Аторис^® Комби

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

На 1 таблетку 5 мг + 10 мг / 5 мг + 20 мг

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,94 мг / 6,94 мг, эквивалентно амлодипину 5,0 мг / 5,00 мг;

Аторвастатина кальция тригидрат 10,85 мг / 21,70 мг, эквивалентно аторвастатину 10,0 мг / 20,00 мг.

Вспомогательные вещества:

Полисорбат 80 0,40 мг / 0,80 мг, кальция карбонат 33,15 мг / 80,00 мг, кроскармеллоза натрия 6,00 мг / 12,00 мг, гипролоза 2,00 мг / 4,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 24,1 мг / 101,26 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 15,00 мг / 50,00 мг, магния стеарат 1,00 мг/ 2,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,65 мг / 1,30 мг

Оболочка плёночная:

Опадрай 03Н28758 белый 5,00 мг/Опадрай Ⅱ 85F280010 белый 8,00 мг.

На 1 таблетку 10 мг + 10 мг / 10 мг + 20 мг

Ядро:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 13,88 мг / 13,88 мг, эквивалентно амлодипину 10,00 мг / 10,00 мг;

Аторвастатина кальция тригидрат 10,85 мг / 21,70 мг, эквивалентно аторвастатину 10,00 мг / 20,00 мг.

Вспомогaтельные вещества:

Полисорбат 80 0,40 мг / 0,80 мг, кальция карбонат 33,15 мг / 80,00 мг, кроскармеллоза натрия 6,00 мг / 12,00 мг, гипролоза 2,00 мг / 4,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 17,07 мг / 94,32 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 15,00 мг / 50,00 мг, магния стеарат 1,00 мг / 2,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,65 мг / 1,30 мг

Оболочка плёночная:

Опадрай Ⅱ 85F10919 голубой 5,00 мг / 8,00 мг;

Опадрай 03Н28758 белый: гипромеллоза (3,6 мг/табл.), титана диоксид (E171) (0,8 мг/табл.), пропиленгликоль (0,25 мг/табл.), тальк (0,35 мг/табл.);

Опадрай Ⅱ 85F280010 белый: поливиниловый спирт (3,912 мг/табл.), титана диоксид (E171) (1,2 мг/табл.), макрогол-3000 (2,328 мг/табл.), тальк (0,56 мг/табл.);

Опадрай Ⅱ 85F10919 голубой (для таблеток дозировкой 10 мг + 10 мг): поливиниловый спирт (2,0 мг/табл.), титана диоксид (E171) (1,075 мг/табл.), макрогол-3000 (1,01 мг/табл.), тальк (0,74 мг/табл.), индигокармин (E132) (0,175 мг/табл.);

Опадрай Ⅱ 85F10919 голубой (для таблеток дозировкой 10 мг + 20 мг): поливиниловый спирт (3,2 мг/табл.), титана диоксид (E171) (1,72 мг/табл.), макрогол-3000 (1,616 мг/табл.), тальк (1,184 мг/табл.), индигокармин (E132) (0,28 мг/табл.).

Таблетки 5 мг + 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от белого до почти белого цвета, с фаской.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с плёночной оболочкой от белого до почти белого цвета.

Таблетки 5 мг + 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от белого до почти белого цвета, с фаской и гравировкой "5" на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с плёночной оболочкой от белого до почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой голубого цвета, с фаской.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с плёночной оболочкой голубого цвета.

Таблетки 10 мг + 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой голубого цвета, с фаской и гравировкой "10" на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с плёночной оболочкой голубого цвета.

• Препарат Аторис^® Комби показан пациентам с артериальной гипертензией с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ИБС, необходимость в проведении процедур реваскуляризации, фатальный и нефатальный ИМ, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальной или умеренно повышенной сывороточной концентрацией Хс без клинически выраженной ИБС.
• Препарат Аторис^® Комби применяется в случаях, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина.

Возможно одновременное применение препарата Аторис^® Комби с другими гипотензивными и/или антиангинальными средствами.

• Препарат Аторис^® Комби применяется в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало- или неэффективными.

• Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту препарата;
• активное заболевание печени или стойкое повышение активности «печёночных» ферментов более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) неясной этиологии;
• беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• тяжёлая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт. ст.);
• тяжёлый или клинически значимый аортальный стеноз;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого ИМ (по амлодипину).

Печёночная недостаточность или заболевания печени в анамнезе, ХСН неишемической этиологии Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, острый ИМ (и в течение 1 месяца после него), возраст старше 70 лет, нарушение функции почек, гипотиреоз.

Как и при применении других БМКК, необходимо соблюдать осторожность на фоне приёма амлодипина пациентами с синдромом слабости синусового узла (СССУ), митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП), артериальной гипотензией.

Также препарат Аторис^® Комби следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

Препарат Аторис^® Комби противопоказан при беременности, так как в состав препарата входит аторвастатин. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат Аторис^® Комби можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, и пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

Препарат Аторис^® Комби противопоказан в период грудного вскармливания, так как в его состав входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие препарат Аторис^® Комби, должны прекратить кормление грудью.

В исследованиях на животных амлодипин не оказывал влияния на репродуктивную функцию, но обладал репродуктивной токсичностью при применении в очень высоких дозах (в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека).

Не рекомендуется применение амлодипина во время беременности или в период грудного вскармливания.

Препарат Аторис^® Комби принимают внутрь по одной таблетке 1 раз в сутки в любое время, независимо от времени приёма пищи.

Одна таблетка препарата Аторис^® Комби содержит 5 мг + 10 мг, 5 мг + 20 мг, 10 мг + 10 мг или 10 мг + 20 мг (амлодипина и аторвастатина, соответственно).

Начальную и поддерживающую дозы подбирают индивидуально с учётом эффективности и переносимости обоих компонентов в лечении артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии.

Препарат Аторис^® Комби можно назначать пациентам, которые уже принимают один из компонентов препарата в монотерапии.

Препарат Аторис^® Комби применяют в сочетании с немедикаментозными средствами лечения, включая диету, физические нагрузки, снижение массы тела у пациентов с ожирением, отказ от курения.

При начале лечения с дозы 5 мг + 10 мг у пациентов с артериальной гипертензией необходимо контролировать артериальное давление и концентрацию липидов в плазме крови каждые 2–4 недели и, при необходимости, возможен перевод на дозу 10 мг + 10 мг.

ИБС (амлодипин): рекомендуемая доза составляет 5–10 мг 1 раз в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) дислипидемия (аторвастатин): для большинства пациентов — 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическое действие проявляется в течение 2-х недель и обычно достигает максимума в течение 4-х недель, при длительном лечении эффект сохраняется.

Применение у пациентов с нарушением функции печени: см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания».

Применение у пациентов с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется.

Применение у пациентов пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Максимальная суточная доза аторвастатина составляет 80 мг, амлодипина — 10 мг.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром, боцепревиром, типранавиром/ритонавиром доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, с кларитромицином — не более 20 мг/сут.

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы вируса гепатита С, кларитромицином и итраконазолом.

В целом переносимость комбинации амлодипин/аторвастатин была хорошей. Каких-либо неожиданных нежелательных эффектов при комбинированной терапии амлодипин/аторвастатин не зарегистрировано.

Нежелательные эффекты соответствовали выявленным ранее при лечении амлодипином и/или аторвастатином (см. ниже). Большинство нежелательных эффектов были легко или умеренно выраженными. Из-за нежелательных эффектов или отклонений лабораторных показателей лечение комбинацией амлодипин/аторвастатин было прекращено у 5,1 % пациентов, а плацебо — у 4,0 %.

Амлодипин

Далее под частотой побочных реакций понимается: очень часто — ≥ 10 %, часто — от ≥ 1% до < 10 %, нечасто — от ≥ 0,1% до < 1 %, редко — от 0,01% до < 0,1 %, очень редко — <0,01%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: лейкопения, тромбоцитопения; очень редко: тромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто: гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль, сонливость; нечасто: обморок, гипестезия, парестезия, гипертонус, периферическая нейропатия, тремор, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога, изменение вкуса, экстрапирамидные нарушения; редко: судороги, апатия, ажитация; очень редко: атаксия, амнезия.

Нарушения психики: нечасто: бессонница, частые перепады настроения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто: «звон» в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто: периферические отёки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; нечасто: чрезмерное снижение АД; редко: развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко: нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), ИМ, боль в грудной клетке, мигрень.

Нарушения со стороны сосудов: часто: ощущение жара («приливы» крови к коже лица); нечасто: выраженное снижение АД, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: одышка, ринит, кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто: боль в животе, тошнота; нечасто: изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, гиперплазия дёсен, повышение аппетита, гастрит, панкреатит, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: алопеция, повышенное потоотделение, пурпура, нарушение пигментации кожи, крапивница; редко: кожный зуд, кожная сыпь, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, дерматит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто: артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко: миастения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: поллакиурия, учащённое мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко: дизурия, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз: нечасто: гинекомастия, импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: периферические отёки, повышенная утомляемость; нечасто: общая слабость, недомогание, боль неуточнённой локализации, извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение; очень редко: паросмия, ксеродермия, «холодный» пот.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто: увеличение или уменьшение массы тела.

Аторвастатин

Наиболее частые побочные реакции (≥1 %):

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: бессонница, головная боль, астенический синдром.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, судороги мышц, миалгия, припухлость суставов.

Лабораторные и инструментальные данные: отклонение от нормы результатов «печёночных» тестов, повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Менее частые побочные реакции (≤1 %):

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая анафилаксию).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: увеличение массы тела, гипогликемия.

Нарушения психики: необычные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, амнезия, парестезия, периферическая нейропатия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия.

Нарушения со стороны органа зрения: возникновение «пелены» перед глазами.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: рвота, анорексия, гепатит, дискомфорт в животе, отрыжка, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны со скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине, миозит, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, мышечная слабость, боль в шее, рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: недомогание, импотенция, периферические отёки, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: лейкоцитурия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).

В постмаркетинговом применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, сообщалось о следующих нежелательных эффектах: снижение памяти, депрессия, сексуальная дисфункция, гинекомастия, единичные случаи развития интерстициального заболевания лёгких (особенно при длительном применении), также отмечались случаи повышения уровня гликозилированного гемоглобина в плазме крови.

Причинно-следственная связь с применением комбинации амлодипин/аторвастатин установлена не для всех перечисленных выше реакций.

Сведений о передозировке нет. Как амлодипин, так и аторвастатин активно связываются с белками плазмы крови, поэтому существенное увеличение клиренса комбинированного препарата при гемодиализе маловероятно.

Симптомы передозировки амлодипина:

• чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии;
• выраженное и стойкое снижение артериального давления, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Симптомы передозировки аторвастатина: не описаны.

Лечение передозировки амлодипина:

• приём активированного угля сразу или в течение 2-х часов после приёма амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания препарата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка;
• выраженное снижение АД, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и лёгких, возвышенного положения конечностей, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза;
• для восстановления АД и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего лекарственного препарата, если нет противопоказаний к его назначению;
• для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение кальция глюконата.

Специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости.

Показано, что фармакокинетика амлодипина в дозе 10 мг при комбинированной терапии с аторвастатином в дозе 80 мг у здоровых добровольцев не изменяется. Применение амлодипина не оказывало влияния на С_mах аторвастатина, но вызывало увеличение AUC на 18 % в плазме крови.

Взаимодействие комбинации амлодипин/аторвастатин с другими лекарственными средствами специально не изучалось. Ниже представлена информация по каждому компоненту в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции (AUC) амлодипина на 57 %.

Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипииа нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, Зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин: при одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим одновременное применение препарата Аторис^® Комби и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), особенно индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, верапамилом, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин). При одновременном применении БМКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Амлодипин не влияет в условиях in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Алюминий/магнийсодержащие антациды: их однократный приём не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил: однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждый препарат независимо снижает АД.

Дигоксин: при одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольсодержащие напитки): при однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Варфарин: амлодипин не влияет на изменения протромбинового времени, вызванные варфарином.

Циклоспорин: исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов, перенёсших трансплантацию почки. Данные исследования продемонстрировали либо отсутствие влияния амлодипина на минимальную концентрацию циклоспорина в плазме крови, либо возможное повышение вплоть до 40 %. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации препаратов.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в плазме крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен: в опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БМКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтверждённой злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин: многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина в плазме крови на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Влияние на результаты лабораторных тестов: неизвестно.

Аторвастатин

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка OATP1B1: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Риск развития миопатии во время лечения другими препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, противогрибковых препаратов производных азолов, и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) (см. раздел «Особые указания», подраздел «Действие на скелетные мышцы»).

Антациды: одновременный приём внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, однако степень уменьшения концентрации Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Феназон: аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами системы цитохрома P450, не ожидается.

Итраконазол: одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина в плазме крови.

Грейпфрутовый сок: поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызывать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4: одновременное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов OATP1B1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Колестипол: при одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25 %, однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин: при повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не изменялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина в плазме крови увеличивалась примерно на 20 %. Пациенты, получающие дигоксин одновременно с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Эритромицин/кларитромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания», подраздел «Действие на скелетные мышцы»).

Азитромицин: при одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Терфенадин: при одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Контрацептивы для приёма внутрь: при одновременном применении аторвастатина и контрацептива для приёма внутрь, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинил эстрадиола примерно на 30 % и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для приёма внутрь для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин: признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.

Дилтиазем: одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин: признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Амлодипин: при одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Ингибиторы протеаз: одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фозампренавир, фозампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Фузидовая кислота: во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно фузидовую кислоту и аторвастатин. За пациентами следует тщательно наблюдать и учитывать, что временная отмена аторвастатина может быть целесообразной.

Колхицин: несмотря на то, что исследований одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводилось, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Другая сопутствующая терапия: в клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами, которые назначали с заместительной целью. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено. Исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Феназон (антипирин): так как аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, то не ожидается взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются тем же изоферментом.

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалась миалгия (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с распространёнными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) в плазме крови.

Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей, напряжения или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом Аторис^® Комби следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК в плазме крови или при наличии подтверждённой или предполагаемой миопатии.

Риск развития миопатии при лечении другими препаратами этого класса возрастает при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или противогрибковых препаратов группы производных азола, колхицина, телапревира, боцепревира или комбинации ритонавира/типранавира. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных средств.

Известно, что изофермент CYP3A4 — основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая аторвастатин в сочетании с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми препаратами (производными азола) или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления боли, напряжения или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих вышеперечисленных средств. Временная отмена аторвастатина может быть целесообразной во время лечения фузидовой кислотой. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК в плазме крови, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжёлой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат Аторис^® Комби может вызывать повышение активности КФК (см. раздел «Побочное действие»).

При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль состояния скелетно-мышечной системы. Терапию препаратом Аторис^® Комби следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и водноэлектролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, после лечения аторвастатитном отмечали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) повышение активности «печёночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Стойкое повышение сывороточной активности «печёночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении аторвастатина в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2%, 0,6% и 2,3%, соответственно. Повышение активности «печёночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной его отмене активность «печёночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали приём аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторис^® Комби или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печёночных» трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы аторвастатина или отмена препарата Аторис^® Комби (см. раздел «Побочное действие»).

Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печёночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторис^® Комби (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с ХСН (Ⅲ–Ⅳ функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность развития отёка лёгких.

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НbА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее риск развития гипергликемии ниже степени снижения риска сосудистых осложнений на фоне приёма статинов.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг + 10 мг, 5 мг + 20 мг, 10 мг + 10 мг, 10 мг + 20 мг.

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Гипотензивное + гиполипидемическое средство

• АТХ

  C10AA05C08CA01

• Действующее вещество

  Амлодипин + Аторвастатин