Справочник лекарств

    Арпаксел

    Arpaxel

    Лекарственная форма

    таблетки покрытые плёночной оболочкой

    Состав

    Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

    Действующее вещество: нирматрелвир — 150,0 мг

    Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный

    Плёночная оболочка: Опадрай II 85F220031 жёлтый [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 4000, тальк, краситель железа оксид жёлтый]

    Описание

    Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой светло-жёлтого с коричневатым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

    Фармакологическое действие

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой ЗC-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

    Препарат АРПАКСЕЛ назначается совместно с ритонавиром, который действует в качестве фармакокинетического усилителя.

    Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

    Ритонавир ингибирует CYP3A- опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

    Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.

    Противовирусная активность

    Противовирусная активность in vitro

    Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток лёгких человека (со значениями ЕС50 — 61,8 пМ и ЕС90 — 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

    Противовирусная активность in vivo

    Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA 1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529) вариантам. Бета (В. 1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

    Резистентность

    В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144A1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

    Информацию о фармакодинамических свойствах ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

    Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, что приводило к повышению системных концентраций нирматрелвира.

    При повторном введении нирматрелвира+ритонавира в дозах 75 мг+100 мг, 250 мг+100 мг и 500 мг+100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

    Информацию о фармакокинетических свойствах ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

    Всасывание

    После однократного перорального приёма нирматрелвира+ритонавира в дозе 300 мг+100 мг среднегеометрические значения максимальной концентрации (Cmax) и ПЛОЩЗ.ДИ под кривой «концентрация-время» (AUCinf) нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг × ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

    После однократного перорального приёма комбинации нирматрелвира+ритонавира в дозе 300 мг+100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг × ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

    Влияние пищи на пероральное всасывание

    При приёме суспензии нирматрелвира и таблеток ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жиров, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения показателя Cmax и на 1,6 % от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приёмом препарата натощак.

    Распределение

    Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %.

    Биотрансформация

    Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислённых метаболитов обнаруживались в кале и моче.

    Выведение

    При совместном приёме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путём выведения нирматрелвира была почечная экскреция нирматрелвира в неизменённом виде. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизменённый нирматрелвир.

    Особые группы пациентов

    Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

    Пациенты с нарушением функции почек

    По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Cmax и AUC) были выше на 30 % и 24 %, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Cmax была выше на 38 %, AUC — на 87 %, а у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности — выше на 48 % и 204 % соответственно.

    Пациенты с нарушением функции печени

    У пациентов со средней степенью печёночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточнённое среднее геометрическое соотношение (90 % доверительный интервал (ДИ)) AUCinf и Cmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78 % (ДИ 70,65 %, 138,12 %) и 101,96 % (ДИ 74,20 %, 140,11 %), соответственно.

    Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности не изучались.

    Расовые и этнические группы

    Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

    Фармакокинетическое взаимодействие

    При тестировании нирматрелвира отдельно в микросомах печени человека было показано, что CYP3A4 вносит основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

    Нирматрелвир не вызывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. По данным исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 2К, транспортных белков органических анионов (ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1ВЗ) и белка-транспортёра органических катионов (ОСТ) 2. В клинически значимых концентрациях у нирматрелвира существует потенциал ингибировать белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (MDR1), МАТЕ1, ОСТ1 и ОАТР1В1.

    Показания

    Применение препарата АРПАКСЕЛ возможно только под наблюдением врача.

    Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) лёгкого или среднетяжёлого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжёлого течения (см. раздел «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии (в комбинации с низкой дозой ритонавира).

    Противопоказания

    • Гиперчувствительность к нирматрелвиру или любому другому компоненту лекарственного препарата АРПАКСЕЛ.
    • Гиперчувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту одновременно применяемого препарата ритонавира (см. инструкцию по медицинскому применению ритонавира).
    • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
    • Тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью).
    • Тяжёлая степень почечной недостаточности (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин).
    • Беременность или планирование беременности.
    • Период грудного вскармливания.
    • Детский возраст до 18 лет.
    • Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьёзными и/или опасными для жизни реакциями.
    • Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности.
    • Приём препарата АРПАКСЕЛ нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отменённого препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

    • Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приёма с препаратом АРПАКСЕЛ. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

      — альфа1-адреноблокаторы (алфузозин);

      — анальгетики (петидин, пироксикам, пропоксифен);

      — антиангинальные средства (ранолазин);

      — противоопухолевые средства (венетоклакс, нератиниб);

      — антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин);

      — антибиотики (фузидовая кислота, рифампицин);

      — противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин);

      — противоподагрические средства (колхицин);

      — антигистаминные средства (астемизол, терфенадин);

      — антипсихотические средства/нейролептики (луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин);

      — производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин);

      — стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта (цизаприд);

      — растительные лекарственные средства на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);

      — агенты, модифицирующие липиды:

      ◦ ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы (ловастатин, симвастатин);

      ◦ ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (ломитапид);

      — ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5): аванафил, силденафил, варденафил;

      — седативные/снотворные средства (клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам).

    С осторожностью

    • Повышение печёночных трансаминаз.
    • Гепатит.
    • Печёночная недостаточность средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью).
    • Почечная недостаточность средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 60 мл/мин).
    • У пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии препаратом АРПАКСЕЛ в дозе 100 мг 2 раза в сутки.
    • Не рекомендуется совместное применение с препаратами, перечисленными в разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания».

    Беременность и лактация

    Женщины с детородным потенциалом

    Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременшчх женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приёмом препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром.

    Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром.

    Информацию о применении ритонавира при беременности и в период грудного вскармливания см. в инструкции по применению ритонавира.

    При назначении лекарственного препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром женщинам с детородным потенциалом (в том числе в постменопаузе менее 2 лет) необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата. Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приёма препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром.

    Беременность

    Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

    Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

    Нирматрелвир

    При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона/плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

    Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.

    Период грудного вскармливания

    Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

    Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожленных/детей грудного возраста и влиянии на выработку молока.

    Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром и на 7 дней после приёма последней дозы препарата и ритонавира.

    Фертильность

    Нет данных о влиянии ни комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

    Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. подраздел «Беременность» выше).

    Способ применения и дозы

    Внутрь, независимо от приёма пищи.

    Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки нельзя разжёвывать, разламывать и измельчать.

    Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром 2 раза в сутки каждые 12 часов. Необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира. Неправильный совместный приём нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.

    Применение препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром возможно только по назначению врача.

    Режим дозирования

    Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV- 2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

    • по 300 мг препарата АРПАКСЕЛ (2 таблетки) внутрь 2 раза в сутки (каждые 12 часов);
    • по 100 мг ритонавира внутрь с каждым приёмом препарата АРПАКСЕЛ, 2 раза в сутки (каждые 12 часов).

    Таким образом, разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира (препарат АРПАКСЕЛ) + 100 мг ритонавира.

    Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира (препарат АРПАКСЕЛ) + 200 мг ритонавира.

    Продолжительность курса лечения — 5 суток.

    Лечение препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

    Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжёлого течения.

    Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

    Пропуск дозы

    Если пациент пропустил приём дозы препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром в течение 8 часов после того, как она обычно принимается, то пропущенную дозу препарата в комбинации с ритонавиром следует принять как можно быстрее и вернуться к прежнему графику дозирования.

    Если пациент пропустил приём дозы препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром более чем на 8 часов, то не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого следует принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

    Особые группы пациентов

    Пациенты с нарушением функции почек

    Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (рСКФ от ≥60 до <90 мл/мин) не требуется.

    У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от >30 до <60 мл/мин) доза составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки в течение 5 дней (данная коррекция режима дозирования не изучалась в клинических исследованиях). Препарат АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе).

    Пациенты с нарушением функции печени

    У пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Препарат АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетические свойства»).

    Дети

    Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром у детей до 18 лет.

    Сопутствующая терапия схемами, содержащими ритонавир или кобицистат

    Коррекции дозы препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром не требуется. Пациенты с диагнозом «вирус иммунодефицита человека» (ВИЧ) или вирусом гепатита C, которые получают препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом.

    Побочные эффекты

     

    Краткое описание профиля безопасности

    Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозе 300/100 мг каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приёма последней дозы препарата, были дисгевзия (5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4% ) и рвота (1,1 %).

    Сводная таблица по нежелательным реакциям

    Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных) (табл. 1).

    Таблица 1. Нежелательные реакции на приём нирматрелвира/ритонавира

    Системно-органный класс

    Частота

    Нежелательная реакция

    Нарушения со стороны нервной системы

    Часто

    Дисгевзия, головная боль

    Желудочно-кишечные нарушения

    Часто

    Диарея, рвота, тошнота*

    Нечасто

    Боль в животе*

    Общие нарушения и реакции в месте введения

    Редко

    Недомогание

    * Нежелательная лекарственная реакция, выявленная в пострегистрационном периоде.

    Данные по нежелательным реакциям, выявленным в ходе первого этапа многоцентрового открытого рандомизированного двухэтапного исследования безопасности препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром при однократном и многократном (в течение 5 дней) приёме у здоровых добровольцев, представлены в таблице 2.

    Таблица 2. Нежелательные реакции при однократном и многократном (в течение 5 дней) приёме нирматрелвира/ритонавира здоровыми добровольцами

    Нежелательная реакция

    Однократный приём препарата АРПАКСЕЛ в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг (N=12)

    Многократный приём препарата АРПАКСЕЛ в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки (N=12)

    Желудочно-кишечные нарушения

    Диарея

    —

    1 (8,3%)

    Нарушения со стороны нервной системы

    Нарушения восприятия вкуса (дисгевзия)

    2 (16,7%)

    12(100,0%)

    Лабораторные и инструментальные данные

    Повышение уровня глюкозы в крови

    1 (8,3%)

    —

    Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

    1 (8,3%)

    —

    Нежелательные реакции при применении ритонавира

    Информацию о нежелательных реакциях ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

    Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5-дневной терапии совместно с препаратом АРПАКСЕЛ в дозировке 100 мг 2 раза в сутки.

    Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

    Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями у пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки полости рта), а также утомляемость/астенический синдром.

    Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжёлой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приёмом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным) (табл. 3).

    Таблица 3. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира

    Класс систем органов

    Частота

    Нежелательная реакция

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Часто

    Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения

    Нечасто

    Повышение числа нейтрофилов

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Часто

    Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отёк

    Редко

    Анафилактические реакции

    Нарушения питания и обмена веществ

    Часто

    Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)

    Нечасто

    Сахарный диабет

    Редко

    Гипергликемия

    Нарушения со стороны нервной системы

    Очень часто

    Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки полости рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия

    Часто

    Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки

    Нарушения со стороны органа зрения

    Часто

    Нечёткость зрения

    Нарушения со стороны сердца

    Нечасто

    Инфаркт миокарда

    Нарушения со стороны сосудистой системы

    Часто

    Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия

    Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

    Очень часто

    Фарингит, боль в ротоглотке, кашель

    Нарушения со стороны пищеварительной системы

    Очень часто

    Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжёлую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения

    Часто

    Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит

    Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

    Часто

    Гепатит (включая повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма- глутамилтранспептидазы), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)

    Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

    Очень часто

    Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулёзную сыпь)

    Часто

    Акне

    Редко

    Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

    Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

    Очень часто

    Артралгия, боли в спине

    Часто

    Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы

    Нарушения со стороны мочевыделительной системы

    Часто

    Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)

    Нечасто

    Острая почечная недостаточность

    Частота неизвестна

    Нефролитиаз

    Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

    Часто

    Меноррагия

    Системные нарушения и осложнения в месте введения

    Очень часто

    Слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара

    Часто

    Лихорадка, потеря веса

    Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях

    Часто

    Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина

    Нечасто

    Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

    Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационном периоде.

    Отдельные нежелательные реакции

    Повышение активности печёночных трансаминаз, в 5 раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

    Показатели метаболизма

    Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьирует, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

    У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (некоторые со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

    Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота встречаемости неизвестна.

    Дети

    Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

    Передозировка

    Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией нирматрелвира и ритонавира. Информацию о передозировке ритонавира см. в инструкции по применению ритонавира.

    Лечение

    Лечение передозировки препаратом АРПАКСЕЛ должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом АРПАКСЕЛ отсутствует.

    Взаимодействие

    Ритонавир является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3 А и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьёзными и/или опасными для жизни явлениями (табл. 4).

    Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 —» CYP2D6.

    Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

    Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств и снизить или сократить их терапевтический эффект.

    Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. табл. 4), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.

    Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и, таким образом, терапевтический эффект препарата АРПАКСЕЛ.

    В качестве консервативной меры для препарата АРПАКСЕЛ следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг 2 раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг 2 раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с другими антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учётом 5-дневной продолжительности лечения препаратом АРПАКСЕЛ.

    Список лекарственных препаратов, перечисленных в таблице 4, является ориентировочным и не считается исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ритонавиром.

    Таблица 4. Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами

    Класс лекарственного средства

    Представитель класса лекарственных средств (изменение AUC, изменение Cmax)

    Клинические комментарии

    α1-адреноблокаторы

    ↑ Алфузозин

    Повышение концентрации алфузозина в плазме крови может привести к выраженной гипотензии и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

    Производные амфетамина

    ↑ Амфетамин

    Ритонавир, принимаемый в. качестве антиретровирусного средства, вероятно ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных. Тщательный мониторинг побочных эффектов рекомендуется при одновременном применении этих препаратов с нирматрелвиром/ритонавиром.

    Анальгетики

    ↑ Бупренорфин (57 %, 77 %)

    ↑Норбупренорфин (33 %, 108 %)

    Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов, толерантных к опиоидам. Таким образом, корректировка дозы бупренорфина может не потребоваться, при совместном применении.

    ↑ Петидин

    ↑ Пироксикам

    ↑ Пропоксифен

    Повышенные концентрации норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме может привести к серьёзному угнетению дыхания или гематологическим нарушениям и поэтому противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Фентанил

    Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации фентанила в плазме.

    Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов (включая угнетение дыхания) при одновременном применении фентанила с нирматрелвиром/ритонавиром.

    ↓ Метадон (36 %, 38 %)

    При совместном применении с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя, может потребоваться увеличение дозы метадона из-за индукции глюкуронизации. Коррекцию дозы следует рассматривать на основании клинического ответа пациента на терапию метадоном.

    ↓Морфин

    Уровень морфина может снижаться из- за индукции глюкуронидации при совместном применении с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира.

    Антиангинальные средства

    ↑Ранолазин

    Из-за ингибирования ритонавиром CYP3A ожидается увеличение концентраций ранолазина.

    Одновременный приём с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

    Антиаритмические средства, кардиотонические средства — сердечные гликозиды

    ↑ Амиодарон

    ↑ Бепридил

    ↑ Дронедарон

    ↑ Флекаинид

    ↑ Энкаинид

    ↑ Пропафенон

    ↑ Хинидин

    Совместный приём с ритонавиром может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, флекаинида, энкаинида, пропафенона и хинидина и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Дигоксин

    Это взаимодействие может быть связано с модификацией P-gp- опосредованного выведения дигоксина ритонавиром, принимаемым в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира.

    Противоастматические средства

    ↓ Теофиллин (43 %, 32 %)

    При одновременном применении с ритонавиром может потребоваться повышенная доза теофиллина из-за индукции CYP1A2.

    Противоопухолевые средства

    ↑ Афатиниб

    Концентрация в сыворотке крови может быть увеличена из-за белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и острого ингибирования P-gp ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба вместе с нирматрелвиром/ ритонавиром (см. ИМП афатиниба). Контролируйте нежелательные реакции, связанные с афатинибом.

    ↑ Абемациклиб

    Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и нирматрелвира/ ритонавира. Если такое совместное введение считается неизбежным, обратитесь к ИМП абемациклиба для получения рекомендаций по коррекции дозы. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с абемациклибом.

    ↑ Апалутамид

    Апалутамид является умеренным или сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к снижению экспозиции нирматрелвира/ ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Кроме того, концентрации апалутамида в сыворотки крови могут повышаться при совместном применении с ритонавиром, что может привести к серьёзным нежелательным явлениям, включая судороги. Одновременное применение нирматрелвира/ ритонавира с апалутамидом не рекомендуется.

    ↑ Церитиниб

    Концентрация церитиниба в сыворотке крови может повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба вместе с нирматрелвиром/ритонавиром. Рекомендации по корректировке дозы см. в ИМП церитиниба. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с церитинибом.

    ↑ Дазатиниб

    ↑ Нилотиниб

    ↑ Винкристин

    ↑ Винбластин

    Концентрации в сыворотке крови могут повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может привести к увеличению частоты нежелательных реакций.

    ↑ Энкорафениб

    Концентрации энкорафениба в сыворотке крови могут повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может повышать риск токсичности, включая риск серьёзных нежелательных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск, и ритонавир необходимо использовать, то пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет безопасности.

    ↑ Фостаматиниб

    Совместное, применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что может привести к дозозависимым нежелательным явлениям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Обратитесь к ИМП фостаматиниба для получения рекомендаций по снижению дозы в случае возникновения таких явлений.

    ↑ Ибрутиниб

    Концентрации ибрутиниба в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск и необходимо использовать ритонавир, уменьшите дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно следите за состоянием пациента на предмет токсичности.

    ↑ Нератиниб

    Сывороточные концентрации могут быть повышены из-за ингибирования ритонавиром CYP3A4.

    Одновременное применение нератиниба с нирматрелвиром/ ритонавиром противопоказано из-за возможного развития серьёзных и/или угрожающих жизни потенциальных реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Венетоклакс

    Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску синдрома лизиса опухоли в начале введения дозы и во время фазы нарастания дозы, поэтому совместный приём противопоказан (см. раздел «Противопоказания» и обратитесь к ИМП венетоклакса). Для пациентов, которые завершили фазу наращивания и получают постоянную суточную дозу венетоклакса, уменьшите дозу венетоклакса как минимум на 75 % при использовании с сильными ингибиторами CYP3A (см. ИМП венетоклакса).

    Антикоагулянты

    ↑ Ривароксабан (153%, 53%)

    Ингибирование CYP3A и P-gp приводит к повышению уровня ривароксабана в плазме и фармакодинамических эффектов, что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому применение ритонавира не рекомендуется пациентам, получающим ривароксабан.

    ↑ Ворапаксар

    Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром.

    Одновременное применение ворапаксара с нирматрелвиром/ ритонавиром не рекомендуется (см. ИМП ворапаксара).

    Варфарин

    ↑↓S-варфарин (9 %, 9 %),

    ↓↔R-варфарин (33 %)

    Индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению уровня R- варфарина, в то время как при совместном применении с ритонавиром отмечается незначительный фармакокинетический эффект S- варфарина. Снижение уровня R-варфарина может привести к снижению антикоагулянтной активности, поэтому рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции при приёме варфарина одновременно с ритонавиром.

    Противосудорожные средства

    Карбамазепин

    Фенобарбитал

    Фенитоин

    Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин являются сильными индукторами CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира и ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Одновременное применение карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина с нирматрелвиром/ ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↓ Дивалпроэкс

    ↓ Ламотриджин

    ↓ Фенитоин

    Ритонавир, введённый в качестве фармакокинетического усилителя, индуцирует окисление с помощью CYP2C9 и глюкуронирование, в результате чего ожидается снижение концентрации противосудорожных препаратов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг показателей сыворотки крови или терапевтических эффектов. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

    ↑ Амитриптилин

    ↑ Флуоксетин

    ↑ Имипрамин

    ↑ Нортриптилин

    ↑ Пароксетин

    ↑ Сертралин

    Ритонавир, применяемый в качестве антиретровирусного средства, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира.

    Антидепрессанты

    ↑ Дезипрамин (145 %, 22 %)

    AUC и Cmax 2-гидрокси метаболита снизились на 15 % и 67 %, соответственно. При одновременном приёме с ритонавиром рекомендуется снизить дозу дезипрамина.

    Противоподагрические средства

    ↑ Колхицин

    Ожидается, что концентрация колхицина увеличится при совместном применении с ритонавиром. У пациентов, получавших колхицин и ритонавир, сообщалось об опасных для жизни и смертельных лекарственных взаимодействиях (ингибирование CYP3A и P-gp). Одновременное применение колхицина с нирматрелвиром/ ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),

    Антигистаминные препараты

    ↑ Астемизол

    ↑ Терфенадин

    Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Таким образом, увеличивается риск серьёзных аритмий от этих агентов и, следовательно, одновременное применение с нирматрелвиром/ ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Фексофенадин

    Ритонавир может модифицировать опосредованный P-gp транспорт фексофенадина при применении в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к повышению концентрации фексофенадина.

    ↑ Лоратадин

    Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации лоратадина в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении лоратадина с ритонавиром.

    Антимикробные препараты

    ↑ Рифабутин (4-кратный, 2,5-кратный)

    ↑ Метаболит 25-0- дезацетилрифабутина (38-кратный, 16-кратный)

    Из-за значительного увеличения AUC рифабутина может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю при одновременном применении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.

    ↓ Вориконазол (39 %, 24 %)

    Следует избегать одновременного применения вориконазола и ритонавира, применяемого в качестве фармакокинетического усилителя, за исключением случаев, когда оценка соотношения польза/риск для пациента оправдывает применение вориконазола.

    ↑ Кетоконазол (в 3,4- кратно, 55 %)

    Ритонавир ингибирует CYP3A- опосредованный метаболизм кетоконазола. В связи с увеличением частоты нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при совместном применении с ритонавиром.

    ↑ Итраконазол

    ↑ Эритромицин

    Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации итраконазола и эритромицина в плазме крови. При одновременном применении эритромицина или итраконазола с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    ↓ Атоваквон

    Ритонавир, введённый в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира, индуцирует глюкуронизацию, в результате чего ожидается снижение концентрации в плазме крови атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг его уровней в сыворотке крови или терапевтических эффектов.

    ↑ Бедаквилин

    Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. Из-за риска нежелательных явлений, связанных с бедаквилином, следует избегать их совместного применения. Если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина с ритонавиром следует проводить с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и трансаминаз (см. ИМП препарата бедаквилин).

    Деламанид

    Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. В исследовании лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах деламанида в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней экспозиция метаболита деламанида DM-6705 увеличивалась на 30 %. Из-за риска удлинения интервала QTc, связанного с DM-6705, при одновременном применении деламанида с ритонавиром рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом (см. ИМИ деламанида).

    ↑ Кларитромицин (77%, 31 %)

    ↓ 14-ОН метаболит кларитромицина (100 %, 99 %)

    Из-за большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует назначать одновременно с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении. дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу следует снизить на 75 %.

    Сульфаметоксазол/ триметоприм

    Изменение дозы сульфаметоксазола/ триметоприма во время сопутствующей терапии ритонавиром не требуется.

    ↑ Фузидовая кислота

    Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации в плазме как фузидовой кислоты, так и ритонавира, и поэтому оно противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Рифампицин

    Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира/ ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Одновременное применение рифампицина с нирматрелвиром/ ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Противовирусные [ВИЧ] средства

    ↑ Эфавиренз (21 %)

    При одновременном применении эфавиренза с ритонавиром наблюдалась более высокая частота побочных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печёночных ферментов).

    ↑ Маравирок (161 %, 28%)

    Ритонавир повышает уровень маравирока в сыворотке крови в результате ингибирования CYP3A. Маравирок можно назначать с ритонавиром для увеличения воздействия маравирока. Для получения дополнительной информации см. ИМП маравирока.

    ↓ Ралтегравир (16 %, 1 %)

    Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира.

    ↓ Зидовудин (25 %, ND)

    Ритонавир может индуцировать глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению уровня зидовудина. Коррекция дозы не требуется.

    Противовирусные средства для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита С

    ↑ Тлекапревир/ пибрентасвир

    Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования ритонавиром P-gp, BCRP и ОАТР1В. Одновременное применение глекапревира/ пибрентасвира и нирматрелвира/ ритонавира не рекомендуется из-за увеличения риска повышения уровня АЛТ, связанного с увеличением воздействия глекапревира.

    Антипсихотические средства

    ↑ Клозапин

    ↑ Пимозид

    Совместное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Галоперидол

    ↑ Рисперидон

    ↑ Тиоридазин

    Ритонавир, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира.

    ↑ Луразидон

    Вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентрации луразидона.

    Одновременный приём с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Кветиапин

    Ожидается, что из-за ингибирования CYP3A ритонавиром концентрация кветиапина возрастет. Одновременное применение нирматрелвира/ритонавира и кветиапина противопоказано, так как это может повысить токсичность кветиапина (см. раздел «Противопоказания»).

    β2-адреномиметики (длительного действия)

    ↑ Салметерол

    Ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме. Таким образом, одновременное применение не рекомендуется.

    Блокаторы кальциевых каналов

    ↑ Амлодипин

    ↑ Дилтиазем

    ↑ Нифедипин

    Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации антагонистов кальциевых каналов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    Вазодилатирующие средства

    ↑ Бозентан

    Одновременное применение бозентана и ритонавира может увеличить равновесную максимальную концентрацию (Cmax) и AUC бозентана.

    ↑ Риоцигуат

    Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с нирматрелвиром/ ритонавиром не рекомендуется (см. ИМП риоцигуата).

    Производные алкалоидов спорыньи

    ↑ Дигидроэрготамин

    ↑ Эргоновин

    ↑ Эрготамин

    ↑ Метилэргоновин

    Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Стимуляторы моторики ЖКТ

    Щизаприд

    Повышение концентрации цизаприда в плазме. Таким образом, увеличивается риск серьёзных аритмий, и, следовательно, одновременное применение с нирматрелвиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Растительное лекарственное средство

    Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

    Травяные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum}, из-за риска снижения концентрации в плазме и ослабления клинических эффектов нирматрелвира и ритонавира, поэтому одновременное применение с нирматрелвиром/ ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

    ↑ Аторвастатин

    ↑ Флувастатин

    ↑ Ловастатин

    ↑ Правастатин

    ↑ Розувастатин

    ↑ Симвастатин

    Ожидается, что ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы, которые в значительной степени зависят от метаболизма CYP3A, такие как ловастатин и симвастатин, будут иметь заметное увеличение концентрации в плазме при совместном введении с ритонавиром в качестве антиретровирусного агента или в качестве фармакокинетического усилителя. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут предрасполагать пациентов к развитию миопатий, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с ритонавиром противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Метаболизм аторвастатина в меньшей степени зависит от CYP3A. Хотя элиминация розувастатина не зависит от CYP3A, сообщалось об увеличении экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования транспортёра. При использовании ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства следует назначать минимальные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и взаимодействие с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы, рекомендуется правастатин или флувастатин.

    Гормональные контрацептивы

    ↓ Этинил эстрадиол (40 %, 32 %)

    Из-за снижения концентрации этинилэстрадиола следует рассмотреть возможность использования барьерных или других негормональных методов контрацепции при одновременном применении ритонавира, когда он применяется в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир,вероятно, изменит профиль маточных кровотечений и снизит эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

    Иммуносупрессанты

    ↑ Циклоспорин

    ↑ Такролимус

    ↑ Эверолимус

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций циклоспорина, такролимуса или эверолимуса. При одновременном приёме этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    Гиполипидемические средства

    |Ломитапид

    Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. В связи с ингибированием ритонавиром CYP3A ожидается повышение концентрации ломитапида. Одновременное применение нирматрелвира/ ритонавира с ломитапидом противопоказано (см. ИМП ломитапида и раздел «Противопоказания»).

    Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5)

    ↑ Аванафил (13-кратный, 2,4-кратный)

    Одновременное применение аванафила с нирматрелвиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Силденафил (11-кратный, 4-кратный)

    Одновременное применение силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, принимаемым в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя нирматрелвира, должно быть осторожным, и ни в коем случае дозы силденафила не должны превышать 25 мг за 48 часов. Одновременное применение силденафила с нирматрелвиром/ритонавиром противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑ Тадалафил (124 %, ↔)

    Одновременное применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, принимаемым в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя нирматрелвира, должно осуществляться с осторожностью в уменьшенных дозах не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа с повышенным мониторинге за развитием побочных реакций.

    ↑ Варденафил (49-кратный, 13- кратный)

    Одновременное применение варденафила с нирматрелвиром/ ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),

    Седативные/ снотворные средства

    ↑ Клоразепат

    ↑ Диазепам

    ↑ Эстазолам

    ↑ Флуразепам

    Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),

    ↑ Пероральный и парентеральный мидазолам

    Мидазолам интенсивно метаболизируется CYP3A4. Одновременное применение с нирматрелвиром/ритонавиром может вызвать значительное повышение концентрации мидазолама. Ожидается, что концентрация мидазолама в плазме будет значительно выше при пероральном приёме мидазолама. Таким образом, нирматрелвир/ ритонавир не следует назначать одновременно с пероральным мидазоламом (см. раздел «Противопоказания»), в то время как следует соблюдать осторожность при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира и парентерального мидазолама. Данные по одновременному применению мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3-4-кратном повышении уровня мидазолама в плазме крови. Если нирматрелвир/ритонавир назначается совместно с парентеральным мидазоламом, это следует делать в отделении интенсивной терапии (ОПТ) или в аналогичном учреждении, которое обеспечивает тщательный клинический мониторинг и соответствующее медикаментозное лечение в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы мидазолама.

    ↑ Триазолам (>20 раз, 87 %)

    Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации триазолама в плазме и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↓ Петидин (62 %, 59 %),

    ↑ Метаболит норпетидина (47 %, 87 %)

    Применение петидина и ритонавира противопоказано из-за повышенных концентраций метаболита норпетидина, обладающего как анальгетическим, так и стимулирующим ЦНС действием. Повышенные концентрации норпетидина могут увеличить риск воздействия на ЦНС (например, судороги) (см. раздел «Противопоказания»),

    ↑ Алпразолам (2,5- кратный, ↔)

    Метаболизм алпразолама угнетается после введения ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней при одновременном применении алпразолама с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, до того, как разовьётся индукция метаболизма алпразолама.

    ↑ Буспирон

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций буспирона. При одновременном приёме буспирона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    Снотворные средства

    ↑ Золпидем (28 %, 22 %)

    Золпидем и ритонавир можно назначать одновременно с тщательным контролем чрезмерного седативного эффекта.

    Препараты для лечения никотиновой

    зависимости

    ↓ Бупропион (22 %, 21 %)

    Бупропион в основном метаболизируется CYP2B6. Ожидается, что одновременное применение бупропиона с повторными дозами ритонавира снизит уровень бупропиона. Считается, что эти эффекты представляют собой индукцию метаболизма бупропиона. Однако, поскольку in vitro также было показано, что ритонавир ингибирует CYP2B6, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от длительного приема ритонавира, после кратковременного введения низких доз ритонавира (200 мг два раза в день в течение 2 дней) значимого взаимодействия с бупропионом не наблюдалось, что позволяет предположить, что снижение концентрации бупропиона могло начаться через несколько дней после начала назначения совместного приёма с ритонавиром.

    Стероиды

    Ингаляционные, инъекционные или интраназальные флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон

    У пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат, сообщалось о системных эффектах кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников (уровень кортизола в плазме снизился на 86 %), подобные эффекты могут возникать и при применении других кортикостероидов, метаболизируемых CYP3A, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное введение ритонавира в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикоидов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системных эффектов кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида при тщательном мониторинге местных и системных эффектов или переходе на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться прогрессивное снижение дозы в течение более длительного периода.

    ↑ Дексаметазон

    Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации дексаметазона в плазме крови. При одновременном применении дексаметазона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

     

    ↑ Преднизолон (28 %, 9%)

    Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении преднизолона с ритонавиром. AUC метаболита преднизолона увеличилась на 37 % и 28 % после 4 и 14 дней приёма ритонавира, соответственно.

    Заместительная гормональная терапия гормонами щитовидной железы

    Левотироксин

    Сообщалось о постмаркетинговых случаях, указывающих на потенциальное взаимодействие между препаратами, содержащими ритонавир и левотироксином. Необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов, получающих левотироксин по крайней мере в течение первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

    ND - не определён

    Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

    Одновременный приём нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90 % ДИ) для AUCtau и Cmax нирматрелвира составили 138,82 % (129,25 %, 149,11 %) и 118,57% (112,50%, 124,97%), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.

    Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Cmax нирматрелвира (90 % ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и 56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %), соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимым отдельно.

    Особые указания

    Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения

    Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (индекс массы тела 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь лёгких, активные злокачественные новообразования.

    Применение препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром возможно только под наблюдением врача.

    При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

    При назначении лекарственного препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром женщинам с детородным потенциалом, в том числе в постменопаузе менее 2 лет, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата.

    Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром.

    Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приёма препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после приёма последней дозы препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром.

    Риск серьёзных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

    Применение препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром, являющимся ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемые CYP3А, или начало приёма лекарственных средств, метаболизируемых CYP3 А, у пациентов, уже получающих препарат АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

    Начало приёма лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию нирматрелвира/ритонавира соответственно.

    Эти взаимодействия могут привести к:

    • клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжёлым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств на фоне терапии препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром;
    • клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием ритонавира и препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром;
    • потере терапевтического эффекта нирматрелвира/ритонавира и возможному развитию вирусной резистентности.

    В таблице 4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» выше) приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

    Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром. Во время терапии препаратом АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

    Тяжёлая почечная недостаточность

    Клинические данные о пациентах с тяжёлой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПП)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакологические свойства»), применение препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении коррекции дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин), включая пациентов с ТПП, находящихся на гемодиализе.

    Тяжёлая печёночная недостаточность

    Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

    Гепатотоксичность

    У пациентов, получавших ритонавир, наблюдались повышение уровня печёночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата АРПАКСЕЛ в комбинации с ритонавиром пациентам с уже существующими заболеваниями печени, отклонениями от нормы показателей печёночных ферментов или гепатитом.

    Риск развития резистентности к ВИЧ-1

    Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

    Вспомогательные вещества

    Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот препарат.

    ▼ Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объёма клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

    Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами, не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Форма выпуска

    Таблетки покрытые плёночной оболочкой, 150 мг.

    Хранение

    При температуре не выше 25 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    2 года.

    Не применять но истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек

    Отпускают по рецепту

    Классификация

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Арпаксел: