Зикадия^®

капсулы

1 капсула содержит:

действующее вещество: церитиниб — 150,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E171), индигокармин (E132), чернила чёрные. В состав чернил чёрных входит: шеллак, краситель железа оксид чёрный (E172), пропиленгликоль, аммиак водный.

Твёрдые желатиновые капсулы № 00 с синей непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом. На крышечке чёрным цветом нанесена радиальная маркировка "LDK 150MG", на корпусе — чёрным цветом радиальная маркировка "NVR".

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Повышенная чувствительность к церитинибу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).

Беременность и период грудного вскармливания.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, нарушением функции печени средней и тяжёлой степеней, синдромом врождённого удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3А/Р-ГП; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень pH желудочного сока.

Беременность

Данных по применению препарата Зикадия^® у беременных женщин недостаточно. Исследования репродуктивной токсичности (в том числе исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в рекомендуемых для человека дозах. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьёзных нежелательных лекарственных реакций у новорождённых детей/младенцев, следует прекратить грудное вскармливание, либо прекратить лечение препаратом Зикадия^®, принимая во внимание значимость его применения для матери.

Пациенты с сохранённым репродуктивным потенциалом

Контрацепция

Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее чем 1 % беременности) во время лечения препаратом Зикадия^® и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Инфертильность

Формальные доклинические исследования потенциального влияния церитиниба на фертильность не проводились. Потенциальное влияние препарата Зикадия^® на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Лечение препаратом Зикадия^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Перед применением препарата Зикадия^® у пациентов с НМРЛ следует определить наличие экспрессии ALK с использованием точного валидированного метода.

Препарат Зикадия^® следует принимать внутрь во время приёма пищи один раз в день ежедневно в одно и то же время. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя разжёвывать или раздавливать.

Рекомендованная доза препарата Зикадия^® составляет 450 мг один раз в день.

В случае пропуска приёма дозы, её следует принять немедленно, в случае, если до очередного приёма осталось более 12 часов.

В случае возникновения рвоты, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а только следующую по схеме дозу.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 450 мг. Лечение препаратом следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.

Коррекция дозы

На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадия^®. Если снижение дозы требуется в связи с развитием нежелательных лекарственных реакций (НЛР), не перечисленных в Таблице 1, ежедневную дозу препарата Зикадия^® необходимо снижать ступенчато на 150 мг. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР.

Применение препарата Зикадия^® необходимо прекратить при непереносимости однократной дозы 150 мг, принятой вместе с пищей.

В Таблице 1 суммированы рекомендации по временному прекращению, снижению дозы или прекращению применения препарата Зикадия^® при выявлении отдельных НЛР.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Зикадия^® при выявлении отдельных НЛР

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A

При применении препарата Зикадия^® следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадия^® следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг.

При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадия^® следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести.

Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия^® у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия^® у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени. Данное утверждение основывается на данных фармакокинетики препарата после однократного приёма и данных фармакокинетического моделирования на основе физиологии, не прогнозирующих изменения экспозиции в стационарном состоянии.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадия^® у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории. Отсутствуют доступные данные о применении препарата Зикадия^® у пациентов в возрасте старше 85 лет.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), описанные ниже, отражают применение препарата Зикадия^® в дозе 750 мг один раз в день натощак у 925 пациентов с ALK- положительным распространённым НМРЛ по данным 7 клинических исследований, включая 2 рандомизированных, активно контролируемых, III фазы.

Средняя длительность лечения препаратом Зикадия^® в дозе 750 мг натощак составила 44,9 недель (от 0,1 до 200,1 недель). Необходимость снижения дозы препарата возникла у 62,2 % пациентов, а во временном прерывании терапии — у 74,8 % пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ), потребовавших отмены препарата Зикадия^®, составила 12,1 %. Среди НЯ, приводивших к отмене препарата Зикадия^®, чаще всего (> 0,5 %) отмечались пневмония (0,6 %) и дыхательная недостаточность (0,6 %).

Следующие НЛР отмечались у пациентов, принимающих препарат Зикадия^® в дозе 750 мг натощак с частотой ≥ 10 %: диарея, тошнота, рвота, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, запор, повышение концентрации креатинина в крови, кожная сыпь, анемия, эзофагеальные нарушения.

Тяжёлые НЛР (3-4 степени тяжести) отмечались у пациентов принимающих препарат Зикадия^® в дозе 750 мг натощак с частотой ≥ 5 %: отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, рвота, гипергликемия, тошнота, диарея.

В исследовании подбора дозы у пациентов с ALK-положительным распространённым НМРЛ, как получавших, так и не получавших лечение, общий профиль безопасности препарата Зикадия^®, в рекомендуемой дозе 450 мг при приёме совместно с пищей (N = 89) соответствовал профилю безопасности препарата Зикадия^® в дозе 750 мг при приёме натощак (N = 90), за исключением снижения желудочно-кишечных НЛР, при достижении сопоставимой эффективности. Частота и тяжесть НЛР желудочно-кишечного тракта (диарея 56 %, тошнота 45%, рвота 35 %; 1,1% — НЛР 3-4 степени тяжести) были снижены у пациентов, получавших препарат Зикадия^® в дозе 450 мг при приёме совместно с пищей, по сравнению с дозой 750 мг при приёме натощак (диарея 76 %, тошнота 50%, рвота — 56 %; 12% — НЛР 3-4 степеней тяжести).

При приёме препарата Зикадия^® в дозе 450 мг совместно с пищей у 10 % пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, требующее снижения дозы, и у 42 % пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, которое требовало прерывания приёма исследуемого препарата.

Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата Зикадия^® в дозе 750 мг натощак в 7 клинических исследованиях (N=925). Частота отдельных желудочно-кишечных НЛР (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших дозу 450 мг один раз в день совместно с пищей (N = 89).

НЛР перечислены в соответствии с классификацией MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — анемия (3-4 степени тяжести).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести).

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения¹.

Нарушения со стороны сердца: часто — перикардит², брадикардия³.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит⁴.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея¹⁴, тошнота¹⁴, рвота¹⁴, боль в животе⁵, запор, эзофагеальные нарушения⁶; часто — диарея (3-4 степени тяжести)¹⁴, боль в животе⁵ (3-4 степени тяжести); нечасто — панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения⁶ (3-4 степени тяжести).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонения биохимических показателей функции печени от нормы⁷, гепатотоксичность⁸; нечасто — гепатотоксичность⁸ (3-4 степени тяжести).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь⁹; нечасто — кожная сыпь⁹ (3-4 степени тяжести).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность¹⁰, нарушение функции почек¹¹; нечасто — почечная недостаточность¹⁰ (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек¹¹ (3-4 степени тяжести).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость¹²; часто — повышенная утомляемость¹² (3-4 степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто — отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы¹³, снижение массы тела, повышение концентрации креатинина; часто — снижение массы тела (3-4 степени тяжести), удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы; нечасто — повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести).

Включая случаи в пределах групповых терминов:

1 — Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечёткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия)

2 — Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит)

3 — Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия)

4 — Пневмонит (интерстициальная болезнь лёгких, пневмонит)

5 — Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области)

6 — Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия)

7 — Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови)

8 — Гепатотоксичность (лекарственное поражение печени, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность)

9 — Кожная сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь)

10 — Почечная недостаточность (острое повреждение почек, почечная недостаточность)

11 — Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек)

12 — Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения)

13 — Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, ACT, гамма-глутамилтрансферазы, концентрации билирубина в крови, активности «печёночных» трансаминаз, активности «печёночных» ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, повышение биохимических показателей функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы)

14 — Частота данных желудочно-кишечных НЛР (диарея, тошнота и рвота) основана на пациентах, получавших рекомендуемую дозу 450 мг один раз в день совместно с пищей (N = 89) в исследовании А2112 (ASCEND-8).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

168 пациентов (18,2 %) из 925 в возрасте 65 лет и старше принимали препарат Зикадия^® в 7 клинических исследованиях.

Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Отсутствуют данные по безопасности применения препарата у пациентов старше 85 лет.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у человека.

В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/Р-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUC_inf и C_maxцеритиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии.

Следует избегать одновременного применения препарата Зикадия^® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу препарата Зикадия^® следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадия^® следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A (см. раздел «Способ применения»).

Ингибиторы Р-гликопротеина

Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом переносчика Р-гликопротеина (Р-ГП). В случае применения препарата Зикадия^® с лекарственными средствами, ингибирующими Р-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами Р-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови

Мощные индукторы изофермента CYP3A и Р-гликопротеина

У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг натощак церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СУРЗА/Р-ГП, приводило к 70 % и 44% снижению AUC_inf и C_maxцеритиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии.

Одновременное применение препарата Зикадия^® с мощными индукторами изофермента СУРЗА/Р-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приёма с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Р-ГП.

Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб

Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2C9

Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A.

С_mах церитиниба в равновесном состоянии при его применении в дозе 750 мг ежедневно натощак может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, в клинически значимых концентрациях метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9.

Следует избегать одновременного применения препарата Зикадия^® с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в том числе астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в том числе фенитоин и варфарин).

Субстраты изоферментов CYP2A6 и CYP2E1

Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.

Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Основываясь на данных in vitro, церитиниб не ингибирует апикальные эффлюксные переносчики MRP2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках OAT1 и ОАТ3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно.

Также, основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Р-ГП в стенке кишечника. В связи с тем, что церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами BCRP и Р-ГП, следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, являющимися субстратами BCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Р-ГП (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), и тщательно контролировать возникновение НЛР.

Фармакодинамическое взаимодействие

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия^®, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории.

Лекарственные средства, влияющие на уровень pH желудочного сока

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н₂ — гистаминовых рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, так как отмечалась зависимость растворимости от уровня pH, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pH in vitro.

В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUC_inf и С_mах снижались до 76 % и 79%, соответственно).

Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонного насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90 % ДИ) на 30% (0%, 52%) и С_mах (90 % ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приёме один раз в сутки.

Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трёх клинических исследований (N > 400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонного насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.

Взаимодействие с пищей/напитками

Препарат Зикадия^® следует принимать внутрь во время приёма пищи. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приёме препарата с пищей.

Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях у 1,1 % пациентов, принимавших препарат Зикадия^®, наблюдались случаи развития гепатотоксичности (см. раздел «Побочное действие»). Повышение активности АЛТ тяжёлой степени (3-4 степеней тяжести) наблюдалось у 25 % пациентов, принимавших препарат Зикадия^®. По данным клинических исследований у < 1 % пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН при показателях активности щелочной фосфатазы в пределах нормы.

В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена препарата Зикадия^®.

До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности «печёночных» трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Интерстициальная болезнь лёгких (ИЗЛ) /пневмонит

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия^®, наблюдались случаи развития тяжёлой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких/пневмонита (см. раздел «Побочные действия»). Большинство случаев тяжёлых, жизнеугрожающих состояний разрешалось или же течение их улучшалось при отмене препарата Зикадия^®.

Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение препарата Зикадия^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия^®, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа «пируэт») или внезапной смерти (см. раздел «Побочные действия»). При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc > 500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3 %), у 6 из которых отмечалось увеличение интервала QTc > 450 мсек от исходного значения. У 58 пациентов (6,3 %) отмечалось удлинение интервала QTc на > 60 мсек от исходного значения. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc.

Следует избегать применения препарата Зикадия^® у пациентов с синдромом врождённого удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории.

По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса.

Следует прекратить применение препарата Зикадия^® при удлинении интервала QTc > 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжёлой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия^® у пациентов с удлинением интервала QTc > 500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc < 481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение препарата Зикадия^® в дозе, сниженной на 150 мг.

Брадикардия

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия^®, наблюдались случаи развития брадикардии (см. раздел «Побочные действия»).

Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия^® и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия^® до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадия^®. Следует прекратить применение препарата Зикадия^® в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия^® до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение препаратом Зикадия^® в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.

Желудочно-кишечная токсичность

Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы в исследовании подбора дозы у 74,2 % из 89 пациентов, получавших препарат Зикадия^® в рекомендуемой дозе 450 мг при приёме совместно с пищей. Данные НЛР в 49,4 % случаях были событиями 1 степени тяжести. У одного пациента (1,1 %) наблюдалась диарея 3 степени тяжести. Семи пациентам (7,9 %) потребовалось временное прекращение применения лекарственного препарата из-за диареи или тошноты. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или приостановлении лечения препаратом Зикадия^® из-за диареи, тошноты или рвоты.

Необходимо контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадия^®. Если рвота возникла во время приёма очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипергликемия

В клинических исследованиях менее чем у 10 % пациентов, принимавших препарат Зикадия^®, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4 % пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степеней тяжести (см. раздел «Побочные действия»). Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды.

Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадия^®, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.

При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.

Повышение активности липазы и/или амилазы

В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, зарегистрированы случаи увеличения активности липазы и/или амилазы (см. раздел «Побочные действия»). Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии препаратом Зикадия^® в соответствии с клиническими показаниями (см. Способ применения и дозы).

Препарат Зикадия^® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НЛР при применении препарата Зикадия^® (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.

Капсулы, 150 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Препарат не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Novartis Pharma Stein, AG, Швейцария