например, содержащие экстракт Гинго Билоба, а также зверобой продырявленный), которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный приём с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказан. Одновременный приём с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется.

    Противопоказанная комбинированная терапия

    Противопоказано одновременное применение эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, бепридилом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьёзные, угрожающие жизни последствия (см. «Противопоказания»).

    Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): применение препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный пациентам, принимающим эфавиренз противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. «Противопоказания»),

    Другие взаимодействия

    Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "↑", уменьшение значения — стрелкой "↓", если показатель остаётся без изменений — стрелкой "↔". При необходимости 90 % и 95% доверительные интервалы представлены в скобках. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

    Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными препаратами

    Лекарственные препараты, разделённые по фармакотерапевтическим группам (доза)

    Влияние на концентрацию препарата в сыворотке; среднее изменение значений AUC, Сmах, Cmin(%) и доверительные интервалы, если применимоa (механизм)

    Противомикробные препараты

    Антиретровирусные лекарственные средства

    Ингибиторы протеазы ВИЧ

    Атазанавир/ритонавир/эфавиренз

    (400 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приёма пищи)

    Атазанавир (после полудня):

    AUC: ↔* (от ↓9 до ↑10),

    Сmax: ↑17 %* (ОТ ↑8 до ↑27),

    Cmin: ↓42 %* (от ↓31 до ↓51)

    Атазанавир/ритонавир/эфавиренз

    (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приёма пищи)

    Атазанавир (после полудня):

    AUC: ↔*/** (от ↓10 до ↑26),

    Сmах: ↔*/** (от ↓5 до ↑26),

    Cmin: ↑12 %*/** (от ↓16 до ↑49)

    (индукция CYP3A4)

    * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренза. Такое снижение Cmin атазанавира может отрицательно влиять на эффективность атазанавира

    ** Основано на историческом сравнении

    Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг в комбинации с эфавирензом с обеспечением тщательного клинического мониторинга

    Дарунавир/ритонавир/эфавиренз

    (300 мг 2 раза в сутки*/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)* ниже рекомендованной дозы Подобные результаты ожидаются и при применении в рекомендованных дозах

    Дарунавир:

    AUC: ↓13 %,

    Cmin: ↓31 %,

    Сmах: ↓15 %

    (индукция CYP3A4)

    Эфавиренз:

    AUC: ↑21 %,

    Cmin: ↑17 %,

    Сmах: ↑15 % (ингибирование CYP3A4)

    Одновременный приём эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) может привести к снижению Cmin дарунавира.

    Если эфавиренз необходимо применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100 мг 2 раза в сутки. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью.

    См. инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира. См. также ниже информацию по ритонавирударунавира/ритонавира. См. также ниже информацию по ритонавиру

    Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз

    (700 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено

    Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных препаратов не требуется. См. также ниже информацию по ритонавиру

    Фосампренавир/нелфинавир/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось

    Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных препаратов не требуется

    Фосампренавир/саквинавир/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось

    Использование такой комбинации не рекомендуется, поскольку ожидается значимое снижение экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ

    Индинавир/эфавиренз

    (800 мг к8ч/ 200 мг 1 раз в сутки)

    Индинавир:

    AUC: ↓31 % (от ↓8 до ↑47),

    Cmin: ↓40 %

    Сходное снижение экспозиции индинавира наблюдалось в случаях, когда индинавир (1000 мг к8ч) вводился в комбинации с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки) (индукция CYP3A4)

    Эфавиренз:

    клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось

    Индинавир/ритонавир/эфавиренз

    (800 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Индинавир:

    AUC: ↓25 % (от ↓16 до ↓32)b,

    Сmах: ↓17 % (от ↓6 до ↓26)b,

    Cmin: ↓50 % (от ↓40 до ↓59)b

    Эфавиренз:

    клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

    Среднее геометрическое значение Cmin индинавира (0,33 мг/л) при его применении в комбинации с ритонавиром и эфавирензом было больше, чем при его применении в качестве монотерапии по 800 мг к8ч (Cmin 0,15 мг/л).

    У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 (n = 6), показатели фармакокинетики индинавира и эфавиренза обычно были сопоставимы с таковыми у неинфицированных добровольцев

    Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир.

    Коррекции дозы эфавиренза не требуется, если он назначается с индинавиром или с индинавиром/ритонавиром. См. также ниже информацию по ритонавиру

    Лопинавир/ритонавир в форме мягких капсул или в форме раствора для приёма внутрь/эфавиренз

    Существенное снижение экспозиции лопинавира

    При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в форме мягких капсул или в форме раствора для приёма внутрь на 33 % (по 4 капсулы/~6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сутки). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной

    Лопинавир/ритонавир в таблетках/эфавиренз

    (400/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    (500/125 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Концентрации лопинавира: ↓30-40 %

    Концентрации лопинавира сходны с таковыми при применении лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза

    Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом по 600 мг 1 раз в сутки. См. также ниже информацию по ритонавиру

    Нелфинавир/эфавиренз

    (750 мг к8ч/600 мг 1 раз в сутки)

    Нелфинавир:

    AUC: ↑20 % (от ↑8 до ↑34),

    Сmах: ↑21 % (от ↑10 до ↑33).

    Данная комбинация обычно хорошо переносится

    Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных препаратов не требуется

    Ритонавир/эфавиренз

    (500 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Ритонавир:

    AUC утром: ↑18 % (↑6 — ↑33),

    AUC выечером: ↔,

    Сmах утром: ↑24 % (↑12 — ↑38),

    Сmах вечером: ↔,

    Сmах утром: ↑42 % (↑9 — ↑86)b,

    Cmin вечером: ↑24 % (↑3 — ↑50)b

    Эфавиренз:

    AUC: ↑21 % (↑10 — ↑34),

    Сmах: ↑14 % (↑4 — ↑26),

    Cmin: ↑25 % (↑7 — ↑46) b

    (ингибирование CYP-опосредованного окислительного метаболизма)

    При приёме эфавиренза в комбинации с ритонавиром по 500 или 600 мг 2 раза в сутки переносимость была низкой (например, наблюдались головокружение, тошнота, парестезия, повышение активности «печёночных» ферментов).

    Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низких дозах (по 100 мг 1 или 2 раза в сутки) отсутствуют

    При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия

    Саквинавир/ритонавир/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось

    Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. См. также выше информацию по ритонавиру. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется

    Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

    Маравирок/эфавиренз

    (100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Маравирок:

    AUC12: ↓45 % (↓38 — ↓51),

    Сmах: ↓51 % (↓37- ↓62)

    Концентрации эфавиренза не измерялись, взаимодействие не ожидается

    См. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входит маравирок

    Ингибиторы интегразы ВИЧ

    Ралтегравир/эфавиренз

    (400 мг однократная доза/-)

    Ралтегравир:

    AUC: ↓36 %,

    С12: ↓21 %,

    Сmах: ↓36 %

    (индукция фермента УДФ-ГТ1А1)

    Коррекции дозы ралтегравира не требуется

    Лекарственные препараты из групп НИОТ и ННИОТ

    НИОТ/эфавиренз

    Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксил фумаратом.

    Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    ННИОТ/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось

    Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется

    Лекарственные препараты против вируса гепатита С

    Боцепревир/эфавиренз

    (800 мг 3 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Боцепревир:

    AUC: ↔19 %*,

    Сmах: ↔8 %,

    Cmin: ↓44 %

    Эфавиренз:

    AUC: ↔20 %,

    Сmах: ↔11 %,

    Cmin: ↓12 % (↓24% — ↑1%)

    (индукция CYP3A влияет на боцепревир)

    * 0-8 ч

    Отсутствие эффекта (↔) соответствует уменьшению среднего соотношения не более чем на 20 % или увеличению не более чем на 25 %

    Клиническая значимость уменьшения концентрации боцепревира в плазме крови не установлена

    Телапревир/эфавиренз

    (1125 мг к8ч/600 мг 1 раз в сутки)

    Телапревир (относительно 750 мг к8ч):

    AUC: ↓18 % (↓8 — ↓27),

    Сmах: ↓14 % ↓3 — ↓24),

    Cmin: ↓25 % (↓14 — ↓34)%

    Эфавиренз:

    AUC: ↓18 % (↓10 — ↓26),

    Сmах: ↓24 % (↓15 — ↓32),

    Cmin: ↓10 % (↑1- ↓19)%

    (индукция изофермента CYP3A4)

    При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до 1125 мг к8ч

    Симепревир/эфавиренз

    (150 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Симепревир:

    AUC: ↓71 % (↓67 — ↓74),

    Сmах: ↓51 % (↓46 — ↓56),

    Cmin: ↓91 % (↓88 — ↓92)

    Эфавиренз:

    AUC: ↔,

    Сmах: ↔,

    Cmin: ↔

    (индукция CYP3A4)

    Одновременный приём симепревира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется

    Антибиотики

    Азитромицин/эфавиренз

    (600 мг в виде однократной дозы/400 мг 1 раз в сутки)

    Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    Кларитромицин/эфавиренз (500 мг к12ч/400 мг 1 раз в сутки)

    Кларитромицин:

    AUC: ↓39 % (↓30 — ↓46),

    Cmax↓26 % (↓15 — ↓35)

    14-гидроксиметаболит кларитромицина:

    AUC: ↑34 % (↑18 — ↑53),

    Сmах: ↑49 % (↑32 — ↑69)

    Эфавиренз:

    AUC: ↔,

    Сmах: ↑11 % (↑3 — ↑19)

    (индукция CYP3A4)

    Кожная сыпь наблюдалась у 46 % неинфицированных добровольцев, одновременно принимавших эфавиренз и кларитромицин

    Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина. Коррекции дозы эфавиренза не требуется

    Другие антибиотики из группы макролидов(например, эритромицин)/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось

    Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования.

    Противотуберкулёзные лекарственные препараты

    Рифабутин/эфавиренз (300 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Рифабутин:

    AUC: ↓38 % (↓28 — ↓47),

    Сmах: ↓32 % (↓15 — ↓46),

    Cmin: ↓45 % (↓31 — ↓56)

    Эфавиренз:

    AUC: ↔,

    Сmах: ↔,

    Cmin: ↓12 % (↓24 — ↑1)

    (индукция СYP3 А4)

    Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50 %, если планируется одновременное применение с эфавирензом.

    Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен.

    При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакокинетика»)

    Рифампицин/эфавиренз

    (600 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Эфавиренз:

    AUC: ↓26 % (↓15 — ↓56),

    Сmах: ↓20 % (↓11 — ↓28),

    Cmin: ↓32 % (↓15 — ↓46)

    (индукция CYP3A4 и CYP2B6)

    Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен.

    При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Коррекции дозы рифампицина не требуется

    Противогрибковые лекарственные препараты

    Итраконазол/эфавиренз

    (200 мг к12ч/600 мг 1 раз в сутки)

    Итраконазол:

    AUC: ↓39 % (↓21 — ↓53),

    Сmах: ↓37 % (↓20 — ↓51),

    Cmin: ↓44 % (↓27 — ↓58)

    (снижение концентраций итраконазола вследствие индукции CYP3A4)

    Гидроксиитраконазол:

    AUC: ↓37 % (↓14 — ↓55),

    Сmах: ↓35 % ↓12 — ↓52),

    Cmin: ↓43 % (↓18 — ↓60)

    Эфавиренз:

    не выявлено клинически значимых изменений

    Поскольку нельзя выработать рекомендации по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств

    Позаконазол/эфавиренз

    (-/400 мг 1 раз в сутки)

    Позаконазол:

    AUC: ↓50 %,

    Сmах: ↓45 %

    (индукция УДФ-глюкуронирования)

    Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск

    Вориконазол/эфавиренз

    (200 мг 2 раза в сутки/400 мг 1 раз в сутки)

    Вориконазол: AUC: ↓77 %, Сmах: ↓61%

    Эфавиренз: AUC: ↑44 %, Сmах: ↑38%

    Вориконазол/эфавиренз

    (400 мг 2 раза в сутки/300 мг 1 раз в сутки)

    Вориконазол:

    AUC: ↓7 % (↓23 — ↑13)*,

    Сmах*: ↑23 % (↓1 — ↑53)*

    Эфавиренз:

    AUC: ↑17 % (↑6 — ↑29)**,

    Сmах: ↔**

    * По сравнению с 200 мг 2 раза в сутки при применении в монотерапии

    ** По сравнению с 600 мг 1 раз в сутки при применении в монотерапии (конкурентное ингибирование окислительного метаболизма)

    При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза — снижена до 300 мг 1 раз в сутки.

    Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до начальной.

    Флуконазол/эфавиренз

    (200 мг 1 раз в сутки/400 мг 1 раз в сутки)

    Клинически значимого взаимодействия не выявлено

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется

    Кетоконазол и другие противогрибковые средства — производные имидазола

    Взаимодействие не изучалось

    Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования

    Противомалярийные лекарственные средства

    Атовахон/прогуанил/эфавиренз

    (250 мг/100 мг однократная доза/600 мг 1 раз в сутки)

    Атовахон:

    AUC: ↓75 % (от ↓62 до ↓84),

    Сmах: ↓44 % (от ↓20 до ↓61)

    Прогуанил:

    AUC: ↓43 % (от ↓7 до ↓65),

    Сmах: ↔

    По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом

    Артеметер/люмефантрин/эфавиренз

    (20 мг/120 мг, 6 приёмов по 4 таблетки в течение 3 дней/600 мг 1 раз в сутки)

    Артеметер:

    AUC: ↓51 %,

    Сmах: ↓21 %

    Дигидроартемизинин:

    AUC: ↓46 %,

    Сmах: ↓38 %

    Люмефантрин:

    AUC: ↓21 %,

    Сmах: ↔

    Эфавиренз:

    AUC: ↓17 %,

    Сmах: ↔

    (индукция CYP3A4)

    Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина или люмефантрина при совместном применении с эфавирензом.

    Следует соблюдать осторожность при совместном применении эфавиренза с артеметером/люмефантрином

    Антацидные лекарственные препараты

    Антациды, содержащие алюминия гидроксид, магния гидроксид или симетикон/эфавиренз (однократная доза 30 мл/однократная доза 400 мг)

    Фамотидин/эфавиренз (однократная доза 40 мг/однократная доза 400 мг)

    Как антациды, содержащие алюминия гидроксид или магния гидроксид, так и фамотидин не оказывают неблагоприятного влияния на всасывание эфавиренза

    Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными препаратами, которые влияют на pH желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза

    Анксиолитики

    Лоразепам/эфавиренз

    (2 мг однократная доза/600 мг 1 раз в сутки)

    Лоразепам:

    AUC: ↑7 % (↑1 — ↑14),

    Сmах: ↑16 % (↑2 — ↑32).

    Эти изменения не расцениваются как клинически значимые

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    Антикоагулянты

    Варфарин/эфавиренз

    Аценокумарол/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось. Возможно как увеличение, так и уменьшение концентрации варфарина/аценокумарола в плазме крови под влиянием эфавиренза

    Может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола

    Противосудорожные лекарственные препараты

    Карбамазепин/эфавиренз

    (400 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Карбамазепин:

    AUC: ↓27 % (↓20 — ↓33),

    Сmах: ↓20 % (↓15 — ↓24),

    Сmin: ↓35 % (↓24 — ↓44)

    Эфавиренз:

    AUC: ↓36 % (↓32 — ↓40),

    Сmах: ↓21 % (↓15 — ↓26),

    Cmin: ↓47 % (↓41 — ↓53)

    (снижение концентраций карбамазепина вследствие индукции CYP3A4; снижение концентраций эфавиренза вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6). Равновесные значения AUC, Сmах и Cmin активного метаболита карбамазепина эпоксида не изменяются. Взаимодействие при одновременном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучалось

    Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови.

    Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные лекарственные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450

    Взаимодействие не изучалось. Возможно как уменьшение, так и увеличение концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450, если эти препараты применяются одновременно с эфавирензом

    Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450, необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови.

    Вальпроевая кислота/эфавиренз

    (250 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза не выявлено. Ограниченные данные показывают, что клинически значимое влияние на фармакокинетику вальпроевой кислоты отсутствует

    Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков

    Вигабатрин/эфавиренз

    Габапентин/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось. Клинически значимые взаимодействия маловероятны, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно почками в неизменённом виде и вряд ли будут конкурировать с метаболизирующими ферментами и путями выведения эфавиренза

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    Антидепрессанты

    Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

    Сертралин/эфавиренз

    (50 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Сертралин:

    AUC: ↓39 % ↓27 — ↓50),

    Сmах: ↓29 % (↓15 — ↓40),

    Cmin: ↓46 % (↓31 — ↓58)

    Эфавиренз:

    AUC: ↔,

    Сmах: ↑11 % (↑6 — ↑16),

    Cmin: ↔

    (индукция CYP3A4)

    Увеличение дозы сертралина должно проводиться с учётом клинического ответа. Коррекции дозы эфавиренза не требуется

    Пароксетин/эфавиренз

    (20 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    Флуоксетин/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось. Поскольку для флуоксетина характерен тот же метаболический профиль, что и для пароксетина, то есть он является мощным ингибитором CYP2D6, можно ожидать, что флуоксетин также не будет взаимодействовать с эфавирензом

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов (норадреналина, допамина)

    Бупропион/эфавиренз

    (150 мг однократная доза (пролонгированного действия)/600 мг 1 раз в сутки)

    Бупропион:

    AUC: ↓55 % (↓48 — ↓62),

    Сmах: ↓34 % (↓21-↓47)

    Гидроксибупропион:

    AUC: ↔,

    Сmах: ↑60 % (↑20 — ↑80)

    (индукция CYP2B6)

    Увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учётом клинического ответа, однако доза не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу. Коррекции дозы эфавиренза не требуется

    Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов

    Цетиризин/эфавиренз

    (10 мг однократная доза/600 мг 1 раз в сутки)

    Цетиризин:

    AUC: ↔,

    Сmах: ↓24 % (↓18% — ↓30 %).

    Данные изменения не расцениваются как клинически значимые

    Эфавиренз:

    клинически значимого взаимодействия не выявлено

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    Сердечно-сосудистые препараты

    Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

    Дилтиазем/эфавиренз

    (240 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Дилтиазем:

    AUC: ↓69 % (↓55 — ↓79),

    Сmах: ↓60 %

    (↓50 — ↓68),

    Cmin: ↓63 % (↓44 — ↓75)

    Деацетилдилтиазем:

    AUC: ↓75 % (↓59 — ↓84),

    Сmах: ↓64 % (↓57 — ↓69),

    Cmin: ↓62 % (↓44 — ↓75)

    N-монодеметилдилтиазем:

    AUC: ↓37 % (↓17 — ↓52),

    Сmах: ↓28 % ↓7 — ↓44),

    Cmin: ↓37 % ↓7 — ↓52)

    Эфавиренз:

    AUC: ↓11 % (↓5 — ↓18),

    Сmах: ↑16 % (↑6 — ↑26),

    Cmin: ↑13 % (↑1 — ↑26)

    (индукция CYP3A4).

    Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не было расценено как клинически значимое

    Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема решается с учётом клинического ответа (см. инструкцию по медицинскому применению дилтиазема). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин

    Взаимодействие не изучалось. Если эфавиренз применяется одновременно с каким-либо препаратом из группы блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4, возможно снижение концентрации этого блокатора в плазме крови

    Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов «медленных» кальциевых каналов решается с учётом клинического ответа (см. инструкции по медицинскому применению блокаторов «медленных» кальциевых каналов)

    Гиполипидемические лекарственные препараты

    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

    Аторвастатин/эфавиренз

    (10 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Аторвастатин:

    AUC: ↓43 % (↓34 — ↓50),

    Сmах: ↓12 % (↓1 — ↓26)

    2-гидроксиаторвастатин:

    AUC: ↓35 % (↓13 — ↓40),

    Сmах: ↓13 % (↓0 — ↓23)

    4-гидроксиаторвастатин:

    AUC: ↓4 % (↓0 — ↓31),

    Сmах: ↓47 % (↓9 — ↓51)

    Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы:

    AUC: ↓34 % (↓21 — ↓41),

    Сmах: ↓20 % (↓2 — ↓26)

    Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению аторвастатина).

    Коррекции дозы эфавиренза не требуется

    Правастатин/эфавиренз

    (40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Правастатин:

    AUC: ↓40 % (↓26 — ↓57),

    Сmах: ↓18 % (↓59 — ↓12)

    Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по медицинскому применению правастатина).

    Коррекции дозы эфавиренза не требуется

    Симвастатин/эфавиренз

    (40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Симвастатин:

    AUC: ↓69 % (↓62 — ↓73),

    Сmах: ↓76 % (↓63 — ↓79)

    Симвастатин кислота:

    AUC: ↓58 % (↓39 — ↓68),

    Сmах: ↓51 % (↓32- ↓58)

    Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы:

    AUC: ↓60 % (↓52 — ↓68),

    Сmах: ↓62 % (↓55 — ↓78)

    (индукция CYP3A4)

    При одновременном применении эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином значения AUC и Сmах эфавиренза не изменяются

    Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по медицинскому применению симвастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется

    Розувастатин/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится в основном в неизменённом виде через желудочно-кишечный тракт с желчью, поэтому взаимодействия с эфавирензом не ожидается

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется

    Гормональные контрацептивы

    Для перорального применения:

    этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренз

    (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Этинилэстрадиол:

    AUC: ↔,

    Сmax: ↔,

    Cmin: ↓8 % (↓14- ↓25)

    Норэлгестромин (активный метаболит):

    AUC: ↓64 % ↓62 — ↓67),

    Сmax: ↓46 % (↓39 — ↓52),

    Сmin: ↓82 % (↓79 — ↓85)

    Левоноргестрел (активный метаболит):

    AUC: ↓83 % (↓79 — ↓87),

    Сmax: ↓80 % (↓77 — ↓83),

    Cmin: ↓86 % (↓80 — ↓90)

    (индукция метаболизма)

    Эфавиренз:

    клинически значимого взаимодействия не выявлено.

    Клиническая значимость этих эффектов неизвестна

    В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надёжный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)

    Пролонгированного действия для

    внутримышечного введения:

    депомедроксипрогестерона ацетат

    (ДМПА)/эфавиренз

    (150 мг ДМПА внутримышечно

    однократно)

    В течение 3 месяцев исследования не было выявлено значимых различий в отношении фармакокинетических параметров медроксипрогестерона между добровольцами, получавшими АРВТ с эфавирензом, и добровольцами, которые не получали АРВТ.

    Во втором исследовании были получены сходные результаты, хотя концентрации медроксипрогестерона в плазме крови различались в большей степени. В обоих исследованиях концентрации прогестерона в плазме крови у добровольцев, принимавших эфавиренз + ДМПА, оставались низкими, что соответствовало подавлению овуляции

    В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надёжный метод барьерной контрацепции (см. раздел « Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)

    Имплантат: этоногестрел/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В пострегистрационный период наблюдения были получены отдельные сообщения об отсутствии контрацептивного эффекта при применении этоногестрела у пациенток, принимавших эфавиренз

    В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надёжный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)

    Иммунодепрессанты

    Иммунодепрессанты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/эфавиренз

    Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Маловероятно, что указанные иммунодепрессанты будут оказывать влияние на экспозицию эфавиренза

    Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента её отмены

    Опиоиды

    Метадон/эфавиренз

    (стабильная поддерживающая доза, 35-100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

    Метадон:

    AUC: ↓52 % ↓33 — ↓66),

    Cmax: ↓45 % (↓25 — ↓59)

    (индукция CYP3A4).

    В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые вводили себе наркотические средства внутривенно, установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены, дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %

    Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены.

    Бупренорфин/налоксон/эфавиренз

    Бупренорфин:

    AUC: ↓50 %

    Норбупренорфин:

    AUC: ↓71 %

    Эфавиренз:

    клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено

    Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекции дозы ни одного из лекарственных препаратов при одновременном назначении бупренорфина и эфавиренза

    а90 % доверительные интервалы, если не указано другое.

    b95 % доверительные интервалы.

    УДФ — уридиндифосфат; ГМГ-КоА-редуктаза — 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза.

    Дети

    Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

    Особые указания

    Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

    На фоне проведения терапии нельзя исключить риск передачи ВИЧ-инфекции другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

    Одновременное применение эфавиренза с фиксированными комбинациями, содержащими эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат не рекомендуется, если только не требуется коррекции дозы (например, при одновременном применении с рифампицином). При назначении препаратов, которые следует принимать одновременно с эфавирензом, врач должен обратиться к соответствующим «Инструкциям по медицинскому применению» по данным препаратам. В случае, если приём какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Приём всех отменённых антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приёмами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности селекции мутагенных вирусов, устойчивых к терапии.

    Применение эфавиренза с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется.

    Приём эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Поэтому препарат рекомендуется применять перед сном натощак.

    Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза сообщается о легко и умеренно выраженных высыпаниях, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Приём соответствующих блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидных препаратов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению сыпи. Тяжёлая форма сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, принимавших эфавиренз. Многоморфная экссудативная эритема или синдром Стивенса- Джонсона встречалась в 0,14 % случаев. Если у пациентов возникает тяжёлая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить приём эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приёма других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса

    Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46 %), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у трёх пациентов наблюдалась тяжёлая форма сыпи. Назначение блокаторов Н1- гистаминовых рецепторов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.

    Симптомы со стороны психики:

    имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьёзных нежелательных явлений со стороны психики. Также имеются пострегистрационные данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что, если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приёмом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приёма препарата (см. раздел «С осторожностью»).

    Симптомы со стороны нервной системы:

    у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдаются следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания, патология сновидений, а также встречаются и другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

    Синдром восстановления иммунитета:

    У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может стать причиной серьёзного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, подобные реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры — цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название — Pneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления необходимо выявлять и при необходимости назначать лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникнуть через много месяцев после начала терапии.

    Липодистрофия и метаболические нарушения

    Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, её накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб бизона») и гипертрофию грудных желёз. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия. Остеонекроз

    Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска (приём кортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы), ВИЧ инфекцией на поздней стадии или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

    Особые группы пациентов

    Заболевания печени: эфавиренз противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченным клиническим опытом применению эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (см. раздел «С осторожностью»). При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определённые интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.

    Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждена у пациентов со значимыми нарушениями печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), входят в группу риска развития тяжёлых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ.

    При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности «печёночных» ферментов. Пациентам с гепатитом B или C при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита B или C.

    Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, в связи с тем, что в неизменённом виде почками выводится менее 1 % количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

    Опыт применения у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой группы пациентов при применении препарата рекомендуется ведение мониторинга с целью оценки безопасности терапии.

    Пациенты пожилого возраста: поскольку небольшое количество пожилых пациентов включалось в клинические исследования, предположить, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у молодых пациентов, не представляется возможным (см. раздел Фармакокинетика).

    Дети: применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с весом менее 13 кг не исследовалось. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у очень маленьких детей фармакокинетика эфавиренза может быть изменена.

    Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»).

    «Печеночные» ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и пациентов, принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль активности «печёночных» ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающей в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности (см. раздел «Побочное действие»).

    Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг концентрации холестерина в крови (см. раздел «Побочное действие»).

    Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level ТИС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая, тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

    Не проводилось исследований, направленных на изучение влияния на способность вождения автомобиля и работы с устройствами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, и/или бессонницу. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать вождения автомобиля и управления устройствами.

    Форма выпуска

    Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 100,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 600 мг.

    По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

    По 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

    По 30, 60 или 90 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся. По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона.

    Хранение

    В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек

    Отпускают по рецепту

    Производитель

    Фармасинтез, ОАО, Российская Федерация

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Регаст: