Совриад®
, 150 мгРегистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Значения Cmaxв плазме и площади под кривой «концентрация–время» (AUC) после многократного приёма препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приёма препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приёма I раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита С пациентов в 2–3 раза превышал соответствующие знамения у здоровых добровольцев. Значения Cmax и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапип симепревнром были схожи.
Всасывание
Среднее значение биодоступности симепревира после однократного приёма дозы 150 мг внутрь во время еды составляет 62 %. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) обычно достигаются через 4–6 часов после приёма препарата. Исследования in vitro на культуре клеток человека Сасо-2 показали, что симепревир является субстратом Р-гликопротеина.
Влияние приёма пищи на биодоступность симепревира
По сравнению с приёмом натощак при приёме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61 % после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69 % после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 часа соответственно.
Распределение
Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9 %), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с сц-кислым глнкоиротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).
Метаболизм
Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2С19.
Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
После однократного приёма внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98 %) представляла собой неизменённый препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате О-деметилирования с последующим окислением.
Выведение
Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приёма внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91 % радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1 % принятой дозы выделилось почками. Неизменённый симепревир в кале составлял в среднем 31 % от принятой дозы.
Период полувыведения симепревира при приёме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С-41 ч.
Особые группы пациентов
Дети (младше 18 лет)
Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.
Пожилые пациенты
Имеется ограниченный объём данных по применению лекарственного препарата Совриад® у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита С пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
Выведение симепревира почками незначительно.
По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчёта скорости клубочковой фильтрации; расчётная скорость клубочковой фильтрации > 80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62 % выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад® у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад® не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции ночек тяжёлой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.
По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад® в дозе 150 мг 1 раз в сутки, клиренс креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек лёгкой или средней степени на концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.
Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях но применению.
Пациенты с нарушениями функции печени
Симепревир метаболизируется преимущественно в печени.
Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2–3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.
По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С но
шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад® не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом С с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (классы С и В по шкале Чайлд-Пью) безопасность п эффективность симспревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени отсутствуют какие- либо рекомендации по коррекции дозы симспревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени.
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом С, получавших лекарственный препарат Совриад, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.
Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Прочие группы пациентов
Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита С пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад, эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симспревира.
Пациенты с коинфицированием BIP-I-1
Параметры фармакокинетики симспревира у пациентов с гепатитом С генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.
Раса
По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению е таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приёме препарата Совриад® в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.
Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.
Показания
Лечение хронического гепатита С генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз
печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или нспсгилированпого) с рибавирином или без него) было неэффективным.
Препарат Совриад® нельзя применять в качестве монотерапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата
детский возраст до 18 лет
беременность, в том числе беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Соврнад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
период лактации
дефицит лактазы
непереносимость лактозы
глюкозо-галактозная мальабсорбция
одновременный приём с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазспин, фенобарбитал, феиитонп), блокаторы Hi-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приёма внутрь (итраконазол, кстоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулёзные препараты (рнфампицин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексамегазон при системном применении), прокинстики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицнетат; ненуклеозндные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдип, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ригонавир, атазанавир, фосампрснавир, ампренавнр, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавпр, тинранавир), иммунодепрессанты (циклоспорин)
противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад® : нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), декомпснсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжёлой степени (классы В и С по Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведён в соответствующих инструкциях по применению.
С осторожностью
у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
у пожилых пациентов (возраст старше 65 лет)
при одновременном приёме с препаратами, метаболизпруемыми преимущественно изоферментом CYP3A4, а также с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина: антиаритмические лекарственные препараты (амиодарон, днзопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хннпдин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодииин, никардипии, нифедниин, нисолдипнн, верапамнл), седативные препараты/анкхиолитики (мидазолам, триазолам).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность и требования к контрацепции
Полноценные контролируемые клинические исследования симепревира у беременных женщин не проводились. Исследования у животных демонстрировали влияние симепревира на репродуктивную функцию.
Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано во время беременности, в том числе во время беременности женщины- партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать приём рибавирин только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение б месяцев после его окончания.
Лактация
Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад® на грудных детей, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмснс/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад* с учётом преимуществ грудного вскармливания для ребёнка и положительных эффектов терапии у матери.
Данные доклинических исследований
В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.
В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0,5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенпости симепревира.
В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приёме доз, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приёме доз, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.
В пре- и постнатальных исследованиях крысы принимали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/день в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приёме в дозе 1000 мг/кг/день. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приёме доз от 500 мг/кг/день. При развитии потомства крыс, получавших во время беременности или лактации дозы симепревира, примерно равные рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза препарата Совриад* — одна капсула (150 мг) внутрь 1 раз в день во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует глотать целиком.
Препарат Соврнад нельзя применять в качестве монотерапии.
Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа н рибавирином указана в таблице 1.
| Группа пациенток | Способ применения и продолжительность терапии |
| Пациенты с гепатитом С генотипа 1, ранее не получавшие терапию или с рецидивом' в анамнезе: | |
| - без коинфекции ВИЧ, с циррозом печени или без цирроза печени | 12 недель терапии препаратом Совриад* в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 12 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения — 2<1 недели)2 |
| - с коинфекцией ВИЧ, без цирроза печени | |
| - с коинфекцией ВИЧ и циррозом печени | 12 недель терапии препаратом Совриад* в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 36 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения — <18 недель)2 |
| Пациенты с гепатитом С генотипа 1, у которых предшествующей терапия была неэффективна3 (включая отсутствие ответа или частичный ответ), с циррозом печени или без цирроза печени, с коинфекцией ВИЧ или без коинфекции ВИЧ | 12 недель терапии препаратом Соврнад* в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 36 недель терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения — ‘18 недель)2 |
| ' Рецидив после предшествующей терапии интерфероном (нелигированным или непелегированным) с рибавирином или без него 2 Рекомендованная продолжительность терапии при условии, что не требуется отмена терапии 3 Предшествующая терапия интерфероном (пегилированиым или непегилированным) с рибавирином или без него | |
Правила отмены терапии у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в
комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в таблице 2.
Таблица 2. Правила прекращении терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад* в комбинации с нэгинтерфероном альфа и рнбавирином, с недостаточным вирусологическим ответом на.течение:
| Уровень РНК вируса гепатита С | 11собходнмос действие |
| 4-ая неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл | Отменить Совриад, пэгинтерферон альфа и рибавирин |
| 12-ая неделя терапии: не менее 25 МЕ/ мл | Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин |
| 24-ая неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл | Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин |
| 1 В случае определения уровня РНК вируса гепатита С не менее 25 МЕ/мл после ранее зафиксированного нсвыявляемого уровня рекомендуется провести повторное определение уровня РНК вируса гепатита С с целью подтверждения полученных значений до принятия решения об отмене терапии. | |
Отмена терапии у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения
Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита С, являющиеся основанием для отмены терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад''' в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад® также необходимо отменить.
Коррекция дозы или приостановление терапии
С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад*. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад® по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгннтерфероном альфа или рнбавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Пропуск дозы
Если опоздание в приёме лекарственного препарата Совриад® составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с нищей, и возобновить обычный режим дозирования.
Если опоздание в приёме лекарственного препарата Совриад® составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.
Особые группы пациентов Дети и подростки (младше 18 лет)
Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад® у детей и подростков не изучена.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад* у пациентов старше 65 лет ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад* у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад* у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Сименревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведёт к значительному выведению симепревира.
Информация по применению пэгингерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Нарушение функции печени
Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени (класс В или С по Чайлд- Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад* не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжёлой степени (класс В или С по Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжёлой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад* должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.
Коинфицирование вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1)
У пациентов с гепатитом С и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад® не требуется.
В случае применения препарата Совриад* в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирипом, пациенты с коинфекцией гепатитом С и ВИЧ-1, вне зависимости от результата предшествующей терапии гепатита С, должны проходить лечение такой же продолжительности, как и пациенты без коинфекции. Если у пациента с коинфекцией присутствует цирроз печени, то после завершения 12 недель терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, необходимо продолжить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирипом в течение 36 недель (общая продолжительность лечения — 48 недель).
Раса
У пациентов восточноазиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.
Побочное действие
Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.
Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад при применении в комбинации с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом С генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований IIb фазы (исследования С205 и С206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования С208, С216 и HРС3007). Сводные данные из исследований II и III фазы включали информацию по I486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг I раз в сутки в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (то есть, степени > 2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования С208, С216 и НРС3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.
В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2,8 % больных, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином, и у 0,5 % больных из групп плацебо с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином. Серьёзные побочные действия были зарегистрированы у 0,3 % больных, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад* или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9 % и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Профиль безопасности препарата Совриад® сравним у пациентов с гепатитом С генотипа 4 (N=107) и генотипа 1.
Таблица. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (то есть, степени 2-41), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).
| Система органов | Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n(%) | Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n(%) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Запор2 | 2 (0.3 %) | 2 (0.5%) |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Повышение уровня билирубина в крови3 | 42 (5.4 %) | 9 (2.3%) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Сыпь4 | 59 (7.6 %) | 15 (3.8%) |
| Зуд5 | 24 (3.1 %) | 3 (0.8%) |
| Реакция фоточувствительности6 | 6 (0.8 %) | 0 (0.0%) |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Одышка7 | 92 (12 %) | 30 (8 %) |
1 — в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.2 — групповой термин «запор» включает предпочтительный термин запор.3 — групповой термин «повышение уровня билирубина в крови» включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.4 — групповой термин "сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отёки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, лёгкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.5 — групповой термин «зуд» включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.6 - групповой термин «реакция фоточувствительности» включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.7 — групповой термин «одышка» включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.
Сыпь и зуд
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад® сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8 % и 21,9% пациентов, принимавших енмепревир, в сравнении с 16,6 % и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад®, были лёгкими пли средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5 % и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад® вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8 % и 0,1% больных, применявших симервсир, в сравнении с 0,3 % и 0% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Одышки
В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12 % пациентов из группы, получавшей препарат Совриад* по сравнению с 8 % пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад'54', были лёгкой или средней тяжести (1-ой и 2-ой степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61 % всех случаев одышки отмечался в течение первых 4-х недель терапии препаратом Совриад*.
Повышение концентрации билирубина
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом СовриадЛ повышение концентрации билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4 % больных, получавших симепрсвнр в сравнении с 2,8 % пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рпбавирином. Повышение концентрации билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2 % и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад*, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии епмепревиром вследствие повышения концентрации билирубина в крови требовалось редко (0,1 %; n = 1). Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно лёгким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения концентрации билирубина обычно не сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков геиатоцитов OATP1B1 н MRP2 под действием симеиревнра. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.
Реакции фоточувствительности
На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад* реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7 % больных из группы симепрсвира в сравнении с 0,8 % пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рпбавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад*, были лёгкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0,1 % пациентов, принимавших енмепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.
Отклонении со стороны лабораторных показателей
Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад* в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.
Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад® (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)
| Лабораторные показатели | Диапазон для соответствующей степени токсичности по ВОЗ | Совриад®+ пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781 n(%) | Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397 n(%) |
| Биохимический анализ крови | |||
| Щелочная фосфатаза | |||
| Степень 1 | от ≥1.25 до ≤2.50 ВГН | 26 (3.3 %) | 5 (1.3%) |
| Степень 2 | от > 2.50 дo ≤5.00 ВГН | 1 (0.1 %) | 0 (0 %) |
| Гипербилирубинемия | |||
| Степень 1 | от ≥1.1 до ≤1.5 ВГН | 208 (26.7 %) | 61 (15.4%) |
| Степень 2 | от >1.5 до ≤2.5 ВГН | 143 (18.3 %) | 36 (9.1%) |
| Степень 3 | от >2.5 до ≤5.0 ВГН | 32 (4.1 %) | 6 (1.5%) |
| Степень 4 | от >5.0 ВГН | 3 (0.4 %) | 0 (0 %) |
ВГН= верхняя граница нормыОтклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано
Дополнительная информация по особым группам пациентов Пациенты с коинФиииповапием ВИЧ-1
Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом С генотипа I с кодифицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.
Передозировка
Симптомы
Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приёме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приёме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом С данный препарат, как правило, переносился хорошо.
Лечение
Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии и наблюдение за состоянием пациента.
Симепрсвир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведёт к значительному выведению симепревира.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.
Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или ЗА4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2С8 и 2D6 (значения IC50 > 32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и ЗЛ (значения 1С5о > 64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катенсина А (IC50 > 37 мкг/мл).
По данным исследовании in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая Р-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, ОАТР2В1 и OATPIB3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки Р-гликопротеин /MDRI, MRP2 и I3SEP. Белки ОАТР1ВI и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно. Совместное применение симеиревира с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад® с веществами, являющимися мощными или умеренными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.
Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и ЗА4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3A4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад® с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3.A4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.
Совместное применение лекарственного препарата Совриад® с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков ОАТР1131 и Р-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.
В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90 % доверительном интервале; увеличение обозначается символом "↑", снижение — "↓", отсутствие изменений — "<->", если взаимодействие не оценивалось — "н/о"). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.
| Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром | Доза лекарственного препарата, применяемого совместно с симепревиром | Лекарственный препарат, для которого оценивается изменение фармакокинетических параметров | Cmax | AUC | Cmin |
| Психостимулирующие средства | |||||
| Кофеин1 | 150 мг | кофеин | ↔1.12(1.06-1.19) | ↑1.26 (1.21-1.32) | н/о |
| При совместном применении симепревира с кофеином коррекции дозы не требуется. | |||||
| Антиаритмические лекарственные препараты | |||||
| Дигоксин1 | 0.25 мг | дигоксин | ↑1.31 (1.14-1.51) | ↑1.39 (1.16-1.67) | н/о |
| Совместное применение симепревира с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина вследствие ингибирования P-гликопротеина симепревиром. При совместном применении с симепревиром необходим мониторинг концентраций дигоксина, с учётом полученных значений изменения фармакокинетических параметров, при титровании дозы дигоксина с целью получения желаемого клинического эффекта. | |||||
| Амиодарон, Дизопирамид, Флекаинид, Лидокаин (системно), Мексилетин, Пропафенон, Хинидин | Совместное применение симепревира с данными антиаритмическими препаратами может приводить к умеренному повышению их концентраций вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под воздействием симепревира. В таких случаях необходимо соблюдать осторожность. Кроме того, в случае совместного применения данных препаратов с симепревиром рекомендуется терапевтический (при наличии такой возможности) и/или лекарственный мониторинг (например, ЭКГ). | ||||
| Непрямые антикоагулянты | |||||
| Варфарин1 | 10 мг | S-варфарин | ↔1.00 (0.94-1.06) | ↔1.04 (1.00-1.07) | н/о |
| При совместном применении симепревира с варфарином коррекции дозы не требуется. Тем не менее, рекомендуется мониторинг МНО. | |||||
| Противосудорожные препараты | |||||
| Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин | При совместном применении симепревира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином возможно значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие мощного индуцирующего действия данных противосудорожных препаратов на изофермент СУР3А. Это может привести к уменьшению терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с данными противосудорожными препаратами не рекомендуется. | ||||
| Антидепрессанты | |||||
| Эсциталопрам1 | 10 мг 1 раз/сут | эсциталопрам | ↔1.03 (0.99-1.07) | ↔1.00 (0.97-1.03) | ↔1.00 (0.95-1.05) |
| симепревир | ↓0.80 (0.71-0.89) | ↓0.75 (0.68-0.83) | ↓0.68 90.59-0.79) | ||
| Совместное применение симепревира с эсциталопрамом приводит к снижению концентрации симепревира в плазме. Это снижение не расценивается как клинически значимое. Коррекции дозы обоих препаратов при совместном применении симепревира и эсциталопрама не требуется | |||||
| Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов | |||||
| Астемизол, Терфенадин | Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать аритмию. Совместное применение симепревира с астемизолом и терфенадином может приводить к слабому повышению концентрации данных антигистаминных препаратов вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с астемизолом или терфенадином не рекомендуется. | ||||
| Препараты для профилактики и лечения инфекций | |||||
| Антибиотики (системное применение) | |||||
| Азитромицин | При совместном применении симепревира с азитромицином коррекции дозы не требуется. | ||||
| Эритромицин1 | 500 мг 3 раза/сут | эритромицин | ↑1.59 (1.23-2.05) | ↑1.90 (1.53-2.36) | ↑3.08 (2.54-3.73) |
| симепревир | ↑4.53 (3.91-5.25) | ↑7.47 (6.41-8.70) | ↑12.74 (10.19-15.93) | ||
| Совместное применение симепревира с эритромицином приводит к значительному повышению концентраций как эритромицина, так и симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А и P-гликопротеина и эритромицином, и симепревиром. При системной терапии эритромицином не рекомендуется совместное применение с симепревиром. | |||||
| Кларитромицин, Телитромицин | Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином может приводить к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента СУР3А под действием данных антибиотиков. Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином не рекомендуется. | ||||
| Противогрибковые препараты (системное применение) | |||||
| Итраконазол, Кетоконазол, Позаконазол | Системное применение итраконазола, кетоконазола или позаконазола совместно с симепревиром может приводить к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта данных противогрибковых препаратов в отношении активности изофермента CYP3A. Совместное применение симепревира с итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом (при системной терапии) не рекомендуется. | ||||
| Флуконазол, Вориконазол | Совместное применение симепревира с вориконазолом или флуконазолом (при их системном применении) может приводить к повышению концентраций симепревира в плазме вследствие слабого или умеренного ингибирования активности изофермента CYP3A под действием данных противогрибковых препаратов. Совместное применение симепревира с вориконазолом или флуконазолом не рекомендуется. | ||||
| Противотуберкулёзные препараты | |||||
| Бедаквилин | При совместном применении симепревира с бедаквилином коррекции дозы не требуется. | ||||
| Рифампицин1,2 | 600 мг 1 раз/сут | рифампин | ↔0.92 (0.80-1.07) | ↔1.00 (0.93-1.08) | н/о |
| 25-дезацетил-риампин | ↔1.08 (0.98-1.19) | ↑1.24 (1.13-1.36) | н/о | ||
| симепревир | ↑1.31 (1.03-1.66) | ↓0.52 (0.41-0.67) | ↓0.08 (0.06-0.11) | ||
| Совместное применение симепревира с рифампицином/рифампином приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3A4 под действием рифампицина. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифампицином не рекомендуется. | |||||
| Рифабутин, Рифапентин | Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином может привести к значительному снижению концентраций симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3A4 под действием данных препаратов. Как следствие возможна утрата терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином не рекомендуется. | ||||
| Противокашлевые опиоидные средства | |||||
| Декстрометорфан1 | 30 мг | декстрометорфан | ↑1.21 (0.93-1.57) | ↑1.08 (0.87-1.35) | н/о |
| декстрофан | ↔1.03 (0.93-1.15) | ↔1.09 (1.03-1.15) | н/о | ||
| При совместном применении симепревира с декстрометорфаном коррекции дозы не требуется. | |||||
| Блокаторы медленных кальциевых каналов | |||||
| Амлодипин, Бепридил, Дилтиазем, Фелодипин, Никардипин, Нифедипин, Нисолдипин, Верапамил | При совместном применении симепревира с блокаторами медленных кальциевых каналов возможно повышение концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3A4 в кишечнике и/или P-гликопротеина под действием симепревира. В случае совместного применения симепревира с блокаторами медленных кальциевых каналов (при их пероральном применении) рекомендуется соблюдать меры предосторожности, а также обеспечить клинический мониторинг пациентов. | ||||
| Глюкокортикостероидные средства | |||||
| Дексаметазон (системное применение) | Терапия симепревира в сочетании с системным применением дексаметазона может привести к снижению концентраций симепревира в плазме в результате умеренного индуцирующего эффекта дексаметазона в отношении активности цитохрома P450 3А4. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с дексаметазоном (системно) не рекомендуется | ||||
| Будесонид, Флутиказон, Метилпреднизолон, Преднизон | При совместном применении симепревира с будесонидом, флутиказоном, метилпреднизолоном или преднизоном коррекции дозы не требуется | ||||
| Препараты для лечения заболеваний ЖКТ | |||||
| Антацидные препараты | |||||
| Алюминия или Магния гидроксид, Кальция карбонат и т.п. | В случае совместного применения симепревира с антацидными препаратами клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антацидными препаратами коррекции дозы не требуется | ||||
| Анатагонисты Н2-гистаминовых рецепторов | |||||
| Циметидин, Низатидин, Ранитидин и т.п. | В случае совместного применения симепревира с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов коррекции дозы не требуется. | ||||
| Прокинетики | |||||
| Цизаприд | Цизаприд потенциально способен вызывать аритмию. При совместном применении симепревира с цизапридом возможно повышение концентрации цизаприда в плазме в результате ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с цизапридом не рекомендуется. | ||||
| Ингибиторы протонового насоса | |||||
| Омепразол1 | 40 мг | омепразол | ↑1.14 (0.93-1.39) | ↑1.21 (1.00-1.46) | н/о |
| Совместное применение симепревира с омепразолом приводит к повышению концентрации омепразола в плазме. Тем не менее, клинически значимого повышения концентрации не ожидается. Коррекции дозы в случае применения симепревира с омепразолом не требуется. | |||||
| Прочие ингибиторы протонового насоса, например, Декслансопразол, Эзомепразол, Лансопразол, Пантопразол, Рабепразол | При совместном применении симепревира с ингибиторами протонного насоса клинически значимого взаимодействия не ожидается. В случае совместного применения симепревира с ингибиторами протонного насоса коррекции дозы не требуется. | ||||
| Препараты для лечения гепатита С | |||||
| Противовирусные препараты | |||||
| Софосбувир3 | 400 мг 1 раз/сут | софосбувир | ↑1.91 (1.26-2.90) | ↑3.16 (2.25-4.44) | н/о |
| GS-331007 | ↓0.69 (0.52-0.93) | ↔1.09 (0.87-1.37) | н/о | ||
| симепревир | ↔0.96 (0.71-1.30) | ↔0.94 (0.67-1.33) | н/о | ||
| Совместное применение симепревира с софосбувиром приводило к повышению концентрации софосбувира в плазме без каких-либо изменений со стороны уровня его нуклеотидного метаболита GS-331007 или симепревира. Повышение концентрации софосбувира не является клинически значимым вследствие низкого и сохраняющегося на протяжении непродолжительного периода концентрации этих веществ по отношению к общей концентрации связанных с препаратом соединений. | |||||
| Растительные препараты | |||||
| Расторопша пятнистая (Silybum marianum) | Совместное применение симепревира с препаратами расторопши пятнистой может привести к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента CУP3А под действием данного растительного препарата. Совместное применение симепревира с расторопшей пятнистой не рекомендуется. | ||||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Совместное применение симепревира препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к значительному снижению концентрации симепревира в плазме в результате индуцирующего эффекта зверобоя в отношении активности изофермента СУР3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, не рекомендуется. | ||||
| Препараты для лечения ВИЧ-инфекции | |||||
| Препараты, содержащие кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат) | Совместное применение симепревира и препаратов, содержащих кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат), может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта кобицистата в отношении изофермента СУР3А. Совместное применение симепревира с кобицистатом не рекомендуется. | ||||
| Антиретровирусные препараты — антагонисты С-С рецептора хемокина 5 (CCR5) | |||||
| Маравирок | Совместное применение симепревира с маравироком предположительно не приведёт к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приёма симепревира с маравироком коррекции дозы этих препаратов не требуется. | ||||
| Антиретровирусные препараты — ингибиторы интегразы | |||||
| Ралтегравир1 | 400 мг 2 раза/сут | ралтегравир | ↔1.03 (0.78-1.36) | ↑1.08 (0.85-1.38) | ↑1.14 (0.97-1.36) |
| симепревир | ↔0.93 (0.85-1.02) | ↔0.89 (0.81-0.98) | ↓0.96 (0.75-0.98) | ||
| При одновременном применении симепревира с ралтегравиром коррекции дозы обоих препаратов не требуется. | |||||
| Антиретровирусные препараты — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | |||||
| Эфавиренз1 | 600 мг 1 раз/сут | эфавиренз | ↔0.97 (0.89-1.02) | ↔0.90 (0.85-0.95) | ↔0.87 (0.08-0.12) |
| симепревир | ↓0.49 (0.44-0.54) | ↓0.29 (0.26-0.33) | ↓0.09 (0.08-0.12) | ||
| При совместном применении симепревира с эфавирензом наблюдалось значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие индуцирующего эффекта эфавиренза в отношении активности изофермента СУР3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется. | |||||
| Рилпивирин1 | 25 мг 1 раз/сут | рилпивирин | ↔1.04 90.95-1.13) | ↔1.12 (1.05-1.19) | ↑1.25 (1.16-1.35) |
| симепревир | ↑1.10 (0.97-1.26) | ↔1.06 (0.94-1.19) | ↔0.96 (0.83-1.11) | ||
| В случае одновременного применения симепревира с рилпивирином коррекции дозы обоих препаратов не требуется. | |||||
| Прочие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, этравирин, невирапин) | Совместное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином может привести к изменению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования (делавирдин) или индукции (этравирин и невирапин) активности изофермента СУР3А под действием этих лекарственных препаратов. Одновременное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином не рекомендуется. | ||||
| Антиретровирусные препараты — нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы | |||||
| Тенофовира дизопроксила фумарат1 | 30 мг 1 раз/сут | тенофовир | ↑1.19 (1.10-1.30) | ↔1.18 (1.13-1.24) | ↑1.24 (1.15-1.33) |
| симепревир | ↓0.85 (0.73-0.99) | ↓0.86 (0.76-0.98) | ↓0.93 (0.78-1.11) | ||
| В случае совместного применения симепревира с тенофовира дизопроксила фумаратом коррекции дозы обоих препаратов не требуется. | |||||
| Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин) | При совместном применении симепревира с этими препаратами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и симепревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекции дозы симепревира в случае совместного применения с данными препаратами не требуется. | ||||
| Антиретровирусные препараты — ингибиторы протеазы | |||||
| Дарунавир/ритонавир1,4 | 800 мг/100 мг 1 раз/сут | дарунавир | ↔1.04 (0.99-1.10) | ↑1.18 (1.11-1.25) | ↑1.31 (1.13-1.52) |
| симепревир | ↑1.79 (1.55-2.06) | ↑2.59 (2.15-3.11) | ↑4.58 (3.54-5.92) | ||
| Совместное применение симепревира с комбинацией дарунавир/ритонавир приводило к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А под действием комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром не рекомендуется. | |||||
| Ритонавир1,2 | 100 мг 2 раза/сут | симепревир | ↑4.70 (3.84-5.76) | ↑7.18 (6.63-9.15) | ↑14.35 (10.29-20.01) |
| При совместном применении симепревира с ритонавиром наблюдалось значимое повышение концентраций симепревира в плазме вследствие возможного ингибирующего эффекта ритонавира в отношении активности изофермента СУР3А. Одновременное применение симепревира и ритонавира не рекомендуется. | |||||
| Прочие ингибиторы протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него, например, Атазанавир, Фосампренавир, Ампренавир, Лопинавир, Индинавир, Нелфинавир, Саквинавир, Типранавир | Совместное применение симепревира и ингибиторов протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него может приводить к изменению концентраций симепревира в плазме вследствие ингибирующего или индуцирующего эффекта этих препаратов в отношении активности изофермента СУР3А. Совместное применение симепревира с любыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или без него не рекомендуется. | ||||
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | |||||
| Розувастатин1 | 10 мг | розувастин | ↑3.17 (2.57-3.91) | ↑2.81(2.34-3.37) | н/о |
| При совместном применении симепревира с розувастатином наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы розувастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности. | |||||
| Питавастатин, Правастатин | Совместное применение симепревира с питавастатином или правастатином может привести к повышению концентраций питавастатина или правастатина в плазме вследствие ингибирования OATP1B1 под действием симепревира. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы питавастатина и правастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности. | ||||
| Аторвастатин1 | 40 мг | аторвастатин | ↑1.70 (1.42-2.04) | ↑2.12 (1.72-2.62) | н/о |
| 2-гидрокси-аторвастатин | ↑1.98 (1.70-2.31) | ↑2.29 (2.08-2.52) | н/о | ||
| Совместное применение симепревира с аторвастатином приводило к повышению концентрации аторвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента СУР3А4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы аторвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности. | |||||
| Симвастатин1 | 40 мг | симвастатин | ↑1.46 (1.17-1.82) | ↑1.51 (1.32-1.73) | н/о |
| симвастатиновая кислота | ↑3.03 (2.49-3.69) | ↑1.88 (1.63-2.17) | н/о | ||
| Совместное применение симепревира с симвастатином приводило к повышению концентрации симвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента CYP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы симвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности. | |||||
| Ловастатин | Совместное применение симепревира с ловастатином приводило к повышению концентрации ловастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента CYP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы ловастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности. | ||||
| Флувастатин | При совместном применении симепревира с флувастатином клинически значимое взаимодействие не предполагается. В случае одновременного применения симепревира с флувастатином коррекции дозы не требуется. | ||||
| Гормональные контрацептивные препараты | |||||
| Этинилэстрадиол1, Норэтиндрон1 | 0.035 мг 1 раз/сут | этинилэстрадиол | ↑1.18 (1.09-1.27) | ↔1.12 (1.05-1.20) | ↔1.00 (0.89-1.13) |
| 1 мг 1 раз/сут | норэтиндрон | ↔1.06 (0.99-1.14) | ↔1.15 (1.08-1.220 | ↑1.24 (1.13-1.35) | |
| При совместном применении симепревира с контрацептивными препаратами на основе эстрогенов и/или прогестерона коррекции дозы не требуется. Вследствие значимых тератогенных и/или приводящих к гибели эмбрионов эффектов рибавирина на протяжении терапии данным препаратом необходимо использовать два эффективных метода контрацепции. | |||||
| Иммунодепрессанты | |||||
| Циклоспорин1 | 100 мг | циклоспорин | ↑1.16 (1.07-1.26) | ↑1.19 (1.13-1.36) | н/о |
| При совместном применении симепревира с циклоспорином коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации циклоспорина в крови. | |||||
| Такролимус1 | 2 мг | такролимус | ↓0.76 ()0.65-0.90) | ↓0.83 (0.59-1.16) | н/о |
| При совместном применении симепревира с такролимусом коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови. | |||||
| Сиролимус | При совместном применении симепревира с сиролимусом возможно лёгкое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме. Рекомендуется мониторинг концентрации сиролимуса в крови. | ||||
| Наркотические анальгетики | |||||
| Метадон5 | 30-150 мг 1 раз/сут, индивидуальный подбор дозы | R(-) метадон | ↔1.03 (0.97-1.09) | ↔0.99(0.91-1.09) | ↔1.02 (0.93-1.12) |
| При совместном применении симепревира с метадоном коррекции дозы не требуется. | |||||
| Бупренорфин, Налоксон | При совместном применении симепревира с бупренорфином или налоксоном коррекции дозы не требуется. | ||||
| Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 | |||||
| Силденафил, Тадалафил, Варденафил | При совместном применении симепревира с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 возможно лёгкое повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 вследствие ингибирования изофермента CYP3А4 кишечника под действием симепревира. При совместном применении симепревира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом (предназначенным для лечения эректильной дисфункции) коррекции дозы не требуется. Может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 в случае совместного применения симепревира с силденафилом или тадалафилом, назначенным на длительный срок для терапии лёгочной артериальной гипертензии. Следует рассмотреть возможность начала терапии ингибитором ФДЭ-5 с минимальной дозы, после чего повышать её по потребности на фоне надлежащего клинического мониторинга. | ||||
| Седативные препараты/Анксиолитики | |||||
| Мидазолам1 | 0.075 мг/кг перорально | мидазолам | ↑1.31 (1.19-1.45) | ↑1.45 (1.35-1.57) | н/о |
| 0.025 мг/кг внутривенно | мидазолам | ↓0.78 (0.52-1.17) | ↑1.10 (0.95-1.26) | н/о | |
| При совместном применении симепревира с мидазоламом, принимаемым внутрь, наблюдалось повышение концентрации мидазолама в плазме в результате слабого ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности изофермента CYP3A4 кишечника. В случае внутривенного введения мидазолама влияние на концентрацию в плазме отсутствовало, поскольку симепревир не ингибирует активность изофермента CYP3A4 печени. В связи с узким терапевтическим диапазоном мидазолама, при его приёме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать осторожность. | |||||
| Триазолам | При совместном применении симепревира с триазоламом, принимаемым внутрь, возможно слабое повышение концентрации триазолама вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A4 в кишечнике под действием симепревира. В связи с узким терапевтическим диапазоном триазолама, при его приёме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать осторожность. | ||||
| Психостимуляторы | |||||
| Метилфенидат | При совместном применении симепревира с метилфенидатом коррекции дозы не требуется. | ||||
Направление стрелки (↑— повышение, ↓— снижение, ↔— отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90 % доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.
1 — взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.
2 — это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.
3 — сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не установлена.
4 — доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.
5 — взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.
Особые указания
Не допускается применение лекарственного препарата Совриад® в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.
Беременность и требования к контраиепшш
Поскольку лекарственный препарат Совриад® предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.
Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнёрш проходящих лечение мужчин. См. также инструкцию по применению рибавирина.
Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после её окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.
Измерение лабораторных показателей во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Уровни РНК вируса гепатита С необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита С во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита С.
Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С не изучалась.
Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита С
В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад* у пациентов с гепатитом С генотипов 2, 3, 5 или 6, поэтому препарат Совриад® не должен применяться у таких пациентов.
Взаимодействия с лекарственными препаратами
Совместное применение лекарственного препарата Совриад® с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С
Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепрсвиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрёстную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.
Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепрсвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВ012 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином.
Коинфииирование вирусом гепатита В
Безопасность и эффективность симепревира при терапии гепатита С у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, не изучалась.
Трансплантация органов
Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после трансплантации органов не изучалась.
Совместное применение препарата Совриад® с циклоспорином не рекомендуется, так при этом может значительно повышаться концентрация симепревира.
Фоточувствительность
Реакции фоточувствительноети (которые были преимущественно лёгкой или средней степени) наблюдались у пациентов, принимающих лечение препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином. В случае возникновения реакций фоточувствительности необходимо рассмотреть целесообразность отмены терапии препаратом Совриад® и проводить тщательное наблюдение за пациентами до исчезновения реакций фоточувствительности.
Сыпь
Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но её появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжёлой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад®. Чаще всего отмечалась сыпь лёгкой или средней степени. Пациенты с сыныо лёгкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжёлую форму, терапия препаратом Совриад® должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.
Нарушение функции печени
Концентрация симспревира в плазме крови значительно повышена у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность симепревира не изучалась у пациентов с гепатитом С с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени (классы С и В но шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с декомпенсацией. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Совриад® таким пациентам.
Применение симепревира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1а Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгпнтерфероном альфа и рпбавирином были снижены у пациентов с гепати том С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения, результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад® в комбинации с пэгпнтерфероном альфа и рпбавирином. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативной терапии в случае наличия у пациента полиморфизма Q80K, а также в случае невозможности проведения соответствующего тестирования.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние на способность управлять транспортными средствами н механизмами
В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад* на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.
Комбинированная терапия семепревиром, пэгпнтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Форма выпуска
Капсулы, 150 мг; по 7 капсул в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал. По 1 или 4 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Капсулы, 150 мг; по 7 капсул в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал. По 1 или 4 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °C в защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Janssen-Cilag, S.p.A., Италия