Криксиван®
, капсулыРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула содержит:
Капсулы 200 мг
активное вещество: индинавира сульфат 250 мг (эквивалентно 200 мг индинавира);
вспомогательные вещества: лактоза 74,8 мг, магния стеарат 3,26 мг;
оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, чернила для капсул 200 мг: TekPrint™ SB- 6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint™ SB-4020, чернила зелёные.
Капсулы 400 мг
активное вещество: индинавира сульфат 500 мг (эквивалентно 400 мг индинавира;
вспомогательные вещества: лактоза 149,6 мг, магния стеарат 6,52 мг;
оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, чернила для капсул 200 мг: TekPrint™ SB- 6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint™ SB-4020, чернила зелёные.
Описание
Капсулы 200 мг: твёрдые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 1) с надписью "CRIXIVAN™ 200 mg", нанесенной чернилами синими.
Капсулы 400 мг: твёрдые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 00) с надписью "CRIXIVAN™ 400 mg", нанесенной чернилами зелеными.
Содержимое капсул: гранулированный порошок белого или почти белого цвета.Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Индинавир — специфический ингибитор протеазы ВИЧ, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее действие в отношении рекомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причём обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается с активным участком протеазы ВИЧ, полностью ингибируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы теряют способность включаться в цикл размножения вируса.
Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор свёртывания крови Ха.
Микробиология
Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль/л сопровождалось ингибированием репликации вируса на 95 % (IC95) (по сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими типами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным типом вируса (SF 162).
Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нмоль/л на 95 % ингибирует репликацию вируса в культурах, активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, заражённых различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных типом LAI ВИЧ-1, с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.
Резистентность к лекарственным препаратам
У некоторых больных наблюдается прекращение способности подавления вирусной РНК, однако количество СD4+-клеток часто остаётся выше значения, наблюдавшегося до лечения. Прекращение подавления вирусной РНК было связано с замещением чувствительного вируса резистентными типами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к увеличению аминокислотных замен в протеазе ВИЧ.
Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена которых приводит к резистентности. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к индинавиру; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом, более высокий уровень резистентности является результатом увеличения количества замен в 11 идентифицированных позициях. Замены в этих позициях последовательно накапливаются, по-видимому, в результате постоянной репликации вируса.
Следует отметить, что уменьшение подавления вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.
Лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, и, таким образом, затормозить появление резистентных вирусов.
Перекрёстная резистентность
Изоляты от ВИЧ-1 инфицированных пациентов со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрёстную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрёстная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако перекрёстная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе ВИЧ, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру. Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может снизить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.
Фармакокинетика
Абсорбция
При приёме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800–1000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен. Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность однократной дозы индинавира 800 мг составила приблизительно 65 %. В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приёме 800 мг индинавира каждые 8 ч максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови после приёма препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль/л, 8720 нмоль/л и 8880 нмоль/л соответственно. Концентрация в плазме крови через 8 ч после приёма препарата составила 220 нмоль/л, 210 нмоль/л и 370 нмоль/л соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: площадь под кривой «концентрация — время» AUC0-8ч — 27813 нМ*ч, Сmах — 11144 нМ, концентрация индинавира в плазме крови через 8 ч после приёма — 211 нМ.
Влияние приёма пищи на абсорбцию
Приём индинавира с высококалорийной, с высоким содержанием жиров и белков, пищей приводил к замедлению и снижению абсорбции, при этом AUC уменьшалась приблизительно на 80 %, а Сmах — на 86 %. При приёме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC и Сmах оказались сопоставимы с соответствующими показателями при приёме индинавира натощак.
Распределение
Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39 % активного вещества остаётся в несвязанном состоянии). Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.
Метаболизм
Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, принимавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приёме индинавира в дозе 400 мг, меченного радиоактивным изотопом 14С, примерно 83 % активного вещества обнаруживалось в кале и 19 % — в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-N-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования, 3’-гидроксилирование индана, п-гидроксилирование фенилметиловой группы, N- депиридометилирование с 3’-гидроксилированием или без.
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом цитохрома P450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы крови добровольцев, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибирование активности протеазы ВИЧ in vivo.
Выведение
В диапазоне доз 200-1000 мг, принятых здоровыми добровольцами и ВИЧ-1-инфицированными пациентами, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20 % индинавира выводится почками в неизменённом виде. Средний показатель почечной экскреции неизменённого индинавира после однократного приёма натощак в дозе 700 мг составляет 10,4 %, а после приёма дозы 1000 мг — 12,0 %. Индинавир быстро выводится из организма с периодом полувыведения 1,8 ч.
Отдельные группы пациентов
Печёночная недостаточность вследствие цирроза
У больных с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней АИС0-8 ч после однократного приёма дозы 400 мг приблизительно на 60 %. Средний период полувыведения индинавира увеличивался примерно до 2,8 ч. Фармакокинетика у больных с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизменённом виде выводится менее 20 % принятой дозы индинавира.
Пол
Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при изучении фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших препарат КРИКСИВАН® в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 ч и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не выявлено.
Раса
На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет.
Пожилые больные
Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.
Показания
Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (аналогами нуклеозидов) у взрослых.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам.
При монотерапии или в комбинации с ритонавиром — одновременный приём со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. Ингибирование препаратом КРИКСИВАН® и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжёлым или угрожающим жизни реакциям.
В комбинации с низкими дозами ритонавира и без него — одновременное применение рифампицина.
Одновременное применение со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.
Терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень).
Комбинированная терапия препаратом КРИКСИВАН® и ритонавиром с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ.
У пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.
С осторожностью
У пациентов с мочекаменной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом, почечной недостаточностью, гемофилией А и В, гипергликемией, сахарным диабетом, липодистрофией, остеонекрозом, при поражениях опорно-двигательного аппарата, одновременном приёме с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития толерантности), с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатином, взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось), силденафилом, тадалафилом и варденафилом.
Применение препарата КРИКСИВАН® и атазанавира может сопровождаться гипербилирубинемией (с повышением фракции неконъюгированного билирубина). Поскольку комбинированное лечение этими препаратами не изучено в клинических исследованиях, их одновременное назначение больным не рекомендуется.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. КРИКСИВАН® следует применять во время беременности, только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.
Нетератогенные эффекты
У макак-резус введение индинавира новорождённым вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорождённых; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту. Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимавших различные дозы препарата КРИКСИВАН®. Изредка это сопровождалось повышением активности сывороточных трансаминаз. Однако в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорождённых детей, применение препарата КРИКСИВАН® у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорождённого. Не установлено, экскретируется ли КРИКСИВАН® с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных эффектов препарата КРИКСИВАН®, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она принимает препарат КРИКСИВАН®.
Способ применения и дозы
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата КРИКСИВАН® составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч. Максимальная суточная доза препарата КРИКСИВАН® составляет 2,4 г.
Альтернативно возможно комбинированное лечение с применением препарата КРИКСИВАН® в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг. Оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приёма пищи.
Препарат КРИКСИВАН® следует применять:
- в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, с нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1.
Поскольку КРИКСИВАН® необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приёма препарата, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции КРИКСИВАН® нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи. КРИКСИВАН® можно принимать с другими жидкостями, например, обезжиренными молоком, соком, кофе или чаем. Возможен приём лёгкой пищи с низким содержанием жира. Чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости, взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.
У пациентов с почечной коликой необходим кратковременный перерыв в приёме препарата КРИКСИВАН® (например, на 1-3 дня), обильное питьё, в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.
Сопутствующее лечение
Рифабутин
При одновременном приёме рифабутина и препарата КРИКСИВАН® рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной (обратитесь к инструкции по медицинскому применению рифабутина) и увеличить дозу препарата КРИКСИВАН до 1000 мг каждые 8 ч.
Кетоконазол
При одновременном приёме с кетоконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.
Итраконазол
При одновременном приёме с итраконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки дозу препарата КРИКСИВАН® рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.
Делавирдин
При одновременном приёме с делавирдином в дозе 400 мг три раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.
Эфавиренз
При одновременном приёме с эфавирензом в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы препарата КРИКСИВАН® до 1000 мг каждые 8 ч.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Печёночная недостаточность вследствие цирроза печени: у больных с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата КРИКСИВАН® до 600 мг каждые 8 ч.
Побочное действие
Очень часто (≥10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не установлена).
Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определённо связанными с приёмом препарата КРИКСИВАН®, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8 % пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1-3 дня) и достаточном приёме жидкости.
Пострегистрационные наблюдения
В пострегистрационном периоде и клинических исследованиях применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях:
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, рефлюкс-эзофагит; частота неизвестна — нарушения функции печени, гепатит, печёночная недостаточность, панкреатит.
Со стороны органов кроветворения: частота неизвестна — повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.
Аллергические реакции: частота неизвестна — анафилактоидные реакции.
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: очень часто — головная боль, головокружение; часто — бессонница, гипестезия, парестезия; частота неизвестна — нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение чёткости зрения.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, сухость кожи; часто — кожный зуд; частота неизвестна — сыпь, в том числе многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, васкулит, алопеция, гиперпигментация, крапивница, случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия; частота неизвестна — миозит, рабдомиолиз, остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).
Со стороны мочеполовой системы: часто — мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия; частота неизвестна — пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира), у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приёма препарата КРИКСИВАН®.
Прочие: очень часто- слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе; частота неизвестна — при комбинированной противовирусной терапии — перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства, метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлактатемия).
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение среднего объёма эритроцитов, нейтропения, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), бессимптомная гипербилирубинемия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы, протеинурия, гематурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением концентрации креатинина, кристаллурия.
Пострегистрационный опыт:
частота неизвестна — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности креатинкиназы.
Передозировка
Имелись сообщения о передозировке препарата КРИКСИВАН®. Наиболее частыми симптомами были следующие: со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея и со стороны мочевыделительной системы — мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия.
При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии препаратом КРИКСИВАН®, обильное питьё, симптоматическая терапия.
Не установлено, выводится ли КРИКСИВАН® при перитонеальном диализе или гемодиализе.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3A4 цитохрома P450.
Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира. В свою очередь, индинавир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов.
Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром, возможно, оказывает дополнительное влияние на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.
КРИКСИВАН® с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4
Ингибирование препаратом КРИКСИВАН® и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, вызывая тяжёлые или угрожающие жизни реакции.
Информация об особенностях лекарственного взаимодействия препарата КРИКСИВАН представлена в таблицах.
Таблица 1. Взаимодействие индинавира с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию
| Медицинские препараты в соответствии с областью применения | Взаимодействие | Рекомендации при одновременном применении |
| Лечение ВИЧ-инфекции | ||
| Антиретровирусные препараты | ||
| Диданозин (буферосодержащая лекарственная форма) | Исследований по изучению взаимодействия не проводилось. Для абсорбции индинавира необходимо нормальное значение pH желудка, кислота способствует быстрому распаду диданозина, который содержит буферные вещества для повышения pH. При назначении диданозина через 3 ч после индинавира не отмечено изменения антиретровирусной активности. | Индинавир и диданозин, содержащий буферные вещества, назначаются натощак с перерывом не менее 1 ч. |
| Диданозин (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) 400 мг однократно (индинавир 800 мг однократно) | Индинавир: доза не изменяется (монотерапия индинавиром в дозе 800 мг однократно). Диданозин: доза не изменяется. | Применяется без изменений дозы препаратов, независимо от времени приёма пищи. |
| Ставудин 40 мг двукратный прием (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Cmin: без изменений (индинавир 800 мг 3 раза/сут). Ставудин AUC: увеличивается на 21 % Cmin: не изучено. | Индинавир и перечисленные лекарственные средства могут назначаться без изменения дозы. |
| Зидовудин 200 мг 3 раза/сут (индинавир 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Cmin: без изменений (индинавир 1000 мг 3 раза/сут). Зидовудин AUC: без изменений. Зидовудин Cmin: увеличение на 51 %. | |
| Зидовудин/Ламивудин 200/150 мг 3 раза/сут (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Cmin: без изменений (индинавир 800 мг 3 раза/сут). Зидовудин AUC: повышение на 39 %. Зидовудин Cmin: без изменений. Ламивудин AUC: без изменений. Ламивудин Cmin: без изменений. | |
| Делавирдин 400 мг 3 раза/сут (индинавир 600 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: повышение на 53 %. Индинавир Cmin: повышение на 298 % (индинавир 800 мг 3 раза/сут). | Рекомендовано снижение дозы препарата КРИКСИВАН® до 400-600 мг однократно (приём 3 раза/сут с интервалом 8 ч). |
| Делавирдин 400 мг 3 раза/сут (индинавир 400 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Cmin: повышение на 118 % (индинавир 800 мг 3 раза/сут). Делавирдин: без изменений. | |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут (индинавир 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир: снижение AUC на 33-46 %, Cmin на 39-57 %, Сmах на 5-29 % (по сравнению с режимом индинавир 800 мг 3 раза/сут). | Нет особых рекомендаций. |
| Эфавиренз 200 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Повышение дозы индинавира до 1000 мг не позволяет компенсировать действие эфавиренза. Индинавир AUC: снижение на 31 %. | |
| Индинавир Cmin: снижение на 40 %. Эфавиренз AUC: без изменений. | ||
| Невирапин 200 мг 2 раза/сут (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 28 %. Невирапин: без изменений (индуктор CYP3A). | Повышение дозы индинавира до 1000 мг 3 раза/сут при комбинированном лечении с невирапином. |
| Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут (индинавир 1200 мг 2 раза/сут) | Ампренавир AUC: повышение на 90 %. Индинавир: без изменений. | Дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены. |
| Ритонавир 100 мг 2 раза/сут. (индинавир 800 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC24ч: повышение на 178 %. Индинавир Cmin: повышение в 11 раз (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). Ритонавир AUC: повышение на 72 %. Ритонавир Cmin: повышение на 62 %. | Наиболее удобные дозы для данного комбинированного лечения с учётом эффективности и безопасности не установлены. Предварительные данные клинических исследований предполагают альтернативную схему дозирования с использованием препарата КРИКСИВАН® в дозе 400 мг, а ритонавира 100 мг, оба применяются 2 раза/сут. Совместное применение 800 мг индинавира и 100 мг ритонавира 2 раза/сут сопровождается повышением риска побочных эффектов. Применение индинавира 800 мг 2 раза/сут с ритонавиром повышает риск нефролитиаза и требует соблюдения мер предосторожности (обеспечения адекватной гидратации). |
| Ритонавир 200 мг 2 раза/сут (индинавир 800 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC24ч: повышение на 266 %. Индинавир Cmin: повышение в 24 раза (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). | |
| Ритонавир AUC: повышение на 96 %. | ||
| Ритонавир Cmin: повышение на 371 %. | ||
| Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (индинавир 800 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC24 ч: повышение на 220 %. | |
| Индинавир Cmin: повышение в 24 раза (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). Ритонавир AUC24ч: без изменений. | ||
| Ритонавир 400 мг 2 раза/сут (индинавир 400 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC24ч: повышение на 68 %. | |
| Индинавир Cmin: повышение в 10 раз (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). | ||
| Ритонавир 100 мг 2 раза/сут (индинавир 400 мг 2 раза/сут) | Ритонавир AUC24 ч: без изменений. Индинавир AUC и Cmin: без изменений (монотерапия индинавиром 800 мг 3 раза/сут). | |
| Саквинавир 600 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Саквинавир AUC: повышение на 500 %. Саквинавир Cmin: повышение на 190 % (относительно саквинавира 600 мг однократно). | Приемлемые дозы при комбинированном лечении этими препаратами не установлены. |
| Саквинавир 800 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Саквинавир AUC: повышение на 620 %. Саквинавир Cmin: повышение на 450 % (относительно саквинавира 800 мг однократно). | |
| Саквинавир 1200 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Саквинавир AUC: повышение на 360 %. Саквинавир Cmin: повышение на 450 % (относительно саквинавира 1200 мг однократно). Дизайн данного исследования не позволил определить степень влияния саквинавира на индинавир, но предполагается почти двукратное увеличение AUC24ч: индинавира при | |
| совместном назначении с саквинавиром. | ||
| Атазанавир (индинавир) | Каждый из препаратов способен индуцировать гипербилирубинемию с повышением фракции непрямого (неконъюгированного) билирубина. | Комбинированное лечение атазанавиром и индинавиром в клинических исследованиях не изучено, назначать оба препарата одновременно не рекомендуется. |
| Антибиотики | ||
| Сульфаметоксазол/триметоприм 800 мг/160 мг 2 раза/сут (индинавир 400 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 400 мг 4 раза/сут). Сульфаметоксазол AUC и Cmin: без изменений. | Индинавир и сульфаметоксазол/триметоприм могут применяться без коррекции дозы. |
| Противогрибковые средства | ||
| Флуконазол 400 мг однократно (индинавир 1000 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 24 %. Индинавир Cmin: без изменений (относительно индинавира 1000 мг 3 раза/сут). | Индинавир и флуконазол могут применяться без коррекции дозы. |
| Итраконазол 200 мг 2 раза/сут (индинавир 600 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений. Индинавир Cmin: повышение на 49 % (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). | Доза препарата КРИКСИВАН® снижается до 600 мг 3 раза/сут. |
| Кетоконазол 400 мг однократно (индинавир 600 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 20 %. Индинавир Cmin: повышение на 29 % (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). | Следует снизить дозу КРИКСИВАН® до 600 мг 3 раза/сут. |
| Кетоконазол 400 мг однократно (индинавир 400 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 56 %. Индинавир Cmin: снижение | |
| на 27 % (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). | ||
| Препараты, активные в отношении микобактерий | ||
| Изониазид 300 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Изониазид AUC и Cmin: без изменений. | Индинавир и изониазид применяются одновременно без коррекции дозы. |
| Рифабутин 300 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 34 %. Индинавир Cmin: снижение на 39 % (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). | Адекватные дозы при одновременном применении не установлены, поэтому комбинированное лечение не рекомендуется. |
| Рифабутин AUC: повышение на 173 % Рифабутин Cmin: повышение на 244 % (относительно рифабутина 300 мг 1 раз/сут). | ||
| Рифабутин 150 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 32 %. | |
| Индинавир Cmin: снижение на 40 % (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). | ||
| Рифабутин AUC: повышение на 54 %. | ||
| Рифабутин Cmin: повышение на 99 % (относительно рифабутина 300 мг 1 раз/сут). | ||
| Сравнительные данные о применении рифабутина 150 мг однократно в комбинации с индинавиром | ||
| 800 мг 3 раза/сут и только рифабутина в дозе 150 мг отсутствуют. | ||
| Рифампицин 600 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 92 % (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Данный эффект является следствием индукции изофермента CYP3A4 рифампицином. | Совместное применение рифампицина с индинавиром противопоказано. |
| Наркотические анальгетики | ||
| Метадон 20–60 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: без изменений (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Метадон AUC и Cmin: без изменений. | Метадон и индинавир могут применяться одновременно, коррекция дозы не проводится. |
| Антиаритмические препараты | ||
| Хинидин 200 мг однократно (индинавир 400 мг однократно) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 400 мг, однократно). Предполагается повышение концентрации хинидина (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4). | Одновременное применение хинидина и препарата КРИКСИВАН® — с осторожностью, контроль терапевтической концентрации хинидина. Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром с хинидином противопоказано. |
| Препараты для лечения бронхиальной астмы | ||
| Теофиллин 250 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Теофиллин AUC и Cmin: без изменений. | Индинавир и теофиллин могут применяться без коррекции дозы. |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин | Не изучено, комбинированное применение может привести к повышению концентрации варфарина в плазме крови. | Может потребоваться коррекция дозы варфарина. |
| Противоэпилептические препараты | ||
| Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин | Индинавир оказывает ингибирующее влияние в отношении изофермента CYP3A4 и, как предполагается, способствует повышению концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови, а последние могут снизить концентрацию индинавира. | Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных эффектов при совместном применении с индинавиром. |
| Антидепрессанты | ||
| Венлафаксин 50 мг 3 раза/сут (индинавир 800 мг однократно) | Индинавир AUC: снижение на 28 % (относительно индинавира 800 мг однократно). Венлафаксин и активный метаболит О-десметил- венлафаксин: без изменений. | Клиническая значимость полученных результатов неизвестна. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
| Дигидропиридиновые производные, например, фелодипин, нифедипин, никардипин | Повышение концентрации в плазме крови блокаторов «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. Метаболизм блокаторов «медленных» кальциевых каналов осуществляется посредством изофермента CYP3A4, а индинавир является его ингибитором. | Применение с осторожностью, рекомендуется наблюдение за состоянием больных. |
| Лекарственные средства растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) 300 мг 3 раза/сут (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 54 %. Индинавир Cmin: снижение на 81 % (относительно индинавира 800 мг 3 раза/сут). Снижение концентрации индинавира вследствие индукции метаболизма препарата и/или транспортных белков зверобоем продырявленным. | Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный, противопоказаны при терапии препаратом КРИКСИВАН®. Если больной получает препарат, содержащий зверобой продырявленный, следует прекратить его применение, определить концентрацию вируса и, если возможно, индинавира. Концентрация индинавира в плазме при отмене зверобоя продырявленного может увеличиться, что потребует снижения дозы препарата КРИКСИВАН®. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 недель после отмены лечения зверобоем продырявленным. |
| Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов | ||
| Циметидин 600 мг 2 раза/сут (индинавир 400 мг однократно) | Индинавир AUC и Cmin: без изменений (относительно индинавира 400 мг однократно). | Индинавир и циметидин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Ловастатин, симвастатин | Индинавир является ингибитором изофермента CYP3A4 и способствует значительному повышению концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, которые зависят от метаболизма изофермента CYP3A4. | Комбинированное лечение противопоказано вследствие высокого риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. |
| Розувастатин | Взаимодействие не изучено. Проводилось исследование комбинации лопинавир/ритонавир + розувастатин: Розувастатин AUC: увеличение в 2,08 раз. Розувастатин Сmax: увеличение в 4,66 раза (механизм неизвестен). | Комбинация не рекомендуется |
| Аторвастатин | Повышение концентрации аторвастатина. Выраженность повышения концентрации аторвастатина в плазме крови в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A4 по сравнению с ловастатином и симвастатином. | Применение минимально возможных доз аторвастатина с осторожностью, при тщательном наблюдении. |
| Правастатин, флувастатин | Взаимодействие не изучалось. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4. Взаимодействие с участием транспортных белков не исключается. | Взаимодействие не установлено. Если нет альтернативного выбора, применение возможно при условии клинического наблюдения. |
| Иммунодепрессивные средства | ||
| Циклоспорин | Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, включая индинавир. | Содержание циклоспорина в плазме крови требует значительной коррекции дозы препарата и клинического наблюдения. |
| Гормональные контрацептивы (для системного применения) | ||
| Норэтистерон/этинилэстрадиол 1/35 однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Норэтистерон AUC: повышение на 26 %. Норэтистерон Cmin: повышение на 44 %. | Одновременное применение индинавира и норэтистерона/этинилэстрадиола 1/35 возможно без коррекции дозы. |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 | ||
| Силденафил 25 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Индинавир AUC: повышение на 11 %. Силденафил AUC: повышение на 340 %. Одновременное назначение препарата КРИКСИВАН® и силденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации силденафила за счёт конкурентного ингибирования путей метаболизма. | У больных, получающих индинавир, доза силденафила не должна превышать 25 мг с интервалом между введениями 48 часов. |
| Варденафил 10 мг однократно (индинавир 800 мг 3 раза/сут) | Варденафил AUC: 16-кратное увеличение. Одновременное назначение препарата КРИКСИВАН® и варденафила, вероятно, приводит к увеличению концентрации варденафила путём конкурентного ингибирования путей метаболизма. | У больных, получающих индинавир, доза варденафила не должна превышать 2,5 мг с интервалом введения 24 часа. |
| Тадалафил | Взаимодействие не изучалось. Одновременное применение препарата КРИКСИВАН® и тадалафила, вероятно, сопровождается увеличением концентрации тадалафила путём конкурентного ингибирования путей метаболизма. | У больных, получающих индинавир, доза тадалафила не должна превышать 10 мг с интервалом введения 72 часа. |
| Седативные/снотворные препараты | ||
| Мидазолам (парентеральный способ введения) | Не изучалось, предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приёме внутрь. Метаболизм мидазолама осуществляется с участием изофермента CYP3A4. | Одновременное применение внутрь препарата КРИКСИВАН® и мидазолама не допускается. С осторожностью -одновременное применение препарата КРИКСИВАН® и парентерального введения мидазолама. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии, с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усилением седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно, если препарат вводится неоднократно. |
| Глюкокортикостероиды для системного применения | ||
| Дексаметазон | Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4). Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция изофермента CYP3A4). | Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и индинавира. |
Таблица 2. Комбинированное лечение (индинавир и ритонавир). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.
| Медицинские препараты в соответствии с областью применения | Взаимодействие | Рекомендации при одновременном применении |
| Лечение ВИЧ-инфекции | ||
| Антиретровирусные препараты | ||
| Ампренавир | Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 90 % при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут. Ампренавир 600 мг 2 раза/сут AUC: повышение на 64 % при одновременном применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза/сут (относительно ампренавира 1200 мг 2 раза/сут). Ритонавир повышает концентрацию ампренавира в плазме крови вследствие угнетения изофермента CYP3A4. Отсутствуют достаточные данные о взаимодействии индинавира/ритонавира и ампренавира. | Не установлены адекватные дозы для данной комбинации лекарственных препаратов. Растворы для приёма внутрь, содержащие ритонавир и ампренавир, не следует назначать детям одновременно из-за опасности токсических эффектов вспомогательных веществ. |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут (индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) | Индинавир AUC: снижение на 25 %. Индинавир Cmin: снижение на 50 % (по отношению к индинавир/ ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) Ритонавир AUC: снижение на 36 %. Ритонавир Cmin: снижение на 39 %. Эфавиренз AUC: без изменений. | Увеличение дозы индинавира/ритонавира при комбинированном лечении эфавирензом не изучалось. |
| Препараты, активные в отношении микобактерий | ||
| Рифабутин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается снижение концентрации индинавира в плазме крови и повышение концентрации рифабутина. | Адекватные дозы при комбинированном лечении индинавиром и ритонавиром и одновременном применении рифабутина не установлены, комбинированное лечение не рекомендуется. |
| Рифампицин | Рифампицин — индуктор изофермента CYP3A4. Показано, что он снижает AUC индинавира на 92 %, что может привести к развитию резистентности и вирусологической декомпенсации. При попытках компенсировать дозу и при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ с ритонавиром наблюдалась высокая частота поражения печени. | Применение рифампицина и препарата КРИКСИВАН® совместно с низкими дозами ритонавира противопоказано. |
| Другие противомикробные средства | ||
| Атовахон | Взаимодействие с совместным применением индинавира/ритонавира не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и, как предполагается, снижает концентрацию в плазме атовахона. | Клиническое наблюдение и выявление побочных эффектов при совместном применении комбинированного лечения индинавиром и ритонавиром и атовахона. |
| Эритромицин, итраконазол | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови эритромицина и итраконазола. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
| Кетоконазол | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию в плазме крови кетоконазола. Совместное применение ритонавира и кетоконазола сопровождается более высокой частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. Следует снижать дозу кетоконазола при одновременном лечении индинавиром и ритонавиром. |
| Наркотические анальгетики | ||
| Фентанил | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и предполагается, что они повышают концентрацию фентанила в плазме крови. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
| Метадон | Взаимодействие с индинавиром и ритонавиром не изучено. Значительного влияния монотерапии индинавира на AUC метадона не выявлено. Установлено снижение AUC метадона с другими ингибиторами протеаз ВИЧ. Ритонавир может индуцировать глюкуронирование метадона. | Может потребоваться увеличение дозы метадона при комбинированном лечении с ритонавиром/индинавиром. Коррекция дозы — в зависимости от эффективности применяемой терапии. |
| Морфин | Взаимодействие не изучено. Возможно снижение дозы морфина вследствие индукции глюкуронирования при совместном применении ритонавира. | Клиническое наблюдение, выявление побочных эффектов при совместном применении этих препаратов. |
| Антиаритмические препараты | ||
| Дигоксин 0,4 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Повышение AUC дигоксина на 22 %. | Ритонавир может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови вследствие изменения опосредованного Р-гликопротеином высвобождения дигоксина. Необходим контроль концентрации дигоксина в плазме крови. |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин Ритонавир 400 мг 2 раза/сут | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Концентрация правовращающего изомера варфарина может снижаться, приводя к повышению свёртывания крови, вследствие индукции изоферментов CYP1A2 и CYP2C9 ритонавиром. | Показатели коагуляции необходимо контролировать при совместном применении варфарина с индинавиром/ ритонавиром. |
| Противоэпилептические препараты | ||
| Карбамазепин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и, как предполагается, способствуют повышению концентрации карбамазепина. | Необходим тщательный контроль терапевтической эффективности и побочных эффектов при совместном применении с индинавиром. |
| Вальпроат семинатрий, ламотриджин, фенитоин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир индуцирует глюкуронирование и окисление при участии изофермента CYP2C9 и, как предполагается, способствует снижению концентрации противоэпилептических препаратов. | Рекомендуется контроль концентрации препаратов данной группы в плазме крови при их совместном применении, а также клиническое наблюдение. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в плазме крови. |
| Антидепрессанты | ||
| Тразодон 50 мг однократно Ритонавир 200 мг 2 раза/сут | Взаимодействие не изучено. Тразодон AUC: повышение в 2,4 раза. При назначении с ритонавиром отмечено повышение частоты побочных эффектов тразодона. | С осторожностью применять данную комбинацию лекарственных препаратов, начиная с минимально возможных доз тразодона, клиническое наблюдение для оценки эффективности и переносимости. |
| Антигистаминные препараты | ||
| Фексофенадин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Ритонавир может изменять высвобождение фексофенадина, опосредованное Р-гликопротеином при совместном применении, приводя к повышению концентрации фексофенадина. | Рекомендуется клиническое наблюдение для оценки эффективности и безопасности применения данной комбинации лекарственных препаратов. |
| Лоратадин | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и как предполагается, способствуют повышению концентрации лоратадина в плазме крови. | Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения. |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | ||
| Дилтиазем 120 мг однократно (индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) | Дилтиазем: повышение AUC0-24 ч на 43 %. AUC индинавира/ритонавира — без изменения. | Необходимо учесть снижение концентрации препаратов блокаторов «медленных» кальциевых каналов, поскольку возможно повышение их эффективности. |
| Амлодипин 5 мг однократно (индинавир/ритонавир 800/100 мг 2 раза/сут) | Амлодипин — повышение AUC24 ч на 80 %. AUC индинавира/ритонавира — без изменения. | |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром. | |
| Иммунодепрессивные средства | ||
| Циклоспорин (индинавир/ритонавир 800/100 2 раза/сут) | В одном исследовании до начала лечения индинавиром/ритонавиром 800/100 мг 2 раза/сут или лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут необходимо было снизить дозу циклоспорина на 5-20 % в пределах терапевтического диапазона доз. Концентрация циклоспорина значительно повышается у больных, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, включая индинавир. | Необходима коррекция дозы циклоспорина в плазме крови в соответствии с минимальной концентрацией циклоспорина в плазме крови. |
| Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучено. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и как предполагается, способствуют повышению концентрации такролимуса в плазме крови. | Рекомендуется клиническое наблюдение и оценка безопасности комбинированного лечения. | |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 | ||
| Силденафил, тадалафил | Взаимодействие не изучалось. | Рекомендации те же, что при монотерапии индинавиром. |
| Варденафил | Взаимодействие не изучалось. | Не следует превышать максимальную дозу варденафила 2,5 мг с интервалом приёма 72 ч при комбинированном лечении ингибиторами протеаз ВИЧ. |
| Седативные/снотворные препараты | ||
| Буспирон | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Индинавир и ритонавир — ингибиторы изофермента CYP3A4, и как предполагается, способствуют повышению концентрации буспирона в плазме крови. | Необходимо клиническое наблюдение, оценка безопасности при комбинированном лечении буспироном с индинавиром/ ритонавиром. |
| Мидазолам (парентеральный способ введения) | Взаимодействие с индинавиром/ритонавиром не изучалось. Предполагается, что комбинированное применение значительно повышает концентрацию мидазолама, особенно при его приёме внутрь (угнетение изофермента CYP3A4). | Одновременное применение внутрь препарата КРИКСИВАН® и мидазолама не рекомендуется. С осторожностью — одновременное применение препарата КРИКСИВАН® и мидазолама при его парентеральном введении. Введение мидазолама проводится в отделении интенсивной терапии с обязательным клиническим наблюдением в связи с возможным угнетением дыхания и усиления седативного эффекта. Возможно, необходимо снижение дозы мидазолама, особенно если препарат вводится неоднократно. |
| Глюкокортикостероиды для системного применения | ||
| Дексаметазон | Взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение дозы дексаметазона (угнетение изофермента CYP3A4). Возможно снижение концентрации индинавира в плазме крови (индукция изофермента CYP3A4). | Рекомендуется клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов при одновременном применении дексаметазона и комбинации индинавира/ритонавира. |
Особые указания
Необходимо соблюдать осторожность при приёме препарата КРИКСИВАН® совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.
Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности применения данной комбинации у пациентов.
Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит
При приёме препарата КРИКСИВАН® у взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. В некоторых случаях мочекаменная болезнь сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности, в большинстве случаев эти явления были обратимы. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области, с гематурией (включая микрогематурию) или без неё, следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении препаратом (на 1-3 дня) или отмены лечения. Всем больным, получающим лечение препаратом КРИКСИВАН®, рекомендуется обильное питьё.
Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией мозгового слоя почек и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения). При обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение концентрации креатинина, билирубина в плазме крови, проведение УЗИ мочевого пузыря и почек).
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свёртывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ было продолжено или вновь начато. Причинно-следственная связь между лечением ингибиторами протеаз ВИЧ и этими эпизодами не установлена. Следует проинформировать пациентов с гемофилией о возможности увеличения вероятности возникновения кровотечений.
У пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести вследствие цирроза требуется снижение дозы индинавира в связи с замедлением метаболизма индинавира. Исследования безопасности применения препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не проводились. Следует соблюдать осторожность в связи с возможным увеличением концентрации индинавира.
Больные с почечной недостаточностью
Доза препарата КРИКСИВАН® должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.
Острая гемолитическая анемия
Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжёлой и быстро прогрессировала. Сразу после того как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата КРИКСИВАН®.
Заболевания печени
Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом КРИКСИВАН®, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печёночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания, и/или они получают одновременно и другое лечение, причинно-следственная связь между препаратом КРИКСИВАН® и этими явлениями не установлена.
Гипергликемия
Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. Многие из этих сообщений относятся к больным с наличием нескольких заболеваний, которые требуют лечения препаратами, приводящими к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих нарушений требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз.
В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ продолжалось, в отдельных случаях лечение отменялось или приостанавливалось. У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз ВИЧ гипергликемия сохранялась независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет. Причинно-следственная связь между лечением ингибитором протеаз ВИЧ и этими явлениями не установлена.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Знание о механизме развития неполны. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз ВИЧ, липоатрофией и нуклеозидами ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциируется с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и факторами, связанными с терапией, такими как продолжительность антиретровирусной терапии и нарушение обмена веществ. Физикальный осмотр должен включать оценку физических признаков липодистрофии. Следует рассмотреть необходимость измерения липидного профиля сыворотки крови натощак и концентрации глюкозы крови. При нарушении липидного обмена необходимо проводить соответствующую терапию.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточно оппортунистические инфекции и вызвать нежелательные клинические проявления или усиление текущих симптомов. Обычно данные реакции возникают в первые несколько недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые воспалительные симптомы должны быть изучены и назначена соответствующая терапия.
Следует беречь препарат от влаги. Препарат должен отпускаться и храниться только в оригинальных флаконах. Силикагелевый десикант (влагопоглотитель) должен оставаться во флаконе.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния индинавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Учитывая возможность развития головокружения и нечёткости зрения на фоне лечения препаратом КРИКСИВАН®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы, 200 мг и 400 мг.
Капсулы 200 мг: по 180, 270 или 360 капсул в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE), с прокладкой из фольги на горлышке флакона, снабжённый силикагелевым десикантом (влагопоглотителем), пластиковой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Капсулы 400 мг: по 90 или 180 капсул в непрозрачный флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE), с прокладкой из фольги на горлышке флакона, снабжённый силикагелевым десикантом (влагопоглотителем), пластиковой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Хранение
В плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Merck Sharp & Dohme, B.V., Нидерланды