Мавирет

Maviret

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Действующие вещества: глекапревир 100,0 мг, пибрентасвир 40,0 мг.

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II;

плёночное покрытие Опадрай II розовый (Opadry® II 32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350. железа оксид красный.

Описание

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета с гравировкой "NXT" на одной стороне.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Мавирет — это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах — глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита C.

Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита C (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита C полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, lb, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита C, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1–6
Подтип ВГСЕС50 глекапревира, нМЕС50 пибрентасвира, нМ
1a0,850,0018
lb0,940,0043
2a2,20,0023
2b4,60,0019
3a1,90,0021
4a2,80,0019
5aН/П0,0014
6a0,860,0028

Н/П — неприменимо.

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6
Подтип ВГСГлекапревирПибрентасвир
Количество клинических изолятовМедиана ЕС50, нМ (диапазон)Количество клинических изолятовМедиана ЕС50, нМ (диапазон)
1a11

0,08

(0,05–0,12)

11

0,0009

(0,0006–0,0017)

1b9

0,29

(0,20–0,68)

8

0,0027

(0,0014–0,0035)

2a4

1,6

(0,66–1,9)

60,0009

(0,0005–0,0019)

2b4

2,2

(1,4–3,2)

110,0013

(0,0011–0,0019)

Зa2

2,3

(0,71–3,8)

140,0007

(0,0005–0,0017)

6

0,41

(0,31–0,55)

80,0005

(0,0003–0,0013)

4bН/ПН/П3

0,0012

(0,0005–0,0018)

4d3

0,17

(0,13–0,25)

7

0,0014

(0,0010–0,0018)

5a10,1210,0011
Н/ПН/П3

0,0007

(0,0006–0,0010)

6eН/ПН/П10,0008
6pН/ПН/П10,0005

Н/П — неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

В культуре клеток

Для репликонов был проведён фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A. выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе Зa, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1a и 3a (включая A30K+Y93H в генотипе 3a) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру.

Применение у детей

Нет данных о применении препарата у детей.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8 % от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте ≥65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте <65 лет.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев
ГлекапревирПибрентасвир
Всасывание
Tmax (ч)а5,05,0
Влияние пищи (по сравнению с приёмом натощак)b↑83–163 %↑40–53 %
Распределение
% связывания с белками плазмы97,5>99,9
Коэффициент распределения кровь/плазма0,570,62
Биотрансформация
Метаболизмвторичныйотсутствует
Выведение
Основной путь выведения с желчью с желчью
T½ (ч) в равновесном состоянии 6-9 23-29
% выведения с мочойс 0,7 0
% выведения с каломс 92,1d 96,6
Клеточный транспорт
Субстрат для транспортёра Р-гликопротеин, BCRP и OATP1B1/3 Р-гликопротеин и не исключая BCRP

a Медиана Тmax у здоровых добровольцев после приёма однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

b Среднее системное воздействие при приёме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

c Приём однократной дозы [14C] глекапревира или [14C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

d Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26 % радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом C без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N = 6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N = 8), геометрическое среднее значения AUC24 составило 13600 нг × ч/мл для глекапревира и 459 нг × ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределённость из-за нелинейности дозы и перекресного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг × ч/мл у пациентов без цирроза (N = 1804), и 10500 и 1530 нг × ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280), соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N = 230), популяционные оценки AUC24, ss были аналогичны (разница в 10 %) для глекапревира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C без цирроза.

Линейность / нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приёме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приёмом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах >120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Особые группы пациентов

Раса/этническая принадлежность

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела

Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

Пациенты с нарушением почечной функции

Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более, чем на 56 % у пациентов без ВГС с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница <18 %). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми.

Пациенты с печёночной недостаточностью

При приёме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печёночной недостаточностью класса A по шкале Чайлд-Пью было на 33 % выше, класса B — на 100 % выше, а класса C — в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печёночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью класса B и на 114 % — класса C. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приёма препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира — аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом C с циррозом или без цирроза неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными средствами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного средства
Совместно применяемый препарат Доза совместно применяемого препарата (мг) Доза ГЛЕ/ПИБ (мг) N Препарат прямого противовирусного действия Соотношение центральных значений (90 % ДИ)
Cmax AUC Cmin
Карбамазепин 200 два раза в день 300/120 однократно 10 ГЛЕ 0,33 (0,27:0.41) 0,34 (0,28:0,40)
ПИБ

0,50

(0,42; 0,59)

0,49

(0,43;0,55)

Рифампицин 600 (первая доза)

300/120

однократно

12 ГЛЕ

6,52

(5,06:8.41)

8,55

(7,01; 10,4)

ПИБ
600 один раз в день

300/120

однократно1

12 ТЛЕ

0,14

(0.1 1; 0,19)

0,12

(0,09; 0,15)

ПИБ

0,17

(0,14; 0,20)

0,13

(0,11; 0,15)

Циклоспорин 100 однократно 300/120 один раз в день 12 ГЛЕb

1,30

(0,95. 1,78)

1,37

(1,13, 1.66)

1,34

(1.12, 1,60)

ПИБ

1.26 (1,15, 1,37)

400 однократно

300/120

однократно

11 ГЛЕ

4,51

(3,63.6,05)

5,08

(4,11,6,29)

ПИБ

1,93

(1,78.2,09)

Атазанавир (ATZ) + ритонавир (RTV) ATZ 300 + RTV 100 один раз в день 300/120 один раз в деньс 12 ГЛЕ

>4,06

(3,15,5,23)

>6,53

(5,24, 8,14)

>14,3

(9.85. 20,7)

ПИБ

>1,29

(1,15, 1,45)

>1,64

(1,48, 1,82)

>2,29

(1,95, 2,68)

Дарунавир (DRV) + RTV

DRV 800

RTV 100 один раз в день

300/120 один раз в день 8 ГЛЕ

3.09

(2,26.4,20)

4,97

(3,62,6,84)

8.24

(4,40. 15,4)

ПИБ

1.66

(1,25,2.21)

Лопинавир/

Ритонавир

400/100 2 раза в день 300/120 один раз в день 9 ГЛЕ

2,55

(1.84,3,52)

4,38

(3,02,6,36)

18,6

(10,4, 33,5)

ПИБ

1,40

(1,17, 1.67)

2,46

(2,07, 2,92)

5,24

(4,18. 6.58)

= без изменений (соотношение центральных значений от 0,80 до 1,25)

d Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после приёма последней дозы рифампицина.

e У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг или менее в день, экспозиция глекапревира была в 2,4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

f Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приёма первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

Таблица 5. Лекарственные взаимодействия: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром
Совместно применяемый препарат Доза совместно применяемого препарата (мг) доза ГЛЕ/ПИБ (мг) N Соотношение центральных значений (90 % ДИ)
Cmax AUC Cmin
Дигоксин 0,5 однократно 400/120 один раз в день 12

1,72

(1,45:2.04)

1,48

(1,40; 1,57)

--
Дабигатран дабигатрана этексилат 150 однократно 300/120 один раз в день 11

2,05

(1,72; 2,44)

2,38

(2,11; 2,70)

--
Правасатин 10 один раз в день 400/120 один раз в день 12

2,23

(1,87:2,65)

2,30

(1,91;2,76)

--
Розувастатин 5 один раз в день 400/120 один раз в день 11

5,62

(4,80:6,59)

2,15

(1,88; 2,46)

--
Аторвастатин 10 один раз в день 400/120 один раз в день 11

22,0

(16,4:29,6)

8,28

(6,06; 11,3)

--
Ловастатин ловастатин 10 один раз в день 300/120 один раз в день 12

1,70

(1,40; 2.06)

-

Метаболит ловастатина.

ловастатиновая кислота

5,73 (4.65; 7.07)

4,10

(3,45; 4,87)

--
Симвастатин Симвастатин 5 один раз в день 300/120 один раз в день 12

1.99

(1,60; 2,48)

2,32

(1,93; 2,79)

--
Метаболит симвастатина, симвастатиновая кислота

10,7

(7,88; 14,6)

4,48

(3,11; 6,46)

--
Этинилэстрадиол (ЭЭ)

ЭЭ/

Норгестимат 35 мкг/250 мкг 1 раз в день

300/120 один раз в день 11

1,31

(1,24; 1,38)

1,28

(1,23; 1,32)

1,38 (1,25; 1,52)
Норгестрел

1,54

(1,34; 1,76)

1,63

(1,50; 1,76)

1,75

(1,62;

1,89)

Норгестромин

1.44

(1,34; 1,54)

1,45

(1,33,

1,58)

Этинилэстрадиол

ЭЭ/

левоноргестрел 20 мкг/100 мкг 1 раз в день

300/120 один раз в день 12

1,30

(1,18, 1,44)

1,40

(1,33; 1,48)

1,56

(1,41;

1,72)

Норгестрел

1,37

(1,23; 1,52)

1,68

(1,57; 1,80)

1,77

(1,58;

1,98)

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0,80 до 1,25)

Показания

Лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ.
  • Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика».
  • Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон, (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
  • Детский возраст до 12 лет.
  • Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира. что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорождённых и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от неё, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приёма рекомендованных доз препаратов.

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь.

Таблетки следует глотать целиком во время еды. не разжёвывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом C.

Дозы у взрослых и детей с 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды.

В таблицах 1 и 2 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 1. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение
Популяция пациентовРекомендованная продолжительность лечения
Без цирроза печениС циррозом печени
ГТ 1-68 недель12 недель
Таблица 2. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию
Популяция пациентовПредшествующий режим терапииРекомендованная продолжительность лечения
Без цирроза печениС циррозом печени
ГТ 1Ингибиторы NS5A1 без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A16 недель16 недель
Ингибиторы протеазы NS3/4A2 без предшествующей терапии12 недель12 недель
ингибиторами NS5A
1Т 1,2, 4, 5 или 6Предшествующая терапия, содержащая интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин и/или софосбувир, но без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A или ингибиторами NS5A.8 недель12 недель
ГТЗПредшествующая терапия, содержащая интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин и/или софосбувир. но без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A или ингибиторами NS5A.16 недель16 недель
  1. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.
  2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.

Пропуск приёма препарата

В случае пропуска приёма препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приёма. Если с момента планового времени приёма препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Если в течение 3 часов после приёма препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 12 лет.

Пациенты после трансплантации печени или почки

Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел «Особые указания»). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16 недельный курс лечения должен быть доведён до конца.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 1 и 2. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота >10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьёзные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Таблица нежелательных реакции

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приёме препарата Мавирет
Частота развитияНежелательные реакции
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частоГоловная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
ЧастоТошнота, диарея
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень частоУтомляемость
ЧастоАстения

Описание отдельных нежелательных реакции

Нежелательные реакции у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита C генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печёночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %).

Нежелательные реакции у пациентов после трансплантации почек или печени

Безопасность препарата Мавирет оценивалась на 100 пациентах после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита C генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5 % у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17 %), усталость (16 %), тошнота (8 %) и зуд (7 %). У 81 % пациентов, принимавших препарат Мавирет, сообщались нежелательные реакции лёгкой степени тяжести. У 2 % пациентов наблюдались серьёзные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.

Оценка безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счёт непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.

Дети

Безопасность препарата Мавирет у детей от 12 до 18 лет оценивалась в открытом исследовании ⅔ фазы с участием 13 пациентов, инфицированных ВГС генотипами 1–3, получавших терапию в течение 8 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов (см таблицу 1).

Передозировка

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приёма нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение >7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел «Побочное действие»). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Взаимодействие

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты Глекапревир и пибрентасвир — это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3.

Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или OATP1B1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 в таблице 1. Для других субстратов Р-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир — это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приёме с препаратом Мавирет.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K.

Пациенты, получающие антагонисты витамина K

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет Совместный приём с сильными индукторами Р-гликопротеина/CYP3А

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор. кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортёров печёночного захвата OATP1B1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами OATP1BI/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия В таблице 1 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (Стах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (| — увеличение более чем на 25 %, | — снижение более чем на 20 %, — нет изменения (снижение на менее или равно 20 % или увеличение на менее или равно 25 %).

Таблица 1. Взаимодействия между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

МавиретМавиретМавиретМавиретМавирет

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин. метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Особые указания

Реактивация вирусного гепатита B

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В. в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг + 40 мг.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Мавирет: