Справочник лекарств

    Скайвира

    Skyvira

    Лекарственная форма

    таблетки покрытые плёночной оболочкой

    Состав

    на одну таблетку:

     

    Действующие вещества:

     

    Нирматрелвир

    300,0 мг

    Ритонавир

    100,0 мг

    Вспомогательные вещества:

     

    Лактозы моногидрат

    143,0 мг

    Целлюлоза микрокристаллическая

    100,0 мг

    Кроскармеллоза натрия

    54,0 мг

    Повидон

    40,0 мг

    Коповидон

    40,0 мг

    Натрия лаурилсульфат

    19,0 мг

    Натрия стеарилфумарат

    8,0 мг

    Плёночная оболочка:

     

    Гипромеллоза

    15,625 мг (62,50 %)

    Титана диоксид (E171)

    7,522 мг (30,09 %)

    Макрогол (Полиэтиленгликоль)

    1,563 мг (6,25 %)

    Краситель железа оксид жёлтый (E172)

    0,290 мг(1,16 %)

    или аналогичное готовое плёночное покрытие

     

    Опадрай® 03F220114 жёлтый

    25,0 мг

    [Гипромеллоза

    62,50 %

    Титана диоксид (E171)

    30,09 %

    Макрогол (Полиэтиленгликоль)

    6,25 %

    Краситель железа оксид жёлтый (E172)]

    1,16 %

    Описание

    Таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-жёлтого до жёлтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

    Фармакологическое действие

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой ЗC-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

    Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

    В комбинированном лекарственном препарате СКАЙВИРА ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

    Противовирусная активность

    Противовирусная активность in vitro

    Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток лёгких человека (со значениями ЕС50 — 61,8 пМ и ЕС90 — 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

    Противовирусная активность in vivo

    Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA 1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529) вариантам. Бета (В. 1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

    Резистентность

    В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4–5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144A1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

    Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрёстной резистентности.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

    Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

    Всасывание

    После однократного перорального приёма нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг × ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

    После однократного перорального приёма нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг × ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

    При многократном приёме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

    Величина максимальной концентрации (Cmax) ритонавира после однократного приёма в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t½) составляет 5 часов. При этом величина (Cmax) ритонавира при приёме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t½) составляет 5 часов.

    Влияние пищи на пероральное всасывание

    При приёме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15 % от среднего значения показателя Cmax и на 1,6 % от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приёмом препарата натощак. При применении ритонавира во время приёма пищи происходит небольшое снижение его биодоступности.

    Распределение

    Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %.

    Кажущийся объём распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

    Исследования распределения в тканях с 14C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

    Биотрансформация

    Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислённых метаболитов обнаруживались в кале и моче.

    Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3А и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром Р450 3А (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окислённого метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

    Выведение

    При совместном приёме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путём выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизменённый нирматрелвир.

    В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиометок было обнаружено кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путём выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

    Особые группы пациентов

    Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

    Пациенты с нарушением функции почек

    По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Cmax и AUC) были выше на 30 % и 24 %, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Cmax был выше на 38 %, AUC на 87 %, а у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности — выше на 48 % и 204 % соответственно.

    Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

    Пациенты с нарушением функции печени

    У пациентов со средней степенью печёночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточнённое среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) AUCinf и Cmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78 % (ДИ 70,65 %, 138,12 %) и 101.96 % (ДИ 74,20 %, 140,11 %), соответственно.

    Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

    После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

    Расовые и этнические группы

    Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

    Фармакокинетическое взаимодействие

    CYP3A4 внёс основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

    Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1ВЗ и ОСТ2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, МАТЕ 1, ОСТ1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

    Показания

    Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) лёгкого или среднетяжёлого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжёлого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

    Противопоказания

    • Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата СКАЙВИРА
    • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
    • Тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью)
    • Тяжёлая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин)
    • Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин), в связи с невозможностью коррекции дозы нирматрелвира
    • Беременность или планирование беременности
    • Период грудного вскармливания
    • Детский возраст до 18 лет
    • Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьёзными и/или опасными для жизни реакциями
    • Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности
    • Приём препарата СКАЙВИРА нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отменённого препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

    • Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приёма с препаратом СКАЙВИРА. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

      • альфа1-адреноблокаторы — алфузозин;

      • анальгетики — петидин, пироксикам, пропоксифен,

      • антиангинальные средства — ранолазин;

      • противоопухолевые средства — нератиниб, венетоклакс;

      • антиаритмические средства — амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;

      • антибиотики — фузидовая кислота, рифампицин;

      • противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

      • противоподагрические средства — колхицин;

      • антигистаминные средства — астемизол, терфенадин;

      • антипсихотические средства/нейролептики — луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;

      • производные алкалоидов спорыньи — дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;

      • стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта — цизаприд;

      • растительные лекарственные средства — зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);

      • агенты, модифицирующие липиды:

      — Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — ловастатин, симвастатин;

      — Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов — ломитапид;

      • Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;

      • Седативные/снотворные средства — клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

    С осторожностью

    • Повышение печёночных трансаминаз
    • Гепатит
    • Печёночная недостаточность средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью)
    • Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом СКАЙВИРА и в дозировке 100 мг 2 раза сутки)
    • Совместное применение с препаратами не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания»

    Беременность и лактация

    Женщины детородного возраста

    Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приёмом препарата СКАЙВИРА. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом СКАЙВИРА.

    При назначении лекарственного препарата СКАЙВИРА женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата.

    Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приёма препарата СКАЙВИРА.

    Беременность

    Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

    Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

    Нирматрелвир

    При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

    Ритонавир

    Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличения частоты врождённых пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции.

    Данные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.

    Период грудного вскармливания

    Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

    Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорождённых/детей грудного возраста и влияния на выработку молока.

    В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорождённых/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорождённых/детей грудного возраста.

    Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом СКАЙВИРА и в течение 7 дней после приёма последней дозы препарата.

    Фертильность

    Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

    Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел «Беременность»).

    Способ применения и дозы

    Препарат СКАЙВИРА принимается внутрь независимо от приёма пищи.

    Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

    Применение препарата СКАЙВИРА возможно только под наблюдением врача.

    Режим дозирования

    Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

    • по 1 таблетке перорально (внутрь) два раза в сутки (каждые 12 часов).

    Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира. Продолжительность курса лечения — 5 суток.

    Лечение лекарственным препаратом СКАЙВИРА должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

    Если пациент пропускает назначенное время приёма очередной дозы лекарственного препарата, то «пропущенную дозу» препарата необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приёма. Если пациент не принял «пропущенную дозу» в течение 8 часов от назначенного времени приёма, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

    Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжёлого лечения.

    Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

    Особые группы пациентов

    Почечная недостаточность

    Пациентам с лёгкой степенью почечной недостаточности (рСКФ от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

    Пациентам со средней (см. раздел «Особые указания» и «Противопоказания») (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) и тяжёлой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) приём препарата противопоказан.

    Печёночная недостаточность

    Не требуется корректировки дозы препарата СКАЙВИРА для пациентов с лёгкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности.

    Препарат СКАЙВИРА противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. «Особые указания» и «Фармакокинетические свойства»).

    Сопутствующая терапия схемами, содержащими ритонавир или кобицистат

    Коррекции дозы препарата СКАЙВИРА не требуется. Пациенты с диагнозом вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита C, которые получают препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом.

    Дети

    Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата СКАИВИРА у детей до 18 лет.

    Побочные эффекты

    Краткое описание профиля безопасности

    Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приёма последней дозы препарата были дисгевзия (5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4 %) и рвота (1,1 %).

    Сводная таблица по нежелательным реакциям

    Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

    Таблица 1. Нежелательные реакции на приём нирматрелвира/ритонавира

    Очень часто

    Часто

    Нечасто

    Редко

    Очень редко

    Частота неизвестна

    Нарушения со стороны нервной системы

    Нарушение восприятия вкуса (дисгевзия)

    Головная боль

    Желудочно-кишечные нарушения

    Диарея

    Рвота

    Нежелательные реакции при применении ритонавира

    Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

    Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ, что необходимо учитывать пациентам с ВИЧ при лечении препаратом СКАЙВИРА. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

    Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

    Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

    Сообщалось о развитии перечисленных ниже нежелательных реакций от средней до тяжёлой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приёмом ритонавира. Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5 дневной терапии препаратом СКАЙВИРА и в дозировке 100 мг 2 раза сутки.

    Таблица 2. Нежелательные реакции при применении ритонавира

    Класс систем органов

    Частота

    Нежелательные реакции

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Часто

    Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения

    Нечасто

    Повышение числа нейтрофилов

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Часто

    Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отёк

    Редко

    Анафилактические реакции

    Эндокринные нарушения

    Часто

    Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отёки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)

    Нечасто

    Сахарный диабет

    Редко

    Гипергликемия

    Нарушения со стороны нервной системы

    Очень часто

    Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия

    Часто

    Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки

    Нарушения со стороны органа зрения

    Часто

    Нечёткость зрения

    Нарушения со стороны сердца

    Нечасто

    Инфаркт миокарда

    Нарушения со стороны сосудов

    Часто

    Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Очень часто

    Фарингит, боль в ротоглотке, кашель

    Желудочно-кишечные нарушения

    Очень часто

    Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжёлую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения

    Часто

    Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

     

    Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Очень часто

    Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулёзную сыпь)

    Часто

    Акне

    Редко

    Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)

    Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

    Очень часто

    Артралгия, боли в спине

    Часто

    Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК)

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

    Часто

    Учащённое мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)

    Нечасто

    Острая почечная недостаточность

    Неизвестно

    Нефролитиаз

    Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

    Часто

    Меноррагия

    Общие нарушения и реакции в месте введения

    Очень часто

    Слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара

    Часто

    Лихорадка, потеря веса

    Лабораторные и инструментальные данные

    Часто

    Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина

    Нечасто

    Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

    Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

    Отдельные нежелательные реакции

    Повышение активности печёночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

    Показатели метаболизма

    У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита, что необходимо учитывать при назначении препарата СКАЙВИРА.

    Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

    Передозировка

    Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией действующих веществ нирматрелвир и ритонавир.

    Лечение

    В случае передозировки препарата СКАЙВИРА лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата СКАЙВИРА не существует.

    Взаимодействие

    Препарат СКАЙВИРА является ингибитором фермента CYP3A и может повышать концентрации лекарственных препаратов, чей основной путь метаболизма зависит от цитохрома CYP3A.

    Лекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP3A и имеют высокий метаболизм при первом прохождении, являются наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром.

    Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от цитохрома CYP3A, и повышенные концентрации в плазме связаны с серьёзными и/или угрожающими жизни событиями, противопоказано (см. Таблицу 3).

    Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке CYP3A4→CYP2D6.

    Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеин (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

    Ритонавир может индуцировать цитохромы CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию по средствам глюкуронизации и окисления некоторых лекарственных средств, которые метаболизируются этими путями, что может привести к снижению системного воздействия данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

    Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним (см. Таблица 3), следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

    Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата СКАЙВИРА.

    Таблица 3. Взаимодействие препарата СКАЙВИРА с другими лекарственными средствами

    Класс лекарственного средства

    Представитель класса лекарственных средств (Изменение AUC и Cmax)

    Клинические комментарии

    Альфа1 -адреноблокаторы

    ↑Алфузозин

    Повышение плазменных концентраций алфузозина может привести к тяжёлой гипотензии и поэтому противопоказано.

    Производные амфетамина

    ↑Амфетамин

    Ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного средства, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных. При совместном приёме этих препаратов с препаратом СКАЙВИРА рекомендуется проведение тщательного мониторинга побочных эффектов.

    Анальгетики

    ↑Бупренорфин (57 %, 77 %),

    ↑Норбупренорфин (33 %, 108 %)

    Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не привело к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому корректировка  дозы бупренорфина может не потребоваться при их совместном приёме.

    ↑Петидин,

    ↑Пироксикам,

    ↑Пропоксифен

    Повышение концентрации в плазме норпетидина, пироксикама и пропоксифена может привести к серьёзному угнетению дыхания или гематологическим нарушениям и поэтому противопоказаны (см. раздел «Противопоказания».

    ↑Фентанил

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций фентанила. При одновременном приёме фентанила с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов (включая угнетение дыхания).

    ↓Метадон (36 %, 38 %)

    При совместном приёме с ритонавиром, принимаемым в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира, может потребоваться увеличение дозы метадона из- за индукции глюкуронирования. Корректировку дозы следует рассматривать на основании клинического ответа пациента на терапию метадоном.

    ↓Морфин

    Уровень морфина может снижаться из-за индукции глюкуронирования при совместном приёме с ритонавиром, принимаемым в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира.

    Антиангинальные средства

    ↑Ранолазин

    Из-за ингибирования ритонавиром CYP3A ожидается увеличение концентраций ранолазина.

    Одновременный приём с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

    Антиаритмические средства

    ↑Амиодарон,

    ↑Бепридил,

    ↑Дронедарон,

    ↑Энкаинид,

    ↑Флекаинид,

    ↑Пропафенон,

    ↑Хинидин

    Совместный приём с ритонавиром может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания).

    ↑Дигоксин

    Это взаимодействие может быть связано с модификацией P-gp-опосредованного выведения дигоксина ритонавиром, принимаемым в качестве фармакокинетического усилителя.

    Противоастматические средства

    ↓Теофиллин (43 %, 32 %)

    При совместном приёме с ритонавиром из-за индукции CYP1A2 может потребоваться повышенная доза теофиллина.

    Противоопухолевые средства

    ↑Афатиниб

    Концентрация препаратов в сыворотке крови может повышаться из-за наличия белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и острого ингибирования P-gp ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax препаратов зависит от времени приёма ритонавира.

    Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба с препаратом СКАЙВИРА (см. ИМП афатиниба). Контролируйте нежелательные реакции, связанные с приёмом афатиниба.

    ↑Абемациклиб

    Сывороточные концентрации могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать совместного назначения абемациклиба и препарата СКАЙВИРА. Если совместное назначение считается неизбежным, обратитесь к ИМП абемациклиба для получения рекомендаций по корректировке дозы.

    Контролируйте нежелательные реакции, связанные с приёмом абемациклиба.

    ↑Апалутамид

    Апалутамид является умеренным или сильным индуктором CYP3A4, что может привести к снижению воздействия препарата СКАЙВИРА и потенциальной потере противовирусного эффекта.

    Кроме того, концентрация апалутамида в сыворотке крови может повышаться при совместном применении с ритонавиром, что может привести к серьёзным нежелательным явлениям, включая развитие судорог. Не рекомендуется одновременное применение препарата СКАЙВИРА с апалутамидом.

    ↑Церитиниб

    Сывороточные концентрации церитиниба могут повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба с препаратом СКАЙВИРА.

    Рекомендации по корректировке дозировки церитиниба смотрите в ИМП церитиниба. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с приёмом церитиниба.

    ↑Дазатиниб,

    ↑Нилотиниб,

    ↑Винкристин,

    ↑Винбластин

    При совместном приёме с ритонавиром концентрация препарата в сыворотке крови может повышаться, что может привести к увеличению частоты нежелательных явлений.

    ↑Энкорафениб

    Сывороточные концентрации энкорафениба могут повышаться при совместном приёме с ритонавиром, что может увеличить риск токсичности, включая риск серьёзных нежелательных явлений, таких как удлинение интервала QT. Совместного назначения энкорафениба и ритонавира следует избегать. Если считается, что польза перевешивает риск и ритонавир необходимо использовать, то пациенты должны находиться под тщательным наблюдением со стороны медперсонала с целью мониторинга возможного развития побочных эффектов.

    ↑Фостаматиниб

    Совместное назначение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить воздействие метаболита фостаматиниба R406, приводя к дозозависимым нежелательным явлениям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, гипертония или диарея. Рекомендации по снижению дозы при возникновении таких явлений см. в ИМП фостаматиниба.

    ↑Ибрутиниб

    Сывороточные концентрации ибрутиниба могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышению риска развития токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли.

    Следует избегать совместного назначения ибрутиниба и ритонавира. Если считается, что польза перевешивает риск и необходимо использовать ритонавир, уменьшите дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно наблюдайте за пациентом с целью мониторинга возможного развития побочных эффектов.

    ↑Нератиниб

    Сывороточные концентрации могут быть повышены из-за ингибирования ритонавиром CYP3A4.

    Одновременное применение нератиниба с препаратом СКАЙВИРА противопоказано из-за возможного развития серьёзных и/или угрожающих жизни потенциальных реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Венетоклакс

    Сывороточные концентрации могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышению риска развития синдрома лизиса опухоли в начале приёма и во время фазы наращивания дозы и поэтому совместный приём венетоклакса и препарата СКАЙВИРА противопоказан (см. раздел «Противопоказания» и ИМП на препарат венетоклакс). Для пациентов, которые завершили фазу наращивания и принимают постоянную суточную дозу венетоклакса, уменьшите дозу венетоклакса как минимум на 75 % при использовании с сильными ингибиторами CYP3A (инструкции по дозированию см. в ИМП венетоклакса).

    Антикоагулянты

    ↑Ривароксабан (153 %, 53 %)

    Ингибирование CYP3A и P-gp приводит к повышению уровня в плазме и фармакодинамических эффектов ривароксабана, что может привести к повышению риска развития кровотечений. Поэтому применение ритонавира не рекомендуется у пациентов,   принимающих ривароксабан.

    ↑Ворапаксар

    Сывороточные концентрации могут быть увеличены из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Совместное назначение ворапаксара с препаратом СКАЙВИРА не рекомендуется (см. ИМП ворапаксара).

    Варфарин

    ↑ ↓S-варфарин (9 %, 9 %),

    ↓ ↔R-варфарин (33 %)

    Индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению уровня R-варфарина, в то время как фармакокинетический эффект на S-варфарин при совместном приёме с ритонавиром незначительный.

    Снижение уровня R-варфарина может привести к снижению антикоагуляции, поэтому рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции при совместном приёме варфарина с ритонавиром.

    Противосудорожные средства

    Карбамазепин,

    Фенобарбитал,

    Фенитоин

    Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин являются сильным индуктором CYP3A4, что может привести к снижению воздействия нирматрелвира и ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Совместное применение карбамазепина, фенобарбитала и фенотоина с препаратом СКАЙВИРА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↓Дивалпроэкс,

    Ламотриджин,

    Фенитоин

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира, вызывает окисление CYP2C9 и глюкуронирование, в результате чего ожидается снижение плазменных концентраций противосудорожных препаратов. При совместном назначении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный контроль показателей сыворотки крови или терапевтического эффекта. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в сыворотке крови.

    Антидепрессанты

    ↑Амитриптилин,

    Флуоксетин,

    Имипрамин,

    Нортриптилин,

    Пароксетин,

    Сертралин

    Ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного средства, с большей долей вероятности, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. При одновременном приёме этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов (см. раздел «Особые указания).

    ↑Дезипрамин (145 %, 22 %)

    AUC и Cmax 2-гидрокси метаболита снизились на 15 % и 67 %, соответственно. При совместном приёме с ритонавиром рекомендуется снизить дозу дезипрамина.

    Противоподагрические средства

    ↑Колхицин

    Ожидается, что концентрация колхицина повысится при совместном приёме с ритонавиром. Сообщалось об опасных для жизни и смертельных лекарственных взаимодействиях у пациентов, получавших колхицин и ритонавир (ингибирование CYP3A4 и P-gp).

    Одновременное применение колхицина с препаратом СКАЙВИРА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Антигистаминные средства

    ↑Астемизол

    ↑Терфенадин

    Повышение концентрации в плазме астемизола и терфенадина. Совместное применение данных препаратов с препаратом СКАЙВИРА противопоказано, в связи с повышением риска развития серьёзных аритмий (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Фексофенадин

    Ритонавир может изменять опосредованно P-gp транспорт фексофенадина, при приёме в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению концентрации фексофенадина.

    ↑Лоратадин

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций лоратадина. При совместном назначении лоратадина с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    Противоинфекционные средства

    ↑Фузидовая кислота

    Совместное назначение ритонавира, вероятно, приведёт к повышению концентрации в плазме крови как фузидовой кислоты, так и ритонавира и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

    ↑Рифабутин (4-кратный, 2,5-кратный)

    ↑25-О-метаболит десацетилрифабутина (38-кратный, 16-кратный)

    В связи со значительным увеличением AUC рифабутина при совместном приёме с ритонавиром, принимаемым в качестве фармакокинетического усилителя, может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю.

    Рифампицин

    Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, что может привести к снижению концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови и потенциальной потере вирусологического ответа. Совместное применение рифампицина с препаратом СКАЙВИРА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Кетоконазол (в 3,4 раза, 55 %)

    Ритонавир ингибирует CYP3A- опосредованный метаболизм кетоконазола. В связи с повышенной частотой развития побочных реакций со стороны ЖКТ и печени при совместном применении с ритонавиром следует рассмотреть возможность снижения дозы кетоконазола.

    ↑Итраконазол,

    ↑Эритромицин

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций итраконазола и эритромицина. При совместном назначении эритромицина или итраконазола с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

    ↓Вориконазол (39 %, 24 %)

    Совместное применение вориконазола и ритонавира (в качестве фармакокинетического усилителя) следует избегать, если только оценка соотношения польза/риск для пациента не оправдывает применение вориконазола.

    ↓Атоваквон

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя, вызывает глюкуронирование и, как следствие, снижает концентрацию атоваквона в плазме крови. При совместном назначении атоваквона с ритонавиром рекомендуется тщательный контроль его уровня в сыворотке крови или терапевтического эффекта.

    ↑Бедаквилин

    Исследования взаимодействия только с ритонавиром отсутствуют. В связи с риском развития побочных явлений, связанных с бедаквилином, следует избегать его совместного применения. Если польза перевешивает риск, совместное назначение бедаквилина с ритонавиром должно осуществляться с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль уровня трансаминаз (см. ИМП бедаквилина).

    Деламанид

    Исследования взаимодействия только с ритонавиром отсутствуют. В исследовании лекарственного взаимодействия деламанида, принимаемого по 100 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в день в течение 14 дней на здоровых добровольцах концентрация метаболита деламанида DM-6705 в плазме крови увеличивалась на 30 %.

    В связи с риском удлинения QTc, связанным с повышением уровня DM-6705, если совместное назначение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания»).

    ↑Кларитромицин (77 %, 31 %),

    ↓Метаболит кларитромицина 14-ОН (100 %, 99 %)

    В связи с большим терапевтическим окном кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек снижение дозы не требуется. Дозы кларитромицина более 1 г в день не следует назначать совместно с ритонавиром, в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с нарушением функции почек следует рассмотреть возможность снижения дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин доза должна быть снижена на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза должна быть снижена на 75 %.

    Сульфаметоксазол/Триметоприм

    Изменение дозы сульфаметоксазола/ триметоприма во время сопутствующей терапии ритонавиром не требуется.

    Противовирусные [ВИЧ) средства

    ↑Эфавиренз (21 %)

    При совместном приёме эфавиренза с ритонавиром наблюдалась более высокая частота побочных реакций (например, головокружение, тошнота, парестезия) и лабораторных отклонений (повышение уровня печёночных ферментов).

    ↑Маравирок (161 %, 28 %)

    Ритонавир повышает уровень маравирока в сыворотке крови в результате ингибирования CYP3A. Маравирок можно принимать       вместе с ритонавиром для увеличения экспозиции маравирока. Для получения более подробной информацией врачам следует обратиться к ИМП препарата маравирок.

    ↓Ралтегравир (16 %, 1 %)

    Совместное назначение ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира.

    ↓Зидовудин (25 %, ND)

    Ритонавир может вызывать глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению уровня зидовудина. Изменения дозы не требуется.

    Противовирусные средства для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита C

    ↑Глекапревир/Пибрентасвир

    Сывороточные концентрации могут повышаться из-за ингибирования P-gp, BCRP и ОАТР1В ритонавиром. Не рекомендуется одновременный приём глекапревира/ пибрентасвира с препаратом СКАЙВИРА из-за повышенного риска повышения АЛТ, связанного с увеличением воздействия глекапревира.

    Антипсихотические средства

    ↑Клозапин,

    ↑Пимозид

    Совместное назначение ритонавира может привести к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Галоперидол,

    ↑Рисперидон,

    ↑Тиоридазин

    Ритонавир, вероятно, ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентраций галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном приёме этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    ↑Луразидон

    Вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентрации лурасидона.

    Одновременный приём с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Кветиапин

    Вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентрации  кветиапина.

    Сопутствующий приём препарата СКАЙВИРА и кветиапина противопоказан, так как это может усилить токсичность кветиапина (см. раздел «Противопоказания»).

    Р2-адреномиметики (длительного действия)

    ↑Салметерол

    Ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается выраженное повышение концентрации сальметерола в плазме крови. Поэтому одновременное применение не рекомендуется.

    Блокаторы кальциевых каналов

    ↑Амлодипин,

    ↑Дилтиазем,

    ↑Нифедипин

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций антагонистов кальциевых каналов. При одновременном приёме этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    Антагонисты эндотелина

    ↑Бозентан

    Совместное назначение бозентана и ритонавира может увеличить Cmax и AUC бозентана.

    Вазодилатирующие средства

    ↑Риоцигуат

    Сывороточные концентрации могут повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром.

    Совместное назначение риоцигуата с препаратом СКАЙВИРА не рекомендуется.

    Производные спорыньи

    ↑Дигидроэрготамин,

    ↑Эргоновин,

    ↑Эрготамин,

    ↑Метилэргоновин

    Совместное назначение ритонавира может привести к повышению концентрации производных спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

    ↑Аторвастатин,

    Флувастатин,

    Ловастатин,

    Правастатин,

    Розувастатин,

    Симвастатин

    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые сильно зависят от метаболизма CYP3A, такие как ловастатин и симвастатин, должны иметь заметно повышенные концентрации в плазме крови при совместном приёме с ритонавиром, принимаемым в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут привести к развитию миопатий, включая рабдомиолиз, сочетание этих лекарственных средств с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Метаболизм аторвастатина в меньшей степени зависит от CYP3A. Хотя выведение розувастатина не зависит от CYP3A, сообщалось о повышении концентрации розувастатина в плазме крови при совместном приёме с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия не ясен, но может быть результатом ингибирования транспортёров. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира или антиретровирусного средства следует назначать минимально возможные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется правастатин или флувастатин.

    Гормональные контрацептивы

    ↓Этинил эстрадиол (40 %, 32 %)

    В связи со снижением концентрации этинилэстрадиола при одновременном применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя следует рассмотреть возможность использования барьерных или других негормональных методов контрацепции. Ритонавир может изменить профиль маточных кровотечений и снизить эффективность эстрадиол-содержащих контрацептивов.

    Иммуносупрессанты

    ↑Циклоспорин

    ↑Такролимус

    ↑Эверолимус

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций циклоспорина, такролимуса или эверолимуса. При одновременном приёме этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    Гиполипидемические средства

    ↑Ломитапид

    Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, причём сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентрации ломитапида.

    Одновременное применение ломитапида с препаратом СКАЙВИРА противопоказано (см. ИМП ломитапида, см. раздел «Противопоказания»).

    Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5)

    ↑Аванафил (13-кратный, 2,4-кратный)

    Одновременное применение аванафила с  препаратом СКАЙВИРА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Силденафил (11-кратный, 4-кратный)

    Одновременное применение силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, принимаемым в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя нирматрелвира, должно быть осторожным, и ни в коем случае дозы силденафила не должны превышать 25 мг за 48 часов. Одновременное применение силденафила с препаратом СКАЙВИРА противопоказано пациентам с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Тадалафил (124 %, ↔)

    Одновременное применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, принимаемым в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя нирматрелвира, должно осуществляться с осторожностью в уменьшенных дозах не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа с повышенным контролем за развитием побочных реакций.

    ↑Варденафил (49- кратный, 13-кратный)

    Одновременное применение варденафил а с препаратом СКАЙВИРА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

    Седативные/ Снотворные средства

    ↑Клоразепат,

    ↑Диазепам,

    ↑Эстазолам,

    ↑Флуразепам

    Совместный приём с ритонавиром может привести к повышению концентрации в плазме крови клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Пероральный и парентеральный Мидазолам

    Мидазолам интенсивно метаболизируется CYP3A4. Совместное назначение с препаратом СКАЙВИРА может вызвать значительное повышение концентрации мидазолама. Ожидается, что плазменные концентрации мидазолама будут значительно выше при пероральном приёме мидазолама. Поэтому препарат СКАЙВИРА не следует назначать совместно с перорально принимаемым мидазоламом (см. раздел «Противопоказания»), в то время как при совместном применении препарата СКАЙВИРА и парентерального мидазолама следует соблюдать осторожность. Данные по одновременному применению парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном увеличении уровня мидазолама в плазме в 3–4 раза. Если препарат СКАЙВИРА назначается совместно с парентеральным мидазоламом, это следует делать в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, обеспечивающих тщательный клинический мониторинг и соответствующее медицинское лечение в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно если вводится более чем однократная доза мидазолама.

    ↑Триазолам (> 20 раз, 87 %)

    Совместное назначение ритонавира может привести к повышению концентрации триазолама в плазме крови и поэтому противопоказано(см. раздел «Противопоказания»).

    ↓Петидин (62 %, 59 %),

    ↑Метаболит норпетидина (47 %, 87 %)

    Применение петидина и ритонавира противопоказано из-за повышения концентрации метаболита норпетидина, который обладает как анальгетической, так и стимулирующей ЦНС активностью. Повышенные концентрации норпетидина могут увеличить риск развития эффектов со стороны ЦНС (например, судорог) (см. раздел «Противопоказания»).

    ↑Алпразолам (2,5 раза ↔)

    Метаболизм алпразолама ингибируется после введения ритонавира.  В первые несколько дней совместного приёма алпразолама с ритонавиром, принимаемым в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, следует соблюдать осторожность, пока не разовьётся индукция метаболизма алпразолама.

    ↑Буспирон

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций буспирона. При одновременном приёме буспирона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    Снотворные средства

    ↑Золпидем (28 %, 22 %)

    Золпидем и ритонавир могут применяться совместно при тщательном контроле степени развития седативного эффекта.

    Препараты для лечения никотиновой зависимости

    ↓Бупропион (22 %, 21 %)

    Бупропион в основном метаболизируется CYP2B6. Ожидается, что одновременный приём бупропиона с повторными дозами ритонавира приведет к снижению уровня бупропиона. Считается, что эти эффекты представляют собой индукцию метаболизма бупропиона. Однако, поскольку было показано, что ритонавир также ингибирует CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от длительного приёма ритонавира, после кратковременного приёма низких доз ритонавира (200 мг дважды в день в течение 2 дней) не наблюдалось значительного взаимодействия с бупропионом, что позволяет предположить, что снижение концентрации бупропиона может начаться через несколько дней после начала совместного приёма ритонавира.

    Стероиды

    Ингаляционные, инъекционные или интраназальные флутиказона пропионат, Будесонид,

    Триамцинолон

    Системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников (отмечалось снижение уровня кортизола в плазме на 86 %), были зарегистрированы у пациентов, принимающих ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат; подобные эффекты могут возникать и при приёме других кортикостероидов, метаболизируемых CYP3A, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное назначение ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риск системных кортикостероидных эффектов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоида при тщательном мониторинге местных и системных эффектов или перейти на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае  отмены глюкокортикоидов может потребоваться постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

    ↑Дексаметазон

    Ритонавир, принимаемый в качестве фармакокинетического усилителя нирматрелвира или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение плазменных концентраций дексаметазона. При одновременном приёме дексаметазона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов.

    ↑Преднизолон (28 %, 9 %)

    При одновременном приёме преднизолона с ритонавиром рекомендуется тщательный контроль терапевтических и побочных эффектов. AUC метаболита преднизолона увеличилась на 37 и 28 % после 4 и 14 дней приёма ритонавира, соответственно.

    Заместительная гормональная терапия гормонами щитовидной железы

    Левотироксин

    Сообщалось о постмаркетинговых случаях, указывающих на потенциальное взаимодействие между ритонавир-содержащими препаратами и левотироксином. Тиреоид-стимулирующий гормон (TSH) следует контролировать у пациентов, получающих левотироксин, по крайней мере, в течение первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

    Стимуляторы моторики ЖКТ

    Цизаприд

    Повышает концентрацию в плазме цизаприда. Совместное применение Цизарид и препарата СКАЙВИРА противопоказано в связи с увеличением риска возникновения серьёзных аритмий (см. раздел «Противопоказания»).

    Растительное лекарственное средство

    Зверобой продырявленный

    Травяные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) противопоказаны из-за риска снижения концентрации в плазме и снижение клинических эффектов препарата СКАЙВИРА (см. раздел «Противопоказания»)

    Особые указания

    Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения

    Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь лёгких, активные злокачественные новообразования.

    Применение препарата СКАЙВИРА возможно только под наблюдением врача.

    При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. При назначении лекарственного препарата СКАЙВИРА женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приёма лекарственного препарата.

    Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом СКАЙВИРА.

    Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приёма препарата СКАЙВИРА.

    Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения лекарственным препаратом СКАЙВИРА.

    Риск серьёзных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

    Приём препарата СКАЙВИРА, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приёма лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат СКАЙВИРА, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

    Начало приёма лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата СКАЙВИРА соответственно.

    Эти взаимодействия могут привести к:

    • Клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;
    • Клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата СКАЙВИРА;
    • Потере терапевтического эффекта препарата СКАЙВИРА и возможному развитию вирусной резистентности.

    В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

    Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом СКАЙВИРА; во время терапии препаратом СКАЙВИРА следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет песочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

    Тяжёлая почечная недостаточность

    Клинические данные о пациентах с тяжёлой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»)), применение препарата СКАЙВИРА у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат СКАЙВИРА не следует применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

    Тяжёлая печёночная недостаточность

    Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат СКАЙВИРА не следует применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

    Гепатотоксичность

    У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печёночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата СКАЙВИРА пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

    Риск развития резистентности к ВИЧ-1

    Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

    ▼ Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объёма клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

    Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами, не проводилось.

    Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Форма выпуска

    Таблетки покрытые плёночной оболочкой, 300 мг + 100 мг.

    Хранение

    При температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачке).

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    2 года.

    Условия отпуска из аптек

    Отпускают по рецепту

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Скайвира: