Зидолам-Н

Зидолам-Н

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активные вещества: зидовудин — 300,0 мг, ламивудин — 150,0 мг, невирапин — 200,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 184,0 мг, крахмал кукурузный 66,0 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 18,0 мг, повидон (поливинилпирролидон) 16,0 мг, магния стеарат 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 8,0 мг, кросповидон 18,0 мг; оболочка: 20,0 мг (гипромеллоза 62,50 %, титана диоксид 31,25 %, макрогол-400 — 6,25 %).

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. На изломе таблетка белого или почти белого цвета.

ВИЧ-инфекция у взрослых и подростков старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг). Зидолам-Н, как фиксированная комбинация, может быть назначена при известной адекватной, переносимости её активных компонентов — ламивудина, зидовудина, невирапина.

Переносимость оценивается после курса комбинированной антиретровирусной терапии, при которой была достигнута и применялась не менее 6–8 недель поддерживающая доза невирапина по 200 мг 2 раза в сутки (поддерживающую дозу назначают только через 14 дней приёма в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки).

Гиперчувствительность к любому из активных и/или вспомогательных компонентов препарата; нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75 × 10⁹/л или 750/мкл); анемия (гемоглобин ниже 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л); тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью или активность трансаминаз (АЛТ или ACT), более чем в 5 раз превышающая верхнюю границу нормы (ВГН)); тяжёлые кожные реакции в анамнезе, генерализованная сыпь и/или гепатотоксические реакции невирапина в анамнезе; нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин); детский и подростковый возраст до 16 лет; одновременный приём лекарственных препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0.75 × 10⁹/л — 0.10 × 10⁹/л или 750 — 1000/мкл); анемия (гемоглобин 7.5 — 9.0 г/дл или 4.65 — 5.59 ммоль/л); дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести, пожилой возраст (старше 65 лет), ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые известные факторы риска заболеваний печени, панкреатит, в том числе в анамнезе, периферическая нейропатия.

Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

ВИЧ-инфицированные женщины должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания ввиду крайне высокой вероятности передачи инфекции через грудное молоко.

Лечение Зидоламом-Н должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и подростки старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг)

Внутрь, независимо от приёма пищи, по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Необходимым условием назначения препарата Зидолам-Н является предшествующая комбинированная терапия монопрепаратами — ламивудином, зидовудином, невирапином, при которой невирапин применялся в поддерживающей дозе по 200 мг 2 раза в сутки не менее 6–8 недель. В поддерживающей дозе невирапин назначают только через 14 дней приёма в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки.

Пожилые пациенты (старше 65лет)

При сохранной выделительной функции почек и нормальных гематологических показателях в коррекции режима дозирования необходимости нет. Рекомендуется применение с осторожностью, адекватный мониторинг функции почек и периодический контроль картины крови.

Общие рекомендации по режиму дозирования в особых клинических случаях

При состояниях, требующих редукции дозы Зидолама-Н, следует переводить пациента на монопрепараты, соблюдая рекомендации по коррекции режима дозирования ламивудина, зидовудина, невирапина.

Редукция дозы требуется при нарушении функции почек (КК менее 50 мл/мин), при умеренной печёночной недостаточности, при уровне гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс./мкл. При печёночной недостаточности до умеренной степени снижения дозы не требуется. При тяжёлой печёночной недостаточности Зидолам-Н, как невирапин-содержащее средство, противопоказано.

Если по каким-либо причинам лечение Зидоламом-Н было прервано более чем на 7 дней, возобновлять терапию следует, назначив ламивудин, зидовудин и невирапин по отдельности. Невирапин должен быть назначен по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней*, далее — при отсутствии реакций гиперчувствительности и тяжёлых гастроинтестинальных реакций — по 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 6–8 недель. Затем можно возобновить приём Зидолама-Н. Также следует иметь в виду, что максимальная суточная доза ламивудина для пациентов с почечной недостаточностью (КК от 50 до 30 мл/мин) составляет 150 мг.

*если во время 14-дневного начального периода у пациента отмечается сыпь, то повышение дозы следует производить после исчезновения сыпи.

Отмена препарата/перерыв в терапии

Показаниями к отмене препарата /приостановке лечения Зидоламом-Н являются тяжёлые кожные реакции, нарушения функции печени, повышение активности. «печёночных» ферментов (за исключением гамма-глутамилтранспептидазы).

Важно! Нерегулярный приём препарата приводит к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения. При пропуске приёма очередной дозы следует как можно скорее принять таблетку, не дожидаясь времени следующего приёма. Дозу при этом не удваивать!

Побочное действие Зидолама-Н тождественно совокупности побочных реакций ламивудина, зидовудина, невирапина. Аддитивизма нежелательных реакций, как и конкурентного взаимодействия, между активными компонентами Зидолама-П нет.

Частота побочных реакций приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — более 10 %; часто — более I и менее 10 %; нечасто — более 0.1 и менее 1 %; редко — более 0.01 и менее 0.1 %; очень редко — менее 0.01 %.

При приёме Зидолама-Н более чем в 10 % случаев отмечаются сыпь, головная боль, тошнота, диарея, абдоминальные боли и миалгия. Из серьёзных побочных реакций так же часто развиваются анемия, нейтропения, лейкопения, реакции гиперчувствительности и гепатотоксические реакции.

Оценивая переносимость Зидолама-Н, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием входящих в состав препарата активных компонентов.

Симптомы

Тошнота, рвота, слабость/утомляемость, лихорадка, головная боль, головокружение, бессонница, сыпь, отёки, узловатая эритема, инфильтраты лёгких, повышение активности трансаминаз и потеря веса.

Лечение

Стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ. Специфического антидота ни к одному из активных компонентов препарата нет.

Данных о случаях передозировки комбинацией ламивудин/зидовудин/невирапин нет.

Острая передозировка ламивудином или зидовудином специфическими симптомами не отличается, наблюдаются только побочные явления. Известен случай передозировки невирапином (800 — 6000 мг на протяжении 15 дней), симптомы приведены выше.,

Смертельных исходов ни в одном случае не было, состояние, всех пациентов на фоне стандартной поддерживающей терапии нормализовалось.

Взаимодействия, обусловленные присутствием ламивудина

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами крайне низка ввиду незначительной степени связывания его с белками, ограниченной биотрансформации и выведению преимущественно почками в неизменённом виде. Ламивудин выводится из организма преимущественно посредством катионной транспортной системы, что следует учитывать при назначении других лекарственных средств, имеющих тот же путь выведения.

Эмтрицитабин — комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.

Поскольку ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.

Ламивудин, ингибируя внутриклеточное фосфорилирование кладрибина (in vitro), снижает эффективность последнего. Немногочисленные клинические сведения подтверждают наличие подобного взаимодействия. Комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.

Одновременное применение ко-тримоксазола (триметоприма/сульфаметоксазола, 160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме приблизительно на 40 %. При сохранной функции почек необходимости в снижении его дозы нет, у пациентов с почечной недостаточностью — применение с осторожностью. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола (триметоприма/сульфаметоксазола), используемого для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза, не изучено; комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.

Одновременный приём пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.

Дапсон, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической нейропатии.

Фармакокинетического взаимодействия при сочетании ламивудина с интерфероном альфа и иммунодепрессантами (например, циклоспорином А) не наблюдается.

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13 %, С_mах — на 28 %, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Взаимодействия, обусловленные присутствием зидовудина

Клинически значимого взаимодействия между зидовудином и ламивудином не отмечается.

Клинически значимыми являются взаимодействия зидовудина и зидовудин-содержащих комбинированных препаратов с прочими лекарственными препаратами, конкурирующими с зидовудином за путь глюкуронизации и/или способными влиять на активность микросомальных ферментов печени. Так, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфии, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс, атовахон модифицируют интенсивность биотрансформации зидовудина, что, в свою очередь, увеличивает вероятность и частоту развития нежелательных явлений. Например, сочетание с парацетамолом увеличивает частоту развития нейтропении.

При совместном применении с атовахоном AUC зидовудина увеличивается на 33 %, AUC атовахона значимо не меняется; но ввиду недостаточной изученности комбинировать данные препараты не рекомендуется.

Пробенецид тормозит глюкуронизацию зидовудина, увеличивает его Т½, также увеличивается AUC на 106 % (100 — 170%). В присутствии пробенецида, как и других ингибиторов канальцевой секреции, почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида снижается.

Применение с осторожностью рекомендуется с потенциально нефро- и миелотоксичными препаратами, такими как пентамидин, дапсон, ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), амфотерицин B, флуцитозин, ганцикловир, интерферон-альфа, винкристин, винбластин, пириметамин.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

При совместном применении зидовудина с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.

Кларитромицин снижает абсорбцию зидовудина, следует соблюдать перерыв между приёмом кларитромицина и Зидолама-Н как минимум в 2 часа.

Комбинация рифампицина с зидовудином приводит к уменьшению AUC зидовудина на 48 ± 34 %. Комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.

Рибавирин является антагонистом зидовудина (in vitro), в связи с чем комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется. По клиническим данным совместное применение зидовудина с рибавирином является фактором очень высокого риска развития анемии и лактоацидоза.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется, поскольку при взаимодействии in vitro обнаруживается взаимное ослабление активности обоих препаратов.

Зидовудин активнее фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой, препятствуя тем самым фосфорилированию ставудина; в связи с чем одновременный приём не рекомендуется.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон способствуют увеличению AUC зидовудина на 80 %. 74% и 43% соответственно. Кроме того, отмечается снижение клиренса зидовудина. Клиническая значимость данной модификации окончательно не ясна, поскольку данных немного, тем не менее, рекомендуется комбинированное лечение указанными препаратами проводить под строгим врачебным контролем. Необходимо контролировать гематологические показатели и функцию почек.

Фенобарбитал является индуктором изоферментов печени и потенциально может способствовать некоторому увеличению концентрации зидовудина в крови и, как следствие, развитию или усугублению нежелательных реакций последнего. Сведений об особенностях взаимодействия фенобарбитала с зидовудином, как и с ламивудином, для разработки рекомендаций по коррекции режима дозирования недостаточно.

Дополнительная антимикробная терапия при оппортунистических инфекциях с использованием ко-тримоксазола, пентамидина (в аэрозольной форме), ацикловира на фоне комбинации зидовудин/ламивудин не сопровождалась повышением частоты нежелательных побочных реакций.

Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.

Циметидин, ранитидин — коррекции режима дотирования при одновременном применении с Зидоламом-Н не требуется, поскольку клинически значимого взаимодействия с ламивудином, как и с зидовудином, не ожидается.

Взаимодействия, обусловленные присутствием невирапина

Невирапин метаболизируется при участии изоферментов системы Р450 — CYP3A, CYP2B. Известно, что невирапин является индуктором этих же изоферментов: следовательно, может привести к снижению концентрации совместно применяемых средств, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP3A и CYP2B, и вызвать необходимость в коррекции их режима дозирования.

Потенциально возможные взаимодействия

Невирапин может способствовать снижению концентрации следующих лекарственных препаратов:

Антиаритмические: амиодарон, дизопирамин, лидокаин;

Противосудорожные: карбамазепин, клоназепам, этосуксимид;

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: дилтиазем, нифедипин, верапамил;

Цитостатические: циклофосфамид;

Алкалоиды спорыньи: эрготамин;

Иммунодепрессанты: циклоспорин, такролимус, сиролимус;

Прокинетики: цизаприд;

Агонисты опиоидных рецепторов: фентанил.

Невирапин может способствовать повышению концентрации следующих лекарственных препаратов:

Антитромботические: варфарин. Необходимо контролировать концентрацию варфарина в крови. По результатам взаимодействия in vitro можно заключить, что протромбиновое время при одновременном применении невирапина и варфарина может как увеличиться, так и уменьшиться, в связи с чем необходим частый контроль протромбинового времени.

Известные взаимодействия

Кларитромицин. В присутствии невирапина общая экспозиция кларитромицина уменьшается, несмотря на повышение концентрации его активного 14-OH метаболита. Следует учитывать, что возможно снижение активности антибиотика против Mycobacterium avium, в таких случаях следует оценить приемлемость альтернативных препаратов — азитромицина и пр. Рекомендуется контроль показателей функции печени.

Нуклеозидные аналоги

Зидовудин, ламивудин, тенофовир — коррекции режима дозирования не требуется. Имеется риск развития гранулоцитопении на фоне терапии зидовудином в комбинации с невирапином. Отмечается относительно высокий риск развития гранулоцитопении у детей, у пациентов с исходной миелодепрессией (пониженным костномозговым резервом), прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и др. (см. раздел «Особые указания», «Гематологические нарушения»).

Диданозин, эмтрицитабин, абакавир, ставудин — коррекции режима дозирования не требуется.

Ненуклеозидные аналоги

Эфавиренц — совместное применение не рекомендуется, поскольку отмечается аддитивизм в нежелательных реакциях.

Этравирин не следует применять одновременно с Зидоламом-Н, поскольку невирапин способствует значительному снижению концентрации этравирина в плазме крови, что, в свою очередь, существенно снижает терапевтический эффект этравирина.

Рилпивирин, делавирдин — комбинировать данные лекарственные препараты с невирапином не рекомендуется.

Залцитабин — фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия нет. Следует обратить внимание, что не рекомендуется комбинировать Зидолам-Н с залцитабином (по ламивудину, см. выше).

Ингибиторы протеазы

Саквинавир не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC саквинавира. Клиническая значимость данного факта не ясна; не исключено, что может потребоваться увеличение дозы саквинавира. Невирапин не меняет AUC саквинавира при сочетанном с ритонавиром применении. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира расценено как слабое и клинически незначимое.

Ритонавир — коррекции режима дозирования не требуется.

Индинавир не оказывает достоверного влияния на концентрации невирапина, при этом средние значения AUC индинавира уменьшаются, что может потребовать увеличение дозы индинавира.

Нелфинавир. Фармакокинетического взаимодействия между невирапином и нелфинавиром не отмечается. Однако AUC, С_мах, С_min основного метаболита нелфинавира М8, сопоставимого по активности с неизменённым нелфинавиром, уменьшаются почти в 1.5 раза.

Лопинавир/ритонавир. Невирапин приводит к уменьшению средних величин AUC, С_мах, С_min лопинавира. Коррекции дозы невирапина (твердые лекарственные формы) не требуется. Однако при применении раствора для приёма внутрь у детей, в особенности при подозрении на сниженную чувствительность к комбинации лопинавир/ритонавир, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы лопинавира/ритонавира. Рекомендуется принимать препараты во время приёма пищи.

Фармакокинетическое взаимодействие невирапина клинически значимым не является, коррекции режима дозирования не требуется со следующими комбинациями:

фосампренавир/ритонавир,

дарунавир/ ритонавир,

типранавир/ритонавир.

Необходимо отметить, что фосампренавир, не усиленный ритонавиром, не следует применять с Невирапином, поскольку AUC, С_мах, С_min ампренавира, основного его метаболита, уменьшаются, а невирапина повышаются.

Атазанавир/ритонавир. Комбинация не рекомендована к применению с невирапином, поскольку средние значения AUC, С_мах, С_min атазанавира снижаются, а невирапина повышаются.

Блокаторы проникновения ВИЧ

Антагонист рецепторов CCR5 маравирок, как и блокатор фузии энфувиртид, могут применяться с невирапином без коррекции доз препаратов.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир может применяться с невирапином без коррекции режима дозирования, поскольку препараты метаболизируются различными путями, что исключает конкурентное взаимодействие.

Комбинация элвитегравир/кобицистат не рекомендована к совместному применению с невирапином. Кобицистат является мощным ингибитором ферментов, участвующих в метаболических процессах, в том числе изофермента CYP3A. вследствие чего ожидается значимое изменение плазменных концентраций невирапина и кобицистата.

Противовирусные препараты, применяемые при вирусных гепатитах В u С

Адефовир проявляет слабый антагонизм с невирапином, что не является клинически значимым и не служит показанием к изменению режима дозирования.

Боцепревир частично метаболизируется изоферментами CYP3A4/5. При совместном применении с ННИОТ, которые метаболизируются сходным с невирапином путём, наблюдалось снижение плазменных концентраций боцепревира. К настоящему времени нет достаточных сведений для точной оценки клинического значения данного факта: рекомендовано применение с осторожностью.

Телапревир является субстратом изофермента CYP3A и Р-гликопротеина. На основании сведений о взаимодействии телапревира с ННИОТ, как и в случае боцепревира. рекомендовано применение с осторожностью.

Энтекавир, как и телбивудин, не являются субстратами цитохрома P450, и клинически значимого взаимодействия с невирапином не обнаруживают. Коррекции режима дозирования не требуется.

Интерфероны (пегилированные интерфероны альфа 2а и альфа 2b) не оказывают клинически значимого влияния на изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, и могут применяться с невирапином без коррекции режима дозирования.

Рибавирин in vitro проявляет слабый антагонизм с невирапином, и в клинической практике может применяться с невирапином без коррекции дозы. Однако не рекомендуется применять рибавирин с Зидоламом-Н (по зидовудину (см.выше)).

Противогрибковые препараты

Флуконазол способствует увеличению экспозиции невирапина на 100 %. что повышает риск развития нежелательных реакций невирапина; рекомендовано применение с осторожностью, в условиях стационара.

Итраконазол не влияет на фармакокинетические параметры невирапина. Однако AUC, С_mах и С_min итраконазола существенно снижаются, что требует повышения дозы итраконазола.

Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.

Рифампицин способствует существенному уменьшению AUC, С_mах и С_min невирапина, в связи с чем рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно.

Рифабутин способствует увеличению общего клиренса невирапина: в присутствии невирапина отмечаются повышение AUC, С_mах и С_min рифабутина. Изменения фармакокинетических параметров рифабутина отличаются значительной межиндивидуальной вариабельностью; в редких случаях отмечалось значительное повышение концентрации, и как следствие, токсичности рифабутина. Рекомендовано применение с осторожностью.

Депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) в дозе 150 мг 1 раз в три месяца — может применяться на фоне невирапина без коррекции режима дозирования.

Этинилэстрадиол, норэтиндрон, пероральные контрацептивы — невирапин способствует снижению концентраций и эффективности данных средств. Точных рекомендаций по коррекции режима дозирования не разработано. Следует применять дополнительные методы контрацепции.

Циметидин с невирапином не имеют клинически значимого взаимодействия и могут применяться без коррекции режима дозирования.

Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный. Являясь индукторами изоферментов, при участии которых метаболизируются лекарственные средства, и/или транспортных белков, способствуют снижению концентрации невирапина в крови: комбинировать данные лекарственные препараты с невирапином противопоказано. На этапе назначения монопрепарата невирапина необходимо учитывать, что указанный индуцирующий эффект сохраняется как минимум ещё 2 недели после прекращения приёма препаратов зверобоя продырявленного. Назначать комбинированный препарат Зидолам-Н необходимо в соответствии с разделом «Способ применения и дозы».

Метадон

В присутствии невирапина наблюдается уменьшение концентрации метадона. Возможно, потребуется коррекция дозы метадона.

Лечение Зидоламом-Н должно проводиться только врачом, имеющим опыт ведения ВИЧ- инфицированных пациентов.

Не рекомендуется одновременное применение Зидолама-Н со следующими препаратами: залцитабином, кладрибином, рибавирином, доксорубицином, ставудином, рифампицином, эфавиренцем, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, боцепривиром; комбинацией элвитегравир/кобицистат, комбинацией атазанавир/ритонавир, фосампренавиром, не усиленным низкой дозой ритонавира.

При необходимости редукции (снижения) дозы следует заменить фиксированную комбинацию, в данном случае Зидолам-Н, монопрепаратами, входящими в его состав, комбинируя их в предписанных дозах.

Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Зидоламом-Н других лекарственных препаратов, в том числе безрецептурного отпуска, без предварительной консультации с лечащим врачом. При развитии оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции лечение следует продолжать в условиях стационара. Пациент должен быть проинформирован, что антиретровирусная терапия, в частности терапия Зидоламом-Н, не предотвращает и не уменьшает риск передачи вируса иммунодефицита здоровым людям через кровь и при половом контакте.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита B.

Препарат не предназначен для профилактики передачи вируса иммунодефицита, более того, известны случаи серьёзных нежелательных явлений при применении невирапина вне одобренных показаний (off-label).

Перед началом терапии препаратом Зидолам-Н всем пациентам необходимо провести лабораторные исследования, позволяющие оценить вероятность развития потенциально опасных побочных явлений. Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, следует провести генотипический анализ вируса.

Наиболее опасные побочные явления

Поражения печени

Тяжёлые жизнеугрожающие поражения печени, включая фульминантную печёночную недостаточность, являются реакцией гиперчувствительности на невирапин. Иммунно- опосредованные печёночные реакции могут сочетаться с кожными реакциями (сыпь и пр.) или общими явлениями, такими как лихорадка, артралгия, миалгия, недомогание. Наиболее опасными являются первые 6 недель терапии невирапином, далее небольшая опасность сохраняется до 18-й недели.

Факторами риска являются женский пол, исходно высокое число CD4 клеток, повышенная (> 2.5 верхней границы нормы) активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), ко-инфекция вирусом гепатита С, злоупотребление алкоголем. Так, у женщин, у которых количество CD4 >250 кл/мм³, по сравнению с женщинами, у которых CD4 <250 кл/мм³, риск развития гепатотоксических реакций выше в 12 раз. У мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм³ риск развития гепатотоксических реакций выше в 5 раз. Начинать лечение невирапином женщин при количестве CD4 >250 кл/мм³ и мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм³ не следует, если только ожидаемая польза существенно не превышает возможный риск.

Мониторинг показателей функции печени

Активный мониторинг показателей функции печени следует проводить у пациентов, у которых ранее были жалобы на диспептические явления, анорексию, тошноту, обесцвеченный стул, боли в области печени, отмечалась желтуха, гепатомегалия, а также у пациентов, у которых обнаруживались биохимические маркеры нарушения функции печени: билирубинурия, умеренное или значительное повышение активности «печёночных» ферментов, в том числе активность γ-глутамилтрансферазы.

В то же время, бессимптомное повышение активности «печёночных» ферментов на фоне терапии невирапином не является показанием к отмене препарата.

Мониторинг показателей функции печени следует организовать с периодичностью раз в две недели на протяжении первых двух месяцев применения препарата, далее в конце третьего месяца, затем регулярно, на протяжении всего периода применения. В случае, если терапия была начата на фоне повышенной активности «печёночных» ферментов, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 2.5 раза, контроль маркеров функции печени следует проводить чаще. Активность «печёночных» ферментов, более чем в 5 раз превышающая ВГН, является противопоказанием к применению невирапина, соответственно, является критичным, и достижение таких значений по ходу терапии является показанием к немедленной отмене препарата.

Любые признаки развития реакций гиперчувствительности, как и гепатотоксических реакций, являются показанием к прекращению приёма препарата и немедленному проведению лечебных мероприятий.

При появлении таких жалоб как анорексия (потеря аппетита), тошнота, рвота, боли в правом подреберье, желтушность кожи, тёмный цвет мочи и обесцвеченный стул следует немедленно обратиться к врачу!

Особое наблюдение требуется при сочетанной ВИЧ-инфекции с гепатитами В или С, ввиду повышенного риска развития печёночных осложнений антиретровирусной терапии, в том числе опасных и потенциально фатальных.

Также группой высокого риска являются пациенты с предшествующими дисфункцией печени / активными заболеваниями печени (класс B по Чайлд-Пью). Рекомендован надлежащий мониторинг состояния данных групп пациентов. При обнаружении усугубления дисфункции печени или ухудшения общего состояния пациента следует рассмотреть вопрос о прерывании или отмене антиретровирусной терапии.

Следует иметь ввиду, что при отмене ламивудина (и, соответственно, ламивудин-содержащего Зидолама-Н) возможно обострение гепатита. Применение с осторожностью рекомендуется при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В: у пациентов с гепатитом В функцию печени следует контролировать и после прекращения приёма Зидолама-Н в течение 4 месяцев.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьёзные и жизнеугрожающие дерматологические реакции, в том числе фатальные — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности — сочетание сыпи, общих явлений и поражения внутренних органов. Наиболее опасными в отношении вероятности развития сыпи являются первые 6 недель терапии невирапином, в меньшей степени — до 18-й недели. Даже в случае изолированной сыпи требуется тщательное наблюдение.

В случае развития генерализованной сыпи или сыпи в сочетании с общими явлениями, такими как недомогание, лихорадка, поражения слизистой оболочки полости рта (отёк, покраснение, болезненность, пузыри), конъюнктивит, отёк лица, образование пузырей па коже, боли в суставах и мышцах — приём препарата следует прекратишь и немедленно обратиться к врачу.

Соблюдение схемы приёма невирапина (см. разделы «Показания», «Режим дозирования») до начала приёма фиксированной комбинации — Зидолама-Н позволяет минимизировать вероятность развития сыпи.

Преднизон и антигистаминные препараты неэффективны; по некоторым данным, при превентивном назначении преднизона одновременно с невирапином в первые 14 дней терапии даже увеличивает частоту развития сыпи. Повторное назначение после тяжёлых реакций гиперчувствительности не допускается.

Рабдомиолиз

На фоне приёма невирапина описаны случаи развития рабдомиолиза в сочетании с тяжёлыми кожными реакциями гиперчувствительности и/или поражениями печени.

Лактоацидоз /Гепатомегалия со стеатозом

При длительном применении аналогов нуклеозидов, включая ламивудин и зидовудин, возможно развитие лактоацидоза, выраженное увеличение печени со стеатозом, в том числе с летальным исходом. В клинической практике лактоацидоз отмечался через несколько месяцев применения НИОТ, в связи с чем считается относительно поздним осложнением терапии НИОТ.

Ранние клинические проявления (симптоматическая гиперлактатемия) не специфичны: умеренно выраженные гастроинтестинальные симптомы — тошнота, рвота, абдоминальные боли, слабость, потеря аппетита, потеря веса, респираторные симптомы — гиперпноэ и/или тахипноэ, неврологическая симптоматика, в том числе моторная слабость.

Лактоацидоз может быть сопряжен с панкреатитом, печёночной или почечной недостаточностью и высокой летальностью.

При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза (симптоматическая гиперлактатемия и метаболический / молочнокислый ацидоз, прогрессирующая гепатомегалия, стремительно нарастающая активность трансаминаз) приём препарата (НИОТ) следует прекратить.

Факторами риска развития лактоацидоза на фоне применения НИОТ являются исходная гепатомегалия (в особенности у женщин с ожирением), гепатит, любые другие известные факторы риска развития печёночных заболеваний, жировая дистрофия печени, алкогольное и лекарственное поражение печени. Особую группу риска составляют пациенты, ко-инфицированные гепатитом С и получающие терапию рибавирином и альфа-интерферонами.

Пациенты высокого и очень высокого риска нуждаются в тщательном наблюдении.

Панкреатит

Имеются редкие сообщения о развитии панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин/зидовудин. Не установлено, является панкреатит побочной реакцией препаратов или осложнением ВИЧ-инфекции. И, тем не менее, при появлении клинических или лабораторных признаков, указывающих па развитие панкреатита (боль в животе, тошнота и рвота, повышение значений биохимических маркеров) приём препарата следует прекратить.

Прочие побочные явления

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин-содержащие комбинации. Группой риска являются пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с исходной миелодепрессией, дефицитом витамина B₁₂. Серьёзные гематологические реакции характерны для высоких доз зидовудина (1200 — 1500 мг/сутки), и было бы некорректно аппроксимировать эти данные на фиксированную комбинацию.

Поскольку пик гематологических нарушений обычно отмечается через 4–6 недель терапии, рекомендуется проводить анализы крови со следующей периодичностью:

у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией: не реже 1 раза в 2 недели в течение первых трёх месяцев терапии, далее — не реже 1 раза в месяц;

у пациентов на ранней стадии, при бессимптомном течении: 1 раз в 1–3 месяца, исходя из общего состояния больного.

При развитии тяжёлой анемии и/или миелосупрессии требуется снижение дозы зидовудина, соответственно, больного следует перевести на приём монопрепаратов.

Гранулоцитопения как осложнение терапии невирапином, в особенности в сочетании с зидовудином, была обнаружена в постмаркетинговый период. Отмечается, что у детей данная реакция развивается значительно чаще.

Митохондриальная токсичность

Обследование детей, подвергшихся воздействию НИОТ внутриутробно и/или в постнатальном периоде, выявило следующие нарушения: гематологические (анемия, нейтропения), метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия); в большинстве случаев транзиторные. Известно несколько случаев отдалённых побочных явлений со стороны нервной системы: гипертония, судороги, аномальное поведение. Неизвестно, являются ли данные нарушения преходящими; тем не менее, дети, подвергшиеся воздействию НИОТ, нуждаются в наблюдении.

Приведённые данные о митохондриальной токсичности не являются основанием для внесения изменений в рекомендации по профилактике вертикальной передачи ВИЧ.

Перераспределение жировой ткани

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение/накопление жировой ткани, включая абдоминальное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), липоатрофию на конечностях и лице, увеличение груди и «кушингоидный» тип ожирения. Факторами риска являются метаболические нарушения, продолжительность антиретровирусной терапии, пациенты старшего возраста. Механизм возникновения и отдалённые последствия не известны. Причинно-следственная связь с приёмом АРБ препаратов не доказана. Рекомендуется периодический контроль концентрации глюкозы и липидов в крови; по необходимости — адекватная фармакологическая коррекция.

Синдром реактивации иммунитета

Сообщалось о синдроме реактивации иммунитета у пациентов, принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих и оппортунистических инфекций, активизацией условно-патогенной флоры: наблюдается на начальном этапе лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов исходной выраженной иммуносупрессией.

Характерно развитие цитомегаловирусного ретинита, локализованной или генерализованной микобактериальной инфекции, пневмоцистной пневмонии. Зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний, например, болезни Грейвса (аутоиммунного тиреоидита). При этом для инфекций, обусловленных реактивацией иммунитета, характерно развитие в течение первых нескольких недель лечения, в то время как аутоиммунные заболевания развиваются спустя много месяцев после начала терапии.

Влияние на костную ткань

Возможно снижение начального уровня плотности костной ткани, известны случаи остеонекроза. Этиология мультифакториальная: одновременный приём кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела; риск выше у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, и повышается прямо пропорционально продолжительности терапии. Пациента следует предупредить о необходимости обращения к лечащему врачу при появлении жалоб на ограничение подвижности суставов, артралгии, в частности боли в области плеча, колена, бедра, дискомфорта/затруднении при передвижении.

В период лечения ввиду возможных побочных реакций, таких как выраженная слабость, головокружение, нарушения чувствительности кистей и стоп, необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 300 мг + 150 мг + 200 мг.

В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

HETERO DRUGS Limited, Индия