Флуконазол Зентива

Fluconazole Zentiva

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Состав

Каждый флакон (100 мл) содержит:
Активное вещество: флуконазол 200 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 900 мг, вода для инъекций до 100 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны грибов, нарушает её рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным ингибитором цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека).
Флуконазол, вводившийся в дозе 50 мг/день на протяжении до 28-ми дней, значимо не влиял на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или половых стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозах 200-400 мг/день не оказывает клинически значимого действия на концентрацию в крови эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых мужчин. При приёме внутрь флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
В исследованиях на животных была отмечена корреляция между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных микозов, вызванных Candida spp. В соответствии с результатами клинических исследований, существует почти линейная взаимосвязь между площадью под кривой "концентрация — время" (AUC) и дозой флуконазола (близкая к 1:1). Также отмечается прямая, хотя и недостаточная связь между AUC или дозой и успешным клиническим ответом на терапию кандидоза полости рта и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, существует меньшая вероятность эффективности флуконазола в случае инфекций, вызванных штаммами, которые характеризуются большей МИК флуконазола.
Грибы рода Candida выработали ряд механизмов устойчивости к азоловым противогрибковым препаратам. Флуконазол демонстрирует высокую МИК в отношении штаммов грибов, у которых сформировался один или несколько механизмов устойчивости, что неблагоприятно сказывается на эффективности препарата in vivo и в клинической практике.
Описаны случаи суперинфекции видами Candida, отличными от С. albicans, которые часто по своей природе не восприимчивы к флуконазолу (напр., Candida krusei). Для лечения подобных случаев могут потребоваться альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Флуконазол обладает сходными фармакокинетическими свойствами при внутривенном введении и при применении.
Всасывание
Флуконазол хорошо всасывается при приёме внутрь, и его концентрация в плазме крови превышает 90 % концентрации, достигаемой при внутривенном введении. Прием пищи не влияет на всасывание препарата после приёма внутрь. Максимальная плазменная концентрация после приёма натощак достигается через 0,5-1,5 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны дозе препарата. 90 % равновесной концентрации, достигается к 4-5-му дню при введении препарата 1 раз в сутки. Введение ударной дозы (в 1-й день), которая вдвое превышает суточную дозу, обеспечивает достижение 90 % равновесной концентрации в плазме крови на второй день терапии.
Распределение
Кажущийся объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с протеинами плазмы низкое (11-12 %).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Содержание препарата в слюне и мокроте сходно с концентрацией в плазме. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от соответствующей концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают сывороточную концентрацию, наблюдаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При введении в дозе 50 мг 1 раз в день концентрация флуконазола после 12-ти дней терапии равнялась 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения терапии все ещё составляла 5,8 мкг/г. При использовании дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день лечения равнялась 23,4 мкг/г, а через 7 дней после введения второй дозы — 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев введения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в поражённых заболеванием ногтях. Препарат все ещё обнаруживался в образцах ногтей, взятых через 6 месяцев после завершения терапии.
Биотрансформация
Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. Лишь 11 % дозы, меченной радиоактивным изотопом, выводилась в изменённом виде с мочой.
Выведение
Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится через почки, причём около 80 % введенного препарата обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.
Продолжительный период полувыведения флуконазола из плазмы делает возможным его однократное применение при вагинальном кандидозе, а также введение 1 раз в сутки и 1 раз в неделю при других показаниях.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
У пациентов с хронической почечной недостаточностью умеренной или тяжёлой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивается с 30 до 98 часов, в связи с чем необходимо уменьшение дозы. Флуконазол выводится путём гемодиализа и, в меньшей степени, перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает плазменную концентрацию флуконазола приблизительно на 50 %.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Было проведено фармакокинетическое исследование с участием 22-х пациентов возрастом (>65 лет), получавших внутрь 50 мг флуконазола однократно. Десять пациентов одновременно получали диуретики. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 часа после введения препарата. Средняя AUC равнялась 76,4 ± 20,3 мкг-ч/мл, а средний период полувыведения (Т1/2) — 46,2 часа. Данные фармакокинетические показатели превышают аналогичные значения у здоровых молодых мужчин. Сопутствующее введение диуретиков на AUC или Cmax существенно не влияло. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент препарата, выводившегося в неизменённом виде с мочой (0-24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста были ниже, чем у более молодых добровольцев. Таким образом, изменения фармакокинетики флуконазола у пациентов пожилого возраста, очевидно, связаны со сниженной почечной функцией.

Показания

  • Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в том числе лёгкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
  • генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
  • кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки (в том числе атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
  • генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический
  • рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
  • профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
  • микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кожные кандидозные инфекции;
  • глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.
Одновременное применение терфенадина (во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более).
Одновременное применение цизаприда, астемизола, эритромицина, пимозида и хинидина или других препаратов, удлиняющих интервал QT и увеличивающих риск развития тяжёлых нарушений ритма сердца.
Период грудного вскармливания.

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциальных проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения водно-электролитного баланса, одновременное применение лекарственных средств, вызывающих аритмии), в период беременности, при одновременном приёме внутрь потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, алкоголизме.

Применение при беременности и лактации

Контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорождённых, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг в сутки) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение рёбер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. При переводе пациента с внутривенного способа введения препарата на прием внутрь или наоборот изменение суточной дозы не требуется.
Один флакон препарата Флуконазол Зентива вводят внутривенно капельно не менее чем за 60 минут, у детей в пределах 120 минут. Скорость вливания не должна превышать 10 мл/мин.
При выборе дозы следует учитывать результаты посева и степень тяжести грибковой инфекции. Лечение микозов, требующих многократного введения препарата, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или результаты лабораторных анализов не подтвердят исчезновение микоза. Недостаточная продолжительность лечения может привести к рецидиву активной инфекции.
Взрослые пациенты

Показания к применению

Дозы

Продолжительность

терапии

Криптококкоз

Лечение

криптококкового

менингита

Начальная доза:

400 мг (200 мл)

однократно.

Последующие

дозы:

200-400 мг(100- 200 мл)/сутки

Обычно 6-8 недель. При

жизнеугрожающих

инфекциях суточная доза может быть повышена до 800 мг (400 мл)

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива

200 мг (100

мл)/сутки

Бессрочно в дозе 200 мг

(100 мл)/сутки

Кокцидиоидомикоз

200-400 мг (100- 200 мл)/сутки

От 11 до 24 месяцев или дольше в зависимости от состояния пациента. При некоторых инфекциях и особенно менингеальной, возможно использование суточной дозы 800 мг (400 мл)

Инвазивный

кандидоз

Начальная доза:

800 мг (400 мл) однократно. Последующие дозы: 400 мг (200 мл)/сутки

В целом рекомендуемая

продолжительность терапии кандидемии составляет 2 недели после получения первой отрицательной гемокультуры и разрешения признаков и симптомов, связанных с кандидемией

Лечение кандидоза

слизистых

оболочек

Орофарингеальный

кандидоз

Начальная доза:

200-400 мг (100-

200 мл) однократно. Последующие дозы: 100-200 мг (50-100 мл)/сутки

7-21 день (до

достижения ремиссии

орофарингеального

кандидоза).

Возможно более продолжительное лечение у пациентов с тяжелой

иммунносупрессией

Кандидоз пищевода

Начальная доза: 200-400 мг (100- 200 мл) однократно. Последующие дозы: 100-200 мг (50-100 мл)/сутки

14-30 дней (до достижения ремиссии пищеводного кандидоза).

Возможно более продолжительное лечение у пациентов с тяжёлой иммунносупрессией

Кандидурия

200-400 мг (100- 200 мл)/сутки

7-21 день. Возможно более продолжительное лечение у пациентов с тяжёлой иммунносупрессией

Хронический

атрофический

кандидоз

50 мг (25 мл)/сутки

14 дней

Хронический кожно-слизистый кандидоз

50-100 мг (25-50 мл)/сутки

До 28-ми дней. Возможно более продолжительное лечение в зависимости от степени тяжести инфекции и снижения иммунной реакции

Предотвращение

кандидоза

слизистых

оболочек у ВИЧ-

инфицированных

пациентов,

подверженных

высокому риску

рецидива

Орофарингеальный

кандидоз

100-200 мг (50-100 мл)/сутки или 200 мг (100 мл) 3 раза в неделю

Бессрочно у пациентов с

хронической

иммуносупрессией

Кандидоз пищевода

100-200 мг (50-100 мл)/сутки или 200 мг (100 мл) 3 раза в неделю

Бессрочно у пациентов с

хронической

иммуносупрессией

Генитальный кандидоз

Острый

вагинальный

кандидоз

Кандидозный

баланит

150 мг (75 мл)

Однократно

Лечение и

профилактика

рецидивирующего

вагинального

кандидоза(>4

эпизодов в течение

года)

150 мг (75 мл) 1 раз в три дня до введения 3-х доз (дни 1, 4 и 7), далее введение поддерживающей дозы 150 мг (30 мл) 1 раз в неделю

Поддерживающая терапия — 6 месяцев

Дерматомикоз

Дерматофития стоп.

Дерматофития

туловища.

Дерматофития

промежности.

Кандидозы.

150 мг (75 мл) 1 раз в неделю или 50 мг (25 мл) 1 раз/сутки

2-4 недели; для устранения дерматофитии стоп может потребоваться лечение на протяжении до 6-ти недель

Отрубевидный

(разноцветный)

лишай

300-400 мг (150 — 200 мл) 1 раз в неделю

1-3 недели

50 мг (25 мл) 1 раз/сутки

2-4 недели

Дерматофитный

онихомикоз

150 мг (75 мл)1 раз в неделю

Лечение следует продолжать до замещения

инфицированного ногтя (отрастания неинфицированного). Отрастание ногтей на пальцах рук и ног обычно занимает от 3-6 до 6-12 месяцев. После успешного лечения долгосрочных хронических инфекций ногти иногда остаются деформированными.

Профилактика кандидозов у пациентов с затяжной нейтропенией

200-400 мг (100- 200 мл)/сутки

Применение у детей

У детей не следует превышать максимально допустимую суточную дозу 400 мг.
Как и при сходных инфекциях у взрослых, продолжительность терапии должна основываться на клиническом и микологическом ответе. Препарат Флуконазол Зентива вводят один раз в день.
Относительно использования у детей с нарушением функции почек — см. «Пациенты с нарушением функции почек». Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью (относительно «доношенных новорожденных», у которых часто наблюдается главным образом незрелость почек, см. ниже).
Младенцы, дети дошкольного и младшего школьного возраста (возраст от 28 дней до 11 лет)

Показание

Доза

Рекомендации

Кандидоз слизистых оболочек

Начальная доза: 6 мг/кг Последующая доза:

3 мг/кг/день

Начальная доза может использоваться в первый день для более быстрого достижения равновесной концентрации препарата

Инвазивный кандидоз Криптококковый менингит

Доза: 6-12 мг/кг/день

В зависимости от степени тяжести заболевания

Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском менингита

Доза: 6 мг/кг/день

В зависимости от степени тяжести заболевания

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунной недостаточностью

Доза: 3-12 мг/кг/день

В зависимости от степени тяжести и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозировка у взрослых)

Подростки (возраст 12-17 лет)
Наиболее подходящую схему дозировки (для взрослых или детей) следует выбирать с учетом массы тела и стадии полового развития ребенка. Клинические данные свидетельствуют о том, что клиренс флуконазола у детей превышает таковой у взрослых. У детей и взрослых сопоставимая системная экспозиция обеспечивается введением доз 3, 6 и 12 мг/кг и 100, 200 и 400 мг, соответственно.
Безопасность и эффективность терапии флуконазолом генитального кандидоза у детей не установлена. Имеющиеся данные по безопасности использования препарата по другим показаниям у детей представлены в разделе «Побочное действие». При необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (возраст 12-17 лет) дозировка должна быть такой же, как у взрослых.
Доношенные новорожденные (0-27 дней)
У новорожденных флуконазол выводится медленно.
Имеются весьма ограниченные фармакокинетические данные, которые могли бы использоваться для обоснования дозировки у новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Возрастная

группа

Доза

Рекомендации

Доношенные

Такую же дозу, как и для младенцев,

Не следует превышать

новорожденные

детей дошкольного и младшего

максимально допустимую

(0-14 дней)

школьного возраста, следует вводить каждые 72 часа

дозу 12 мг/кг за 72 часа

Доношенные

Такую же дозу, как и для младенцев,

Не следует превышать

новорожденные

детей дошкольного и младшего

максимально допустимую

(15-27 дней)

школьного возраста, следует вводить каждые 48 часов

дозу 12 мг/кг за 48 часов

Применение у пациентов особых категорий Пациенты пожилого возраста
При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью дозировку следует корректировать в соответствии с инструкциями по применению у пациентов с нарушением функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек»).
Пациенты с нарушением функции почек
При введении однократных доз корректировка дозы не требуется. У пациентов (в том числе детей) с нарушением функции почек, которые будут принимать многократные дозы флуконазола, начальная доза должна составлять 50-400 мг (в зависимости от суточной дозы, рекомендованной при соответствующем показании). После данной дозы суточная дозировка (в соответствии с показанием) должна основываться на следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)

Процент от рекомендованной дозы

>50

100 %

<50 (без диализа)

50 %

Регулярный диализ

100 % после каждого диализа

Пациенты, регулярно проходящие диализ, после каждого сеанса диализа должны получать 100 % рекомендованной дозы; в дни без диализа дозировка должна быть снижена в соответствии с показателем клиренса креатинина пациента.
Пациенты с нарушением функции печени
Имеются ограниченные данные по использованию препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому у лиц данной категории флуконазол следует применять с осторожностью (См. раздел «С осторожностью»).

Побочные эффекты

При применении флуконазола возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций определялась соответственно следующей градации (классификация Всемирной Организации Здравоохранения):
- очень частые — более 1/10,
- частые — от более 1/100 до менее 1/10,
- нечастые — от более 1/1000 до менее 1/100,
- редкие — от более 1/10000 до менее 1/1000,
- очень редкие — от менее 1/10000, включая отдельные сообщения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечастые — слабость, повышенная утомляемость, беспокойство, лихорадка.
Нарушения со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — судороги, головокружение, парестезия, тремор; редкие — изменение вкуса.
Нарушения психики: нечастые — бессонница, сонливость.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечастые — вертиго. Нарушения со стороны сердца: редкие — удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», аритмия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые — кожная сыпь, нечастые — зуд, повышенная потливость; редкие — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, алопеция.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые — тошнота, рвота, боль в животе, диарея; редкие — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспаратаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ); нечастые — холестаз, желтуха, гипербилирубинемия; редкие — печёночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые — миалгия.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые — анемия; редкие — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые — крапивница; редкие — анафилаксия (включая ангионевротический отёк, отёк лица, зуд).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые — сниженный аппетит; редкие — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазолом, и в одном случае у 42-летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приёма 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 часов.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.

Взаимодействие

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:
Цизаприд: описаны нежелательные явления со стороны сердца, в том числе полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов, параллельно получавших флуконазол и цизаприд. В контролируемом исследовании было показано, что сопутствующее введение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/день и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/день сопровождалось достоверным повышением плазменной концентрации цизаприда и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьёзных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приёме флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»), Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома P450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид: хотя соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, сопутствующее введение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма последнего. Повышение плазменной концентрации пимозида может быть причиной удлинения интервала QT и редких случаев желудочковой тахикардии типа «пируэт». Сопутствующее введение флуконазола и пимозида противопоказано.
Хинидин: хотя соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, сопутствующее введение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма последнего. При использовании хинидина описаны случаи удлинения интервала QT и редкие случаи полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Сопутствующее введение флуконазола и хинидина противопоказано.
Эритромицин: комбинация флуконазола и эритромицина обладает потенциалом к повышению риска кардиотоксичности (удлинения интервала QT, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, следовательно, внезапной сердечной смерти. Сопутствующее введение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампипин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объёма распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает эффект амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина должен быть определён в начале комбинированной терапии и через одну неделю после. При необходимости доза амитриптилина/нортриптилина должна быть скорректирована.
Амфотерицин В: при сопутствующем введении флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и угнетенным иммунитетом были получены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм использовавшихся препаратов при системной инфекции, обусловленной A. fumigatus. Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства — производные азола, флуконазол, при одновременном применении с варфарином, могут увеличивать протромбиновое время до 2-х раз, в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Бензодиазепины (короткого действия), то есть мидазолам, триазолам: флуконазол вызывал существенное повышение концентраций мидазолама и усиление психомоторных эффектов при приёме внутрь. Сопутствующее применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг увеличивало AUC и период полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. При сопутствующем применении флуконазола 200 мг в сутки и приёме триазолама 0,25 мг AUC и период полувыведения триазолама увеличивались в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. Наблюдались усиленные и пролонгированные эффекты триазолама, применявшегося в сочетании с флуконазолом. У пациентов, которые нуждаются в сопутствующем применении бензодиазепинов и флуконазола, необходимо оценить уменьшение дозы бензодиазепина, и подобные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина, и наблюдалось повышение концентрации карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол усиливал повышение системной экспозиции антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется осуществлять частый мониторинг нежелательных явлений.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение концентраций билирубина и креатинина в сыворотке крови. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приёмом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или появления подозрения на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиогензин-П рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приёме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приёме 300 мг флуконазола раз в неделю, AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трёхмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приёма флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Циклоспорин: флуконазол существенно повышает концентрацию и ППК циклоспорина. При сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в день) и циклоспорином (2,7 мг/кг в день) было отмечено 1,8-кратное повышение ППК циклоспорина. Использование данной комбинации возможно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его сывороточной концентрации.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приёме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению концентраций в сыворотке крови последнего до 5 раз за счёт ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб: При одновременном применении флуконазола с тофацитинибом, экспозиция тофацитиниба (метаболизируется под действием изофермента CYP3A4) увеличивается. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и Cmax тофацитиниба, поэтому может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин A: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении политрансретиноевой кислоты (кислотная форма витамина A) и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. Период полувыведения зидовудина увеличивался приблизительно на 128 % после введения в сочетании с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Азитромицин: в открытом, рандомизированном, трёхгрупповом перекрёстном исследовании с участием 18-ти здоровых добровольцев оценивали эффект однократной пероральной дозы 1200 мг азитромицина в отношении фармакокинетики однократной пероральной дозы 800 мг флуконазола, а также воздействие флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не наблюдалось.
Феназон (антипирин): Исследования межлекарственного взаимодействия с использованием антипирина свидетельствуют о том, что однократные или многократные дозы флуконазола по 50 мг на метаболизм данного соединения не влияют.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению Cmax и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности применения любого из препаратов. В случае последовательного введения вориконазола и флуконазола рекомендуется отслеживать возможные нежелательные явления, связанные с вориконазолом.
Исследования взаимодействия форм флуконазола для приёма внутрь при его одновременном приёме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола, взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приёма флуконазола, неизвестны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их появлении при необходимости рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.
Было исследовано применение флуконазола для лечения трихофитии волосистой части головы у детей (Tinea capitis). Препарат не обеспечил большей эффективности по сравнению с гризеофульвином, и общий показатель эффективности не превышал 20 %. Поэтому использовать Флуконазол Зентива для лечения трихофитии волосистой части головы не следует.
Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функции почек и печени. Флуконазол Зентива следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением почечной функции.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у серьёзно больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения водно-электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
На фоне применения препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определённо связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда.
Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз, а также криптококкоза другой локализации (наир., легочного и кожного криптококкоза) ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является мощным ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.
В 100 мл препарата Флуконазол Зентива содержится 15,4 ммоль ионов натрия и 15,4 ммоль ионов хлора, что следует принимать во внимание у пациентов, которые соблюдают бессолевую диету или должны ограничивать прием жидкости. Необходимо следить за общим объёмом вводимого раствора.
К раствору препарата Флуконазол Зентива не должны добавляться какие-либо другие растворы или лекарственные средства.
Препарат Флуконазол Зентива совместим со следующими растворами:
20 %-й раствор глюкозы;
раствор Рингера;
раствор Хартмана
калий хлорид в растворе глюкозы;
натрия бикарбонат 4,2 %;
аминофузин;
натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %).
Все неиспользованные препараты или отходы должны утилизироваться в соответствии с действующими местными требованиями, не должны помещаться в холодильник, держаться замороженными или иным способом сохраняться для дальнейшего использования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Исследований воздействия препарата Флуконазол Зентива на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности появления головокружения или судорог во время терапии препаратом Флуконазол Зентива и проинструктированы воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами в случае возникновения подобных симптомов.

Форма выпуска

Раствор для инфузий, 2 мг/мл.

Хранение

В сухом, защищённом от света месте при температуре 10-25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Флуконазол Зентива: