Миробивир

Mirobivir

Лекарственная форма

набор таблеток покрытых плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка нирматрелвира содержит:

действующее вещество: нирматрелвир — 150,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 200, лактозы моногидрат 80 М, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат;

плёночная оболочка: гипромеллоза Е15, макрогол 4000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид жёлтый, краситель железа оксид красный.

1 таблетка ритонавира содержит:

действующее вещество: ритонавир — 100,00 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: коповидон (Коллидон VA 64) — 493,1 мг, сорбитана лаурат — 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный — 13,8 мг, натрия стеарилфумарат — 2,3 мг, кальция гидрофосфат безводный — 89,6 мг;

плёночная оболочка: гипромеллоза Е 5 — 12,7688 мг, гипромеллоза Е 15 — 1,2672 мг, макрогол 400 — 1,9800 мг, гипролоза (Klucel) — 1,2672 мг, тальк — 0,9020 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,0330 мг, макрогол 3350 — 0,3542 мг, полисорбат 80 — 0,0330 мг, титана диоксид — 3,3946 мг.

Описание

Нирматрелвир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-розового до розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Ритонавир:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до светло-коричневого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой ЗC-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

В комбинированном лекарственном препарате Миробивир ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток лёгких человека (со значениями ЕС50 — 61,8 пМ и ЕС90 — 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA 1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529) вариантам. Бета (В. 1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144A1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрёстной резистентности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Всасывание

После однократного перорального приёма нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкгч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

После однократного перорального приёма нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг × ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

При многократном приёме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Величина максимальной концентрации (Cmax) ритонавира после однократного приёма в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t½) составляет 5 часов. При этом величина (Cmax) ритонавира при приёме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t½) составляет 5 часов.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приёме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения показателя Cmax и на 1,6 % от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приёмом препарата натощак.

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %.

Кажущийся объём распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с 14C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Биотрансформация

Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислённых метаболитов обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3А и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром Р450 3А (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окислённого метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Выведение

При совместном приёме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путём выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизменённый нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиометок было обнаружено кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путём выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Cmax и AUC) были выше на 30 % и 24 %, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Cmax был выше на 38 %, AUC на 87 %, а у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности — выше на 48 % и 204 % соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средней степенью печёночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточнённое среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) AUCinf и Cmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78 % (ДИ 70,65 %, 138,12 %) и 101.96 % (ДИ 74,20 %, 140,11 %), соответственно.

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внёс основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1ВЗ и ОСТ2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, МАТЕ 1, ОСТ1 и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.

Показания

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) лёгкого или среднетяжёлого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжёлого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Миробивир
  • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
  • Тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью)
  • Тяжёлая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин)
  • Беременность или планирование беременности
  • Период грудного вскармливания
  • Детский возраст до 18 лет
  • Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьёзными и/или опасными для жизни реакциями
  • Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности
  • Приём препарата Миробивир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отменённого препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
  • Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приёма с препаратом Миробивир. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

    • альфа1-адреноблокаторы — алфузозин;

    • анальгетики — петидин, пироксикам, пропоксифен,

    • антиангинальные средства — ранолазин;

    • противоопухолевые средства — нератиниб, венетоклакс;

    • антиаритмические средства — амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;

    • антибиотики — фузидовая кислота, рифампицин;

    • противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

    • противоподагрические средства — колхицин;

    • антигистаминные средства — астемизол, терфенадин;

    • антипсихотические средства/нейролептики — луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;

    • производные алкалоидов спорыньи — дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;

    • стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта — цизаприд;

    • растительные лекарственные средства — зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);

    • агенты, модифицирующие липиды:

    — Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — ловастатин, симвастатин;

    — Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов — ломитапид;

    • Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;

    • Седативные/снотворные средства — клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам.

С осторожностью

  • Повышение печёночных трансаминаз
  • Гепатит
  • Печёночная недостаточность средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью)
  • Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин);
  • Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Миробивир и в дозировке 100 мг 2 раза сутки)
  • Совместное применение с препаратами не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания»

Применение при беременности и лактации

Женщины детородного возраста

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приёмом препарата Миробивир. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата.

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приёма препарата Миробивир.

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Нирматрелвир

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

Ритонавир

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличения частоты врождённых пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции.

Данные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.

Период грудного вскармливания

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорождённых/детей грудного возраста и влияния на выработку молока.

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорождённых/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорождённых/детей грудного возраста.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Миробивир и в течение 7 дней после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел «Беременность»).

Способ применения и дозы

Препарат Миробивир принимается внутрь независимо от приёма пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат Миробивир представляет собой таблетки нирматрелвира, упакованные вместе с таблетками ритонавира.

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный приём нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира, при этом две таблетки нирматрелвира и одну таблетку ритонавира принимают вместе перорально два раза в сутки в течение 5 дней. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции в соответствии с рекомендациями общественного здравоохранения имеют важное значение с целью достижения максимального выведения вируса и минимальной передачи SARS-CoV-2.

5-дневный курс лечения препаратом Миробивир следует начинать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Если пациенту требуется госпитализация в связи с тяжёлым или критическим течением COVID-19 после начала лечения препаратом Миробивир, пациент должен завершить полный 5-дневный курс по усмотрению лечащего врача.

Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Пропуск дозы

В случае пропуска приёма дозы препарата Миробивир в течение 8 часов после того, как он обычно принимается, назначенную дозу следует принять как можно быстрее и вернуться к прежнему графику дозирования.

В случае пропуска приёма препарата Миробивир более чем на 8 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а вместо этого следует принять следующую дозу в запланированное время. Недопустим приём двойной дозы препарата Миробивир.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (рСКФ ≥60 до <90 мл/мин) не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ ≥30 до <60 мл/мин) доза препарата Миробивир составляет 150 мг нирматрелвира и 100 мг ритонавира два раза в сутки в течение 5 дней.

Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней степенью тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Миробивир у детей до 18 лет.

Важные лекарственные взаимодействия

Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуется.

Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита C, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать их лечение в соответствии с показанием. Перед и во время терапии препаратом Миробивир необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом Миробивир (см. раздел «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приёма последней дозы препарата были дисгевзия (5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4 %) и рвота (1,1 %).

Сводная таблица по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции на приём нирматрелвира/ритонавира

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушение восприятия вкуса (дисгевзия)

Головная боль

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея

Рвота

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ, что необходимо учитывать пациентам с ВИЧ при лечении препаратом Миробивир. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжёлой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приёмом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира

Класс систем органов

Частота

Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Снижение числа лейкоцитов, снижение

 

концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения

Нечасто

Повышение числа нейтрофилов

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отёк

Редко

Анафилактические реакции

Эндокринные нарушения

Часто

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отёки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)

Нечасто

Сахарный диабет

Редко

Гипергликемия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия

Часто

Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

Нечёткость зрения

Нарушения со стороны сердца

Нечасто

Инфаркт миокарда

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Фарингит, боль в ротоглотке, кашель

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто

Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжёлую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения

Часто

Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

 

Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулёзную сыпь)

Часто

Акне

Редко

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень часто

Артралгия, боли в спине

Часто

Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Учащённое мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)

Нечасто

Острая почечная недостаточность

Неизвестно

Нефролитиаз

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Часто

Меноррагия

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто

Слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара

Часто

Лихорадка, потеря веса

Лабораторные и инструментальные данные

Часто

Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина

Нечасто

Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печёночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретро-вирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Дети

Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Передозировка

Лечение передозировки препаратом Миробивир должно включать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом Миробивир отсутствует.

Взаимодействие

Препарат Миробивир (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A.

Лекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP3A и имеют высокий метаболизм при первом прохождении, являются наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром.

Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от цитохрома CYP3A, и повышенные концентрации в плазме связаны с серьёзными и/или угрожающими жизни событиями, противопоказано (см. Таблицу 3).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке CYP3A4→CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеин (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать цитохромы CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию по средствам глюкуронизации и окисления некоторых лекарственных средств, которые метаболизируются этими путями, что может привести к снижению системного воздействия данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним (см. Таблица 3), следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата Миробивир.

В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учётом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Миробивир.

Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ритонавиром.

Таблица 3. Взаимодействие нирматрелвира/ритонавира с другими лекарственными средствами

Класс лекарственного средства

Представитель класса лекарственных средств (изменение AUC и изменение Cmax)

Клинические комментарии

Альфа1 -адреноблокаторы

↑Алфузозин

Повышение концентрации альфузозина в плазме крови может привести к выраженной гипотензии и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Производные амфетамина

↑Амфетамин

Ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного средства, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных. Тщательный мониторинг побочных эффектов рекомендуется при одновременном применении этих препаратов с препаратом Миробивир.

Анальгетики

↑Бупренорфин (57 %, 77 %),

↑Норбупренорфин (33 %, 108 %)

Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не привело к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов с толерантностью к опиоидам. Таким образом, корректировка дозы бупренорфина может не потребоваться, при совместном применении.

↑Петидин,

↑Пироксикам,

↑Пропоксифен

Повышение концентрации в плазме норпетидина, пироксикама и пропоксифена может привести к серьёзному угнетению дыхания или гематологическим нарушениям и поэтому противопоказаны (см. раздел «Противопоказания».

↑Фентанил

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации фентанила в плазме.

Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов (включая угнетение дыхания) при одновременном применении фентанила с ритонавиром.

 

↓Метадон (36 %, 38 %)

При совместном применении с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя, может потребоваться увеличение дозы метадона из-за индукции глюкуронизации.

Коррекцию дозы следует рассматривать на основании клинического ответа пациента на терапию метадоном.

↓Морфин

Уровень морфина может снижаться из-за индукции глюкуронирования при совместном применении с ритонавиром, принимаемым в качестве фармакокинетического усилителя.

Антиангинальные средства

↑Ранолазин

Из-за ингибирования ритонавиром CYP3A ожидается увеличение концентраций ранолазина.

Одновременный приём с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Антиаритмические средства

↑Амиодарон,

↑Бепридил,

↑Дронедарон,

↑Энкаинид,

↑Флекаинид,

↑Пропафенон,

↑Хинидин

Совместное применение с ритонавиром может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопопказания»).

↑Дигоксин

Это взаимодействие может быть связано с модификацией P-gp опосредованного выведения дигоксина ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя.

Противоастматические средства

↓Теофиллин (43 %, 32 %)

При одновременном применении с ритонавиром может потребоваться повышенная доза теофиллина из-за индукции CYP1A2.

Противоопухолевые средства

↑Афатиниб

Концентрация в сыворотке крови может быть увеличена из-за белка резистентности рака молочной железы (BCR.P) и острого ингибирования P-gp ритонавиром.Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба вместе с препаратом Миробивир (см. ИМП афатиниба).Контролируйте нежелательные реакции, связанные с афатинибом.

↑Абемациклиб

Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и препарата Миробивир. Если такое совместное введение считается неизбежным, обратитесь к ИМП абемациклиба для получения рекомендаций по коррекции дозы. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с абемациклибом.

↑Апалутамид

Апалутамид является умеренным или сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к снижению экспозиции нирматрелвира/ ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Кроме того, концентрации апалутамида в сыворотки крови могут повышаться при совместном применении с ритонавиром, что может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги. Одновременное применение препарата Миробивир с апалутамидом не рекомендуется.

↑Церитиниб

Концентрация церитиниба в сыворотке крови может повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром.

Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба вместе с препаратом Миробивир.Рекомендации по корректировке дозы см. в ИМП церитиниба.

Контролируйте нежелательные реакции, связанные с церитинибом.

↑Дазатиниб,

↑Нилотиниб,

↑Винкристин,

↑Винбластин

Концентрации в сыворотке крови могут повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может привести к увеличению частоты нежелательных реакций.

↑Энкорафениб

Концентрации энкорафениба в сыворотке крови могут повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может повышать риск токсичности, включая риск серьезных нежелательных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск, и ритонавир необходимо использовать, то пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет безопасности.

↑Фостаматиниб

Совместное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что может привести к дозозависимым нежелательным явлениям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Обратитесь к ИМП фостаматиниба для получения рекомендаций по снижению дозы в случае возникновения таких явлений.

↑Ибрутиниб

Концентрации ибрутиниба в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск и необходимо использовать ритонавир, уменьшите дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно следите за состоянием пациента на предмет токсичности.

↑Нератиниб

Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром.Одновременное применение нератиниба с препаратом Миробивир противопоказано из-за серьезных и/или опасных для жизни потенциальных реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Противопоказания»).

↑Венетоклакс

СыКонцентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску синдрома лизиса опухоли в начале введения дозы и во время фазы нарастания дозы, поэтому совместный прием противопоказан (см. раздел «Противопоказания» и обратитесь к ИМП венетоклакса). Для пациентов, которые завершили фазу наращивания и получают постоянную суточную дозу венетоклакса, уменьшите дозу венетоклакса как минимум на 75% при использовании с сильными ингибиторами CYP3A (см. ИМП венетоклакса).

Антикоагулянты

↑Ривароксабан (153 %, 53 %)

Ингибирование CYP3A и P-gp приводит к повышению уровня ривароксабана в плазме и фармакодинамических эффектов, что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому применение ритонавира не рекомендуется пациентам, получающим ривароксабан.

↑Ворапаксар

Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром.Одновременное применение ворапаксара с препаратом Миробивир не рекомендуется (см. ИМП ворапаксара).

 

Варфарин

↑ ↓S-варфарин (9 %, 9 %),

↓ ↔R-варфарин (33 %)

Индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению уровня R- варфарина, в то время как при совместном применении с ритонавиром отмечается незначительный фармакокинетический эффект S- варфарина. Снижение уровня R- варфарина может привести к снижению антикоагулянтной активности, поэтому рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции при приеме варфарина одновременно с ритонавиром.

Противосудорожные средства

Карбамазепин,

Фенобарбитал,

Фенитоин

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин являются сильными индукторами CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира и ритонавира и возможной потере вирусологического ответа.Одновременное применение карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

↓Дивалпроэкс,

Ламотриджин,

Фенитоин

Ритонавир, введенный в качестве фармакокинетического усилителя, индуцирует окисление с помощью CYP2C9 и глюкуронировапие, в результате чего ожидается снижение концентрации противосудорожных препаратов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг показателей сыворотки крови или терапевтических эффектов.

Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты

↑Амитриптилин,

Флуоксетин,

Имипрамин,

Нортриптилин,

Пароксетин,

Сертралин

Ритонавир, применяемый в качестве антиретровирусного средства, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира (см. раздел «Особые указания»).

↑Дезипрамин (145 %, 22 %)

AUC и Cmax 2-гидрокси метаболита снизились на 15 % и 67 %, соответственно. При одновременном применении с ритонавиром рекомендуется снижение дозы дезипрамина.

Противоподагрические средства

↑Колхицин

Ожидается, что концентрация колхицина увеличится при совместном применении с ритонавиром. У пациентов, получавших колхицин и ритонавир, сообщалось об опасных для жизни и смертельных лекарственных взаимодействиях (ингибирование CYP3A4 и P-gp).Одновременное применение колхицина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Антигистаминные средства

↑Астемизол

↑Терфенадин

Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Таким образом, увеличивается риск серьезных аритмий от этих агентов и, следовательно, одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). 

↑Фексофенадин

Ритонавир может модифицировать опосредованный P-gp транспорт фексофенадина при применении в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к повышению концентрации фексофенадина.

↑Лоратадин

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации лоратадина в плазме крови.Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении лоратадина с ритонавиром.

Противоинфекционные средства

↑Рифабутин (4-кратный, 2,5-кратный)

↑25-О-метаболит десацетилрифабутина (38-кратный, 16-кратный)

Из-за значительного увеличения AUC рифабутина может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю при одновременном применении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. 

↓Вориконазол (39 %, 24 %)

Следует избегать одновременного применения вориконазола и ритонавира, применяемого в качестве фармакокинетического усилителя, за исключением случаев, когда оценка соотношения польза/риск для пациента оправдывает применение вориконазола.

↑Кетоконазол (в 3,4 раза, 55 %)

Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола. В связи с увеличением частоты нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при совместном применении с ритонавиром.

↑Итраконазол,

↑Эритромицин

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации итраконазола и эритромицина в плазме крови. При одновременном применении эритромицина или итраконазола с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

↓Атоваквон

Ритонавир, введенный в качестве фармакокинетического усилителя, индуцирует глюкуронизацию, в результате чего ожидается снижение концентрации в плазме крови атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг его уровней в сыворотке крови или терапевтических эффектов.

↑Бедаквилин

Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. Из-за риска нежелательных явлений, связанных с бедаквилином, следует избегать их совместного применения. Если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина с ритонавиром следует проводить с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и трансаминаз (см. ИМП препарата бедаквилин).

Деламанид

Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. В исследовании лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах деламанида в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней экспозиция метаболита деламанида DM-6705 увеличивалась на 30%. Из-за риска удлинения интервала QTc, связанного с DM-6705, при одновременном применении деламанида с ритонавиром рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особе указания» и ИМП деламанида).

↑Кларитромицин (77 %, 31 %),

↓Метаболит кларитромицина 14-ОН (100 %, 99 %)

Из-за большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует назначать одновременно с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50%, для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу следует снизить на

Сульфаметоксазол/триметоприм

Изменение дозы сульфаметоксазола/ триметоприма во время сопутствующей терапии ритонавиром не требуется. 

↑Фузидовая кислота

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации в плазме как фузидиевой кислоты, так и ритонавира, и поэтому оно противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифампицин

Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира/ ритонавира и возможной потере вирусологического ответа.

Одновременное применение рифампицина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Противовирусные [ВИЧ) средства

↑Эфавиренз (21 %)

При одновременном применении эфавиренца с ритонавиром наблюдалась более высокая частота побочных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов).

↑Маравирок (161 %, 28 %)

Ритонавир повышает уровень маравирока в сыворотке крови в результате ингибирования CYP3A.Маравирок можно назначать с ритонавиром для увеличения воздействия маравирока. Для получения дополнительной информации см. ИМП маравирока.

↓Ралтегравир (16 %, 1 %)

Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира.

↓Зидовудин (25 %, ND)

Ритонавир может индуцировать глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению уровня зидовудина.

Коррекция дозы не требуется.

Противовирусные средства для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита C

↑Глекапревир/Пибрентасвир

Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования ритонавиром P-gp, BCRP и ОАТР1В. Одновременное применение глекапрсвира/ пибрснтасвира и препарата Миробивир нс рекомендуется из-за увеличения риска повышения уровня АЛТ, связанного с увеличением воздействия глекапревира.

Антипсихотические средства

↑Клозапин,

↑Пимозид

Совместное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

↑Галоперидол,

↑Рисперидон,

↑Тиоридазин

Ритонавир, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается увеличение концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина.

Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира.

↑Луразидон

Из-за ингибирования CYP3A ритонавиром ожидается увеличение концентрации луразидона.

Одновременный прием с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

↑Кветиапин

Ожидается, что из-за ингибирования CYP3A ритонавиром концентрация кветиапина возрастет.

Одновременное применение препарата Миробивир и кветиапина противопоказано, так как это может повысить токсичность кветиапина (см. раздел «Противопоказания»).

Р2-адреномиметики (длительного действия)

↑Салметерол

Ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме. Таким образом, одновременное применение не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов

↑Амлодипин,

↑Дилтиазем,

↑Нифедипин

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации антагонистов кальциевых каналов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

Антагонисты эндотелина

↑Бозентан

Одновременное применение бозентана и ритонавира может увеличить равновесную максимальную концентрацию бозентана (Cmax) и AUC.

Вазодилатирующие средства

↑Риоцигуат

Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром.

Одновременное применение риоцигуата с препаратом Миробивир не рекомендуется (см.ИМП риоцигуата).

Производные спорыньи

↑Дигидроэрготамин,

↑Эргоновин,

↑Эрготамин,

↑Метилэргоновин

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации производных спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Стимуляторы моторики ЖКТ

↑Цизаприд

Повышение концентрации цизаприда в плазме. Такимобразом, увеличивается риск серьезных аритмий, и, следовательно, одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Растительное лекарственное средство

Зверобой продырявленный(Hypericum perforatum)

Травяные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за рискаснижения концентрации в плазме и ослабления клинических эффектов нирматрелвира и ритонавира, поэтому одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

↑Аторвастатин,

Флувастатин,

Ловастатин,

Правастатин,

Розувастатин,

Симвастатин

Ожидается, что ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы, которые в значительной степени зависят от метаболизма CYP3A, такие как ловастатин и симвастатин, будут иметь заметное увеличение концентрации в плазме при совместном введении с ритонавиром в качестве антиретровирусного агента или в качестве фармакокинетического усилителя. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут предрасполагать пациентов к развитию миопатий, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с ритонавиром противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Метаболизм аторвастатина в меньшей степени зависит от CYP3A. Хотя элиминация розувастатина не зависит от CYP3 А, сообщалось об увеличении экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования транспортера. При использовании ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства следует назначать минимальные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и взаимодействие с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется правастатин или флувастатин.

Гормональные контрацептивы

↓Этинил эстрадиол (40 %, 32 %)

Из-за снижения концентрации этин и л эстрад иол а следует рассмотреть возможность использования барьерных или других негормональных методов контрацепции при одновременном применении ритонавира, когда он применяется в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир, вероятно, изменит профиль маточных кровотечений и снизит эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммуносупрессанты

↑Циклоспорин

↑Такролимус

↑Эверолимус

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается увеличение концентрации циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

Гиполипидемические средства

↑Ломитапид

Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. В связи с ингибированием ритонавиром CYP3A ожидается повышение концентрации ломитапида.

Одновременное применение препарата Миробивир с ломитапидом противопоказано (см. ИМП ломитапида) (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5)

↑Аванафил (13-кратный, 2,4-кратный)

Одновременное применение аванафила с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

↑Силденафил (11-кратный, 4-кратный)

Одновременное применение силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, следует проводить с осторожностью, и ни в косм случае доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 часов.

Одновременное применение силденафила с препаратом Миробивир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»). 

↑Тадалафил (124 %, ↔)

Одновременное применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, применяемого в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, должно быть осторожным и в сниженных дозах не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа при повышенном мониторинге за нежелательными реакциями.

↑Варденафил (49- кратный, 13-кратный)

Одновременное применение варденафила с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Седативные/ Снотворные средства

↑Клоразепат,

↑Диазепам,

↑Эстазолам,

↑Флуразепам

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания».

↑Пероральный и парентеральный мидазолам

Мидазолам интенсивно метаболизируется CYP3A4.Одновременное применение с препаратом Миробивир может вызвать значительное повышение концентрации мидазолама.

Ожидается, что концентрация мидазолама в плазме будет значительно выше при пероральном приеме мидазолама.Таким образом, препарат Миробивир не следует назначать одновременно с пероральным мидазоламом (см. раздел «Противопоказания»), в то время как следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Миробивир и парентерального мидазолама.Данные по одновременному применению мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3-4-кратном повышении уровня мидазолама в плазме крови. Если препарат Миробивир назначается совместно с парентеральным мидазоламом, это следует делать в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичном учреждении, которое обеспечивает тщательный клинический мониторинг и соответствующее медикаментозное лечение в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации.

Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы мидазолама. 

↑Триазолам (> 20 раз, 87 %)

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации триазолама в плазме и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

↓Петидин (62 %, 59 %),

↑Метаболит норпетидина (47 %, 87 %)

Применение петидина и ритонавира противопоказано из-за повышенных концентраций метаболита норпетидина, обладающего как анальгетическим, так и стимулирующим ЦНС действием. Повышенные концентрации норпетидина могут увеличить риск воздействия на ЦНС (например, судороги) (см. раздел «Противопоказания»).

↑Алпразолам (2,5 раза ↔)

Метаболизм алпразолама угнетается после введения ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней при одновременном применении алпразолама с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, до того, как разовьется индукция метаболизма алпразолама.

↑Буспирон

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации буспирона в плазме крови. При совместном применении буспирона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

Снотворные средства

↑Золпидем (28 %, 22 %)

Золпидем и ритонавир можно назначать одновременно с тщательным контролем чрезмерного седативного эффекта.

Препараты для лечения никотиновой зависимости

↓Бупропион (22 %, 21 %)

Бупропион в основном метаболизируется CYP2B6.Ожидается, что одновременное применение бупропиона с повторными дозами ритонавира снизит уровень бупропиона.

Считается, что эти эффекты представляют собой индукцию метаболизма бупропиона. Однако, поскольку in vitro также было показано, что ритонавир ингибирует CYP2B6, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от длительного приема ритонавира, после кратковременного введения низких доз ритонавира (200 мг два раза в день в течение 2 дней) значимого взаимодействия с бупропионом не наблюдалось, что позволяет предположить, что снижение концентрации бупропиона могло начаться через несколько дней после начала назначения совместного приема с ритонавиром.

Стероиды

Ингаляционный, инъекционный или интраназальный флутиказона пропионат,

Будесонид,

Триамцинолон

У пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат, сообщалось о системных эффектах кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников (уровень кортизола в плазме снизился на 86%), подобные эффекты могут возникать и при применении других кортикостероидов, метаболизируемых CYP3A, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное введение ритонавира в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикоидов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системных эффектов кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида при тщательном мониторинге местных и системных эффектов или переходе на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться прогрессивное снижение дозы в течение более длительного периода. 

↑Дексаметазон

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации дексаметазона в плазме крови. При одновременном применении дексаметазона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

↑Преднизолон (28 %, 9 %)

Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении преднизолона с ритонавиром. AUC метаболита преднизолона увеличилась на 37% и 28% после 4 и 14 дней приема ритонавира соответственно.

Заместительная гормональная терапия гормонами щитовидной железы

Левотироксин

Сообщалось о постмаркетинговых случаях, указывающих на потенциальное взаимодействие между препаратами, содержащими ритонавир и левотироксином.

Необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов, получающих левотироксин по крайней мере в течение первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

Сокращения: ATL=аланинаминотрансфераза; AUC=площадь под кривой.

Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир

Одновременный приём нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90 % ДИ) для AUCtau и Cmax нирматрелвира составили 138,82 % (129,25 %, 149,11 %) и 118,57 % (112,50 %, 124,97 %), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.

Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Cmax нирматрелвира (90 % ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и 56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %) соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимым отдельно.

Особые указания

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь лёгких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Миробивир возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приёма препарата Миробивир.

Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения лекарственным препаратом Миробивир.

Риск серьёзных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

Приём препарата Миробивир, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приёма лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Миробивир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

Начало приёма лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Миробивир соответственно.

Эти взаимодействия могут привести к:

  • Клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;
  • Клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Миробивир;
  • Потере терапевтического эффекта препарата Миробивир и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Миробивир; во время терапии препаратом Миробивир следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет песочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

Тяжёлая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжёлой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»)), применение препарата Миробивир у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

Тяжёлая печёночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печёночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Миробивир пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Вспомогательные вещества

Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

▼ Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объёма клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Влияние нирматрелвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучено.

Форма выпуска

Набор таблеток, покрытых плёночной оболочкой, 150 мг и 100 мг.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Нирматрелвир: 2 года.

Ритонавир: 2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Миробивир: