Ибранса

, капсулы
Ibrance

Регистрационный номер

Торговое наименование

Ибранса

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

активное вещество: палбоциклиб 75 мг, 100 мг, 125 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 111,550 мг/ 148,733 мг /185,917 мг, лактозы моногидрат 55,775 мг/ 74,367 мг/ 92,958 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 16,200 мг / 21,600 мг/ 27,000 мг, кремния диоксид коллоидный 6,075 мг/ 8,100 мг/ 10,125 мг, магния стеарат 5,400 мг/ 7,200 мг/ 9,000 мг.

Состав желатиновой капсулы:

Дозировка 75 мг: корпус капсулы — желатин 35,46 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0.05 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,39 мг, титана диоксид (E171) 0,70 мг; крышечка капсулы — желатин 23,64 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,04 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,26 мг, титана диоксид (E171) 0,46 мг.

Дозировка 100 мг: корпус капсулы — желатин 44,18 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,07 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,48 мг, титана диоксид (E171) 0,87 мг; крышечка капсулы — желатин 29,40 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,21 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,21 мг, титана диоксид (E171) 0,58 мг.

Дозировка 125 мг: корпус капсулы — желатин 55,71 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,39 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,39 мг, титана диоксид (E171) 1,11 мг; крышечка капсулы — желатин 37,14 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,26 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,26 мг, титана диоксид (E171) 0,74 мг.

Состав чернил: шеллак 51,990 %, титана диоксид 30,000 %, изопропанол 14,000 %, аммиака раствор 28 % 2,000%, пропиленгликоль 1,000 %, бутанол 1,000%, симетикон 0,010%.

Описание

Дозировка 75 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 2 с крышечкой и корпусом светло-оранжевого цвета и с надписями белого цвета: "РВС 75« на корпусе и »Pfizer" на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до жёлтого цвета порошок.

Дозировка 100 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 1 с корпусом светло- оранжевого цвета с надписью белого цвета "РВС 100" и крышечкой светло-красно- коричневого цвета с надписью белого цвета "Pfizer". Содержимое капсулы — от почти белого до жёлтого цвета порошок.

Дозировка 125 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 0 с крышечкой и корпусом светло-красно-коричневого цвета и с надписями белого цвета: "РВС 125« на корпусе и »Pfizer" на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до жёлтого цвета порошок.

Код АТХ

L01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы СDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путём блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ER-положителыюго (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (Rb) посредством ингибирования фосфорилирования Rb, что приводит к подавлению передачи сигналов E2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ER-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления препарата и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ER-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ER на моделях ER-положительного рака молочной железы.

Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с раком молочной железы, положительным по рецептору гормона (HR), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространённый рак молочной железы, и на здоровых добровольцах.

Всасывание

Среднее значение максимальной концентрации (Сmax) палбоциклиба в целом достигается через 4–8 часов (Тmax) после перорального приёма. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приёма дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) и Сmax в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приёмов препарата один раз в сутки. При повторных приёмах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5-4,2).

Влияние приёма пищи

При приёме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Приём пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.

По сравнению с приёмом палбоциклиба утром натощак, значения AUCinf и Сmах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приёме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приёме с пищей с низким содержанием жира и на 13 % и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приёма палбоциклиба. Кроме того, приём пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося объёма распределения (Vz/F) составляло 2583 л (25 %).

Метаболизм

Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приёма внутрь разовой дозы 125 мг [14С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введённой дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введённой дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3A и SULT2A1.

Элиминация

У пациентов с распространённым раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [14С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введённой радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путём элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введённой дозы соответственно.

Возраст, пол и масса тела

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба.

Применение у детей

Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.

Применение у пожилых пациентов

Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции печени лёгкой степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) при любом уровне активности аспартатаминотрансферазы (ACT)) не исследовали.

Нарушение функции почек

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции почек лёгкой и умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не исследовали.

Электрофизиология сердца

Для оценки взаимосвязи между специфичным для исследования скорректированным на частоту сердечных сокращений интервалом QT, соответствующим установленным в исследовании критериям (QTcS), и концентрацией палбоциклиба проводили фармакокинетический/фармакодинамический анализ. Между QTcS и концентрацией палбоциклиба наблюдалась положительная корреляция. При среднем значении наблюдаемой максимальной концентрации палбоциклиба в равновесном состоянии после приёма препарата согласно графику терапии (например, 125 мг ежедневно в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приёма препарата; итого полный цикл — 28 дней) среднее увеличение QTcS составляло 5,60 мс, а верхняя граница 1-стороннего 95 % доверительного интервала (ДИ) равнялась 8,72 мс, что свидетельствует о низкой вероятности того, что удлинение интервала QT имеет клиническое значение. В этом исследовании не наблюдалось влияния палбоциклиба на частоту сердечных сокращений.

Показания

Препарат Ибранса в сочетании с фулвестрантом показан для лечения местнораспространённого или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), после предшествующей гормональной терапии.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;

- умеренное или тяжёлое нарушение функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) (применение при данных состояниях не изучалось);

- тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) (применение при данном состоянии не изучалось);

- необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось);

- беременность и период грудного вскармливания (надлежащих и строго контролируемых исследований не проводилось);

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Следует избегать одновременного приёма палбоциклиба с мощными индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также ингибиторами протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Надлежащих и строго контролируемых исследований применения палбоциклиба у беременных женщин не проводилось. Учитывая данные, полученные на животных и механизм действия палбоциклиба, препарат может оказывать негативное воздействие на плод при применении у беременных женщин.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии палбоциклибом. Женщины, детородного возраста, принимающие этот препарат, или их партнеры, принимающие этот препарат, должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 90 дней после её завершения.

Исследования по оценке влияния палбоциклиба на выработку молока, выявлению присутствия препарата в грудном молоке или его воздействия на вскармливаемых грудным молоком детей у человека не проводились. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Способ применения и дозы

Препарат Ибранса следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день.

Капсулы следует проглатывать целиком (не разжёвывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя проглатывать капсулы, если они разломаны, имеют трещины или их целостность нарушена иным образом.

Рекомендуемая схема приёма: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1) (таким образом, полный цикл составляет 28 дней) в сочетании с фулвестрантом в дозе 500 мг, внутримышечно в 1, 15 и 29 день и далее 1 раз в месяц.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для неё время.

Перед началом и во время лечения препаратом Ибранса в сочетании с фулвестрантом, женщины в пери- и пременопаузе должны пройти курс лечения агонистом рилизинг- фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) в соответствии с локальной клинической практикой.

Модификации дозы

Модификация дозы препарата Ибранса рекомендуется с учётом индивидуальной безопасности и переносимости.

Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приёма препарата/переноса приёма на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата в соответствии с графиком снижения дозы, приведенным в таблицах 1,2 и 3 (также разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Таблица 1. Рекомендуемые модификации дозы препарата Ибранса в случае нежелательных явлений

Уровень дозирования

Доза

Рекомендуемая доза

125 мг/сутки

Первое снижение дозы

100 мг/сутки

Второе снижение дозы

75 мг/сутки*

* Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить приём препарата.

Таблица 2. Модификация дозы препарата Ибранса при развитии гематологической токсичностиа

Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 14 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

Степень тяжести по СТСАЕ

Модификации дозы

1-я или 2-я степень

Коррекции дозы препарата не требуется.

3-я степень

1-ый день цикла:

Следует приостановить приём препарата, повторить общий анализ крови в течение 1 недели.

- Если степень тяжести симптомов снизилась до ≤ 2, возобновить приём препарата в прежней дозе.

- Если степень тяжести 3, не следует продолжать терапию до того, как степень снизится до ≤ 2, затем возобновить приём препарата в прежней дозе.

- Если степень тяжести 4, следует отложить начало следующего цикла до снижения степени до ≤ 2, затем возобновить приём препарата с предыдущей более низкой дозы.

14-ый день первых двух циклов:

Продолжайте терапию в текущей дозе. Общий анализ крови следует провести на 21 день.

- Если на 21 день степень тяжести — 3, начинайте последующие циклы терапии с той же дозы.

- Если на 21 день степень тяжести — 4, начинайте последующие циклы с предыдущей более низкой дозы.

Следует оценить необходимость снижения дозы при длительном (более 1 недели) снижении степени тяжести с 3 степени нейтропении или повторные повышения степени тяжести нейтропении до 3 в последующих циклах терапии.

Нейтропения 3-й степени + лихорадка ≥ 38,5 °C и/или инфекция

Необходимо отменить препарат Ибранса до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы.

4-я степень

Необходимо отменить препарат Ибранса до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы.

Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень — АЧН < НГН — 1500/мм3; 2 степень — АЧН — 1000 — < 1500 мм3; 3 степень — 500 — < 1000 мм3; 4 степень — < 500 мм ’).

АЧН — абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ — Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events — СТСАЕ); НГН — нижняя граница нормы.

а Таблица относится ко всем гематологическим реакциям за исключением лимфопении (если она не относится к клиническим проявлениям, например, оппортунистических инфекций).

Таблица 3. Модификация дозы препарата Ибранса при развитии негематологической токсичности

Степень тяжести по СТСАЕ

Модификации дозы

1-я или 2-я степень

Коррекции дозы препарата не требуется.

Негематологические токсические явления ≥ 3-й степени (если они сохраняются несмотря на проведенное лечение)

Прекратить приём препарата до улучшения состояния до:

≤ 1-й степени;

≤ 2-й степени (если явления не представляют риска для безопасности пациента). Возобновите лечение с более низкой дозы.

Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0.

Модификация дозы при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность одновременного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Ибранса следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приёма мощного ингибитора изофермента CYP3A).

Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Ибранса у детей и подростков в возрасте 18 лет и младше не установлены.

Нарушение функции печени

Для пациентов с лёгким нарушением функции печени (общий билирубин ≤ 1 × ВГН и ACT > 1 × ВГН или общий билирубин > 1,0–1,5 × ВГН при любом уровне активности ACT) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 × ВГН при любом уровне активности ACT) не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) или у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, не изучалось (разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Побочное действие

В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2 % пациентов; получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии.

Ниже перечислены побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований.

Таблица 4. Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях

Класс систем органов

Очень часто ≥1/10

Часто

≥1/100 и <1/10

Нечасто

≥1/1000 и <1/100

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекцииа

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Нейтропенияб

Лейкопенияв

Тромбоцитопенияг

Анемияд

Фебрильная нейтропения

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения

Увеличенное слезотечение

Сухость глаз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Пониженный аппетит

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Дисгевзия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение

Нарушения со стороны

желудочно-кишечного

тракта

Стоматите

Тошнота

Диарея

Рвота

Запор

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпьж

Алопеция

Сухость кожных покровов

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Утомляемость

Общая слабость, гипертермия

Обобщённые термины:

а Термин «инфекции» включает все предпочтительные термины (ПТ), которые являются частью класса системы органов «Инфекции и инвазии».

б Термин «нейтропения» включает следующие ПТ: нейтропения, уменьшение количества нейтрофилов.

в Термин «лейкопения» включает следующие ПТ: лейкопения, снижение концентрации лейкоцитов крови.

гТермин «анемия» включает следующие ПТ: анемия, снижение гемоглобина, снижение гематокрита.

д Термин «тромбоцитопения» включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение концентрации тромбоцитов.

е Термин «стоматит» включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглоточной области, боль в ротоглоточной области, стоматит.

ж Термин «сыпь» включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревой дерматит.

Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями любой степени тяжести у > 10 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, тромбоцитопения, диарея, алопеция, рвота, пониженный аппетит, сыпь. В целом, нейтропения любой степени тяжести отмечалась у 335 (78,3 %) пациентов в группе комбинированной терапии, при этом нейтропения 3-й степени наблюдалась у 226 (52,8 %) пациентов и нейтропения 4-й степени — у 35 (8,2 %) пациентов (см. раздел («Особые указания»).

Самым частым серьёзным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, была диарея (2,4 %).

Самым частым серьёзным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (2,0 %).

Передозировка

Антидот палбоциклиба неизвестен.

Медицинская помощь при передозировке препаратом Ибранса должна включать общую поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A и ферментом сульфотрансферазой SULT2A1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A.

Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови

Ингибиторы изофермента CYP3A

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению AUQinf и Сmax палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приёма мощных ингибиторов изофермента CYP3A включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Если совместного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A нельзя избежать, то необходима коррекция дозы.

Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор CYP3A) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению АUСinf и Сmax палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведённого на здоровых добровольцах, показывают, что многократный приём 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СYР3А) одновременно с однократным приёмом 125 мг палбоциклиба снижает АUСinf и Сmax палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно по сравнению с однократным приёмом 125 мг палбоциклиба.

Следует избегать одновременного приёма палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СУРЗА. включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного.

Одновременный приём умеренных индукторов СУРЗА (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СУРЗА (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приёма пищи снижал Сmax палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUСinf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приёмом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.

Учитывая сниженный эффект антагонистов Н2 рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПП, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приёма пищи.

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUСinf и Сmax палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приёмом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приёма палбоциклиба с ИПП.

Влияние препарата Ибранса на другие лекарственные препараты

Палбоциклиб при ежедневном приёме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента СУРЗА, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный приём мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений АUСinf и Сmax мидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приёмом мидазолама в виде монотерапии.

Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Ибранса может увеличить их содержание.

In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике.

Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.

Исследования белков-переносчиков in vitro

Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ — Р-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), переносчика органических анионов (ОАТ)1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3 и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный P-gp и BCRP маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приёме внутрь в терапевтических дозах.

Особые указания

Нейтропения

В клинических исследованиях препарата Ибранса наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.

В исследовании одновременного применения палбоциклиба и летрозола отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести в 57 % случаев и 4 степени тяжести в 5 % случаев, в то время как, при одновременном применении палбоциклиба и фулвестранта отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести в 53,2 % случаев и 4 степени тяжести в 9,1 % случаев. Нейтропения была самой часто встречаемой нежелательной реакцией в исследовании 1 (74,7 %) и исследовании 2 (61,4 %).

В исследовании 1 и 2 медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени тяжести, согласно лабораторным данным составляла 15 дней (диапазон: 13-117 и 13-140 дней соответственно) и медиана длительности нейтропении ≥ 3-й степени составляла 7 дней. Сообщалось о фебрильной нейтропении у 0,6 % пациентов, получающих палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом.

В клиническом исследований 1 о случаях фебрильной нейтропении не сообщалось.

В течение всей клинической программы случаи фебрильной нейтропении регистрировались у 1 % пациентов, принимающих препарат Ибранса.

Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 14 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, рекомендуется прекращение приёма препарата, снижение дозы или перенос приёма в начальном цикле терапии.

Инфекции

Поскольку препарат Ибранса обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.

Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом и у пациентов, получавших препарат Ибранса с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения. У 2,6 % пациентов, получающих палбоциклиб в группе комбинированной терапии, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести.

Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочное действие»).

Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.

Лёгочная эмболия

В клинических исследованиях были отмечены случаи лёгочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом (5 %) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов лёгочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия.

Репродуктивная функция

Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Ибранса следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по влиянию препарата Ибранса на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приёме препарата Ибранса испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Форма выпуска

Капсулы 75 мг, 100 мг и 125 мг.

По 21 капсуле в ПЭВП флаконе с полипропиленовой крышкой, предохраняющей от вскрытия детьми. Горлышко флакона запечатано защитным диском из фольги.

По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.

По 7 капсул в блистере из ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ и алюминиевой фольги.

3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Ибранса: