Занидип Комбо

Занидип Комбо

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующие вещества: лерканидипина гидрохлорид 10,0 мг + эналаприла малеат 10,0 мг или лерканидипина гидрохлорид 10,0 мг + эналаприла малеат 20,0 мг или лерканидипина гидрохлорид 20,0 мг + эналаприла малеат 20,0 мг;

вспомогательные вещества:

дозировка 10 мг +10 мг: лактозы моногидрат 102,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 40,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 20,0 мг, повидон-К30 8,0 мг, натрия гидрокарбонат 8,0 мг, магния стеарат 2,0 мг;

дозировка 10 мг + 20 мг: лактозы моногидрат 92,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 40,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 20,0 мг, повидон-К30 8,0 мг, натрия гидрокарбонат 8,0 мг, магния стеарат 2,0 мг;

дозировка 20 мг + 20 мг: лактозы моногидрат 204,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 80,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 40,0 мг, повидон-КЗО 16,0 мг, натрия гидрокарбонат 16,0 мг, магния стеарат 4,0 мг;

состав оболочки:

дозировка 10 мг + 10 мг: Опадрай^® белый (02F29056) 6,0 мг [гипромеллоза- 5сР 3,825 мг, титана диоксид (E171) 1,275 мг, тальк 0,300 мг, макрогол-6000 0,600 мг];

дозировка 10 мг + 20 мг: Опадрай^® жёлтый (02F22330) 6,0 мг [гипромеллоза- 5сР 3,825 мг, титана диоксид (E171) 1,139 мг, тальк 0,300 мг, макрогол-6000 0,600 мг, краситель хинолиновый жёлтый (E104) 0,121 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,015 мг];

дозировка 20 мг + 20 мг: Опадрай^® оранжевый (02F23516) 10,0 мг [гипромеллоза-5сР 6,375 мг, титана диоксид (E171) 1,405 мг, тальк 0,500 мг, макрогол-6000 1,000 мг, краситель железа оксид жёлтый (E172) 0,625 мг, краситель железа оксид красный (E172) 0,095 мг].

Дозировка 10 мг + 10 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро светло-жёлтого цвета.

Дозировка 10 мг + 20 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета; на поперечном разрезе ядро светло-жёлтого цвета.

Дозировка 20 мг + 20 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой оранжевого цвета; на поперечном разрезе ядро светло-жёлтого цвета.

Артериальная гипертензия.

Лекарственный препарат Занидип^® КОМБО в дозировке 10 мг + 10 мг предназначен для лечения артериальной гипертензии у взрослых пациентов при неэффективности монотерапии лерканидипином в дозе 10 мг в сутки.

Лекарственный препарат Занидип^® КОМБО в дозировке 10 мг + 20 мг предназначен для лечения артериальной гипертензии у взрослых пациентов при неэффективности монотерапии эналаприлом в дозе 20 мг в сутки.

Лекарственный препарат Занидип^® КОМБО в дозировке 20 мг + 20 мг предназначен в качестве фиксированной комбинации для терапии артериальной гипертензии взрослых пациентов, у которых адекватный контроль артериального давления достигнут при одновременном приёме лерканидипина и эналаприла (в виде отдельных таблеток) в соответствующих дозах.

Лекарственный препарат Занидип^® КОМБО не должен применяться для стартовой терапии артериальной гипертензии у пациентов, ранее не получавших гипотензивные лекарственные препараты.

• Повышенная чувствительность к лерканидипину, эналаприлу или к любому другому ингибитору АПФ и другим БМКК, производным дигидропиридина, а также к любому из вспомогательных веществ;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• застойная сердечная недостаточность без лечения;
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отёк;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда и в течение 1 месяца после перенесённого инфаркта миокарда;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на диализе;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин), а также циклоспорином, грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отёка (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• ангионевротический отёк на фоне применения ингибиторов АПФ (в анамнезе);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• детский возраст (до 18 лет);
• беременность, период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надёжными средствами контрацепции.

• Синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка;
• ишемическая болезнь сердца;
• лёгкая и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина ≥30 мл/мин);
• реноваскулярная гипертензия;
• цереброваскулярные заболевания;
• состояние после недавно выполненной трансплантации почки (опыт клинического применения отсутствует);
• нарушение функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести;
• угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения/агранулоцитоз);
• тяжёлые аутоиммунные заболевания соединительной ткани (в том числе, склеродермия, системная красная волчанка);
• одновременное применение с иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом;
• одновременное применение с индукторами/субстратами изофермента CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• сахарный диабет;
• хирургические вмешательства и общая анестезия;
• пациенты, соблюдающие диету с ограничением потребления пищевой соли;
• гиперкалиемия;
• одновременное применение с препаратами лития;
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II или препаратами, содержащими алискирен;
• одновременное применение с этанолом (алкоголем);
• анафилактоидные реакции при десенсибилизации к ядам перепончатокрылых;
• анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности;
• пациенты негроидной расы;
• -состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (ОЦК), в том числе диарея, рвота, а также на фоне применения диуретиков;
• первичный гиперальдостеронизм;
• хроническая сердечная недостаточность;
• перитонеальный диализ;
• пожилой возраст;
• артериальная гипотензия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• ангионевротический отёк в анамнезе.

Беременность

Применение препарата Занидип^® КОМБО противопоказано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не пользующимся надёжными средствами контрацепции.

Эналаприл

Эналаприл проникает через плаценту. Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорождённого при назначении во II и III триместрах беременности. Известно, что применение ингибиторов АПФ сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорождённого, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к развитию контрактуры конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии лёгких.

Тератогенный эффект при применении ингибиторов АПФ (эналаприл) в первом триместре не доказан, однако не стоит исключать эту возможность. Новорождённые, чьи матери принимали препарат, должны тщательно наблюдаться в отношении выявления артериальной гипотензии.

Пациентки, находящиеся на терапии ингибиторами АПФ, при планировании беременности должны перейти на альтернативные схемы лечения артериальной гипертензии. При наступлении беременности приём ингибиторов АПФ должен быть немедленно прекращён. При необходимости следует назначить альтернативную терапию.

Лерканидипин

Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов, но таковые наблюдались при применении других дигидропиридиновых производных. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надёжные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Занидип^® КОМБО в период грудного вскармливания противопоказано, так как эналаприл и его основной метаболит (эналаприлат) проникают в грудное молоко. Поскольку нет данных об экскреции лерканидипина/его метаболитов в материнское молоко, риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён. Лерканидипин не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов в единичных случаях были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов «медленных» кальциевых каналов.

Режим дозирования:

Препарат Занидип^® КОМБО не предназначен для лечения артериальной гипертензии у пациентов, ранее не получавших гипотензивные лекарственные препараты. Дозу препарата Занидип^® КОМБО рекомендуется подбирать после ранее проведённого титрования доз отдельных компонентов.

Пациенты, у которых адекватный контроль артериального давления не был достигнут при монотерапии лерканидипином в дозе 10 мг в сутки, могут начать приём препарата Занидип^® КОМБО в дозировке 10 мг + 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, у которых адекватный контроль артериального давления не был достигнут при монотерапии эналаприлом в дозе 20 мг в сутки, могут начать приём препарата Занидип^® КОМБО в дозировке 10 мг + 20 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, у которых адекватный контроль артериального давления был достигнут при одновременном приёме лерканидипина в дозе 20 мг и эналаприла в дозе 20 мг (в виде отдельных таблеток), могут быть переведены на приём препарата Занидип^® КОМБО в дозировке 20 мг + 20 мг 1 раз в сутки. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты

Выбор дозы должен определяться в зависимости от состояния функции почек пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Занидип^® КОМБО противопоказан к применению пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Особая осторожность требуется при применении препарата у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Препарат Занидип^® КОМБО противопоказан к применению при тяжёлой печёночной недостаточности. Особая осторожность требуется при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести.

Дети в возрасте до 18 лет

Отсутствует опыт клинического применения лекарственного препарата Занидип^® КОМБО у детей в возрасте до 18 лет.

Способ применения:

Внутрь, по одной таблетке один раз в сутки, желательно утром, не ранее чем за 15 минут до еды, не разжёвывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат Занидип^® КОМБО не следует запивать грейпфрутовым соком.

Обзор данных по профилю безопасности

Безопасность препарата Занидип^® КОМБО оценивалась в пяти двойных слепых контролируемых клинических исследованиях и в двух долгосрочных открытых проспективных исследованиях. В общей сложности препарат Занидип^® КОМБО в дозах 10 мг + 10 мг, 10 мг + 20 мг и 20 мг + 20 мг получал 1141 пациент. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при комбинированной терапии, были схожи с побочными эффектами, уже зарегистрированными при применении отдельных компонентов. Наиболее часто наблюдавшиеся нежелательные реакции во время терапии препаратом Занидип^® КОМБО включали кашель (4,03 %), головокружение (1,67 %) и головную боль (1,67 %).

Сводная таблица нежелательных реакций

В приведённой ниже таблице представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Занидип^® КОМБО, применявшегося в дозах 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг и 20 мг + 20 мг, для которых с достаточными основаниями можно предполагать наличие причинно-следственной связи; эти явления представлены по классам систем органов MedDRA и частоте с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся только у одного пациента, указаны в категории «редко».

¹ — Частота явлений была схожа с частотой в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

² — Нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировых постмаркетинговых исследованиях.

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении одного из отдельных компонентов (эналаприла или лерканидипина), также могут являться потенциальными побочными эффектами препарата Занидип^® КОМБО, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения.

Монотерапия лерканидипином

Нежелательные лекарственные реакции, наиболее часто наблюдавшиеся в клинических (и в том числе постмаркетинговых) исследованиях, включают головную боль, периферические отёки, тахикардию, сердцебиение и приливы жара.

При применении некоторых дигидропиридинов в редких случаях наблюдались боль в грудной клетке прекардиальной локализации или приступы стенокардии. В очень редких случаях у пациентов с ранее существовавшей стенокардией возможно увеличение частоты, длительности или тяжести этих приступов. Возможны изолированные случаи инфаркта миокарда.

Лерканидипин, по-видимому, не обладает никакими неблагоприятными эффектами в отношении концентрации глюкозы в крови или липидов сыворотки.

Монотерапия эналаприлом

Дополнительно сообщалось о случаях регистрации симптомокомплекса, который может включать некоторые или все перечисленные ниже явления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный результат анализа на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Возможна кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

Описание отдельных нежелательных реакций (HP)

Частота отдельных перечисленных нежелательных реакций, часто наблюдаемых при монотерапии эналаприлом и лерканидипином, представлена в таблице ниже, согласно результатам двойного слепого, рандомизированного факториального клинического исследования:

В ходе постмаркетингового применения зарегистрирован ряд случаев преднамеренной передозировки, при которых потребовалась госпитализация; пациенты принимали лерканидипин + эналаприл в дозах от 100 до 1000 мг (каждый препарат). Симптомы, о которых сообщалось (снижение систолического артериального давления, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку), также могли быть обусловлены сопутствующим применением высоких доз других препаратов (например, бета-адреноблокаторов). Передозировка может вызвать состояния, обусловленные передозировкой любого из действующих веществ.

Лерканидипин:

Симптомы:

Как и в случае с другими БМКК, передозировка лерканидипином приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна с развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки, были гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение:

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъём нижних конечностей, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы состояние сердечно-сосудистой системы пациента с артериальной гипотензией контролировалось как минимум в течение 24 часов. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ неэффективен. Пациенты с умеренной или тяжёлой интоксикацией на фоне передозировки должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.

Эналаприл:

Симптомы:

Основной признак передозировки — выраженное снижение артериального давления, которое начинается примерно через 6 часов после приёма препарата и сопровождается блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ступором. Также может развиться коллапс, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревога и кашель. После приёма эналаприла в дозах 300 мг и 440 мг наблюдались уровни эналаприлата в сыворотке крови в 100 и 200 раз выше его уровней при приёме терапевтических доз.

Лечение:

Лечение симптоматическое. В случае развития гипотензии пациента следует уложить на спину на плоскую поверхность с приподнятыми на 25–30 см ногами. В тяжёлых случаях рекомендуется внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида и, если это возможно, внутривенное введение катехоламинов. Если симптомы передозировки развились сразу после приёма препарата, необходимо вызвать рвоту, провести промывание желудка и принять препараты из группы адсорбирующих средств или натрия сульфат.

Эналаприлат может быть выведен из кровеносного русла при помощи гемодиализа.

При резистентной к терапии брадикардии показано применение электрокардиостимулятора.

Необходим постоянный мониторинг показателей жизненно важных функций, а также уровня электролитов и креатинина в плазме крови.

Антигипертензивный эффект препарата может потенцироваться при одновременном применении с другими препаратами с аналогичным эффектом, такими как диуретики, бета-адреноблокаторы, альфа-адреноблокаторы и другими.

Кроме того, при совместном применении возможны следующие эффекты, характерные для действующих веществ, входящих в состав фиксированной комбинации:

Лерканидипин:

Одновременное применение противопоказано

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Поэтому ингибиторы этого изофермента при одновременном применении могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина.

Было показано, что одновременное применение с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом повышает концентрацию лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение C_max для S-энантиомера лерканидипина).

Противопоказано одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин) (см. раздел «Противопоказания»).

Циклоспорин

После одновременного применения наблюдались повышенные концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина. Исследование у молодых здоровых добровольцев показало, что при приёме циклоспорина через 3 часа после приёма лерканидипина плазменный уровень лерканидипина не изменился, в то время как AUC циклоспорина увеличилась на 27 %. Однако одновременный приём лерканидипина с циклоспорином вызвал 3-кратное увеличение концентрации лерканидипина в плазме крови и повышение AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять одновременно (см. раздел «Противопоказания»),

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Лерканидипин не следует принимать одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, так как одновременный приём может привести к увеличению системной биодоступности препарата и усилению антигипертензивного действия (см. раздел «Противопоказания»),

Одновременное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

Лерканидипин следует с осторожностью назначать одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. В случае необходимости совместного применения необходим более частый, чем обычно, контроль артериального давления (см. раздел «С осторожностью»).

Этанол (алкоголь)

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина. При приёме сосудорасширяющих гипотензивных препаратов следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать их действие (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Одновременное применение требует осторожности (включая корректировку дозы)

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, хинидин, антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол) (см. раздел «С осторожностью»).

Мидазолам

При одновременном приёме внутрь лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом (субстрат CYP3 А4) у здоровых добровольцев пожилого возраста увеличивается абсорбция лерканидипина (приблизительно на 40 %), и замедляется скорость абсорбции (увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max^c) с 1,75 часов до 3 часов). Концентрация мидазолама в крови при этом не изменялась.

Метопролол

При одновременном применении лерканидипина с метопрололом (бета-адреноблокатор, который в основном метаболизируется в печени [субстрат CYP2D6]) биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина уменьшалась на 50 %. Этот эффект может быть связан с уменьшением печёночного кровотока, вызванным бета-адреноблокаторами, и может встречаться при одновременном применении лерканидипина с другими препаратами этого класса. Поэтому лерканидипин можно безопасно применять совместно с бета-адреноблокаторами, однако при данной комбинации может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта.

Дигоксин

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения C_max (максимальная концентрация в плазме крови) для дигоксина в среднем на 33 % после приёма 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Пациенты, одновременно принимающие дигоксин и лерканидипин, должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков дигиталисной интоксикации.

Прочие лекарственные взаимодействия

Флуоксетин

В исследовании одновременное применение лерканидипина с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у добровольцев пожилого возраста (средний возраст 65 ± 7 лет) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (в дозе 800 мг в сутки) не вызывало значимых изменений концентрации лерканидипина в плазме крови (увеличение С_тах и AUC в среднем на 11 %). Но при более высоких дозах циметидина необходимо соблюдать осторожность, поскольку могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

Симвастатин

При повторном одновременном приёме лерканидипина в дозе 20 мг и симвастатина в дозе 40 мг AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC для симвастатина увеличивалась на 56 %, а величина AUC для его активного метаболита β-гидроксикйслоты) — на 28 %. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. При приёме препаратов в разное время суток (лерканидипин — утром, симвастатин — вечером) нежелательное взаимодействие не ожидается.

Варфарин

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и варфарина у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики варфарина не наблюдалось.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин может применяться одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные препараты, влияющие на артериальное давление

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приёме лерканидипина с альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Напротив, снижение антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с глюкокортикостероидами.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействий с другими лекарственными средствами к настоящему времени проводились только у взрослых.

Эналаприл:

Особого внимания при лечении артериальной гипертензии требуют пациенты:

• с тяжёлой артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);
• с декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Лекарственный препарат Занидип^® КОМБО не следует применять для купирования гипертонического криза.

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ и БМКК должны с осторожностью применяться у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка.

Препарат Занидип^® КОМБО следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с гемодинамически значимой обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение препарата противопоказано.

Алкоголь

В период лечения следует избегать употребления алкогольных напитков, так как этанол усиливает антигипертензивное действие сосудорасширяющих гипотензивных препаратов.

Лактоза

Препарат Занидип^® КОМБО содержит лактозы моногидрат, поэтому его применение у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Лерканидипин:

Синдром слабости синусового узла

С особой осторожностью следует применять лерканидипин у пациентов с синдромом слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка

Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушений со стороны функции левого желудочка, применение БМКК у пациентов с признаками дисфункции левого желудочка должно осуществляться с особой осторожностью.

Ишемическая болезнь сердца

Пациенты с ишемической болезнью сердца, получающие короткодействующие БМКК — производные дигидропиридина, представляют собой группу высокого риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Хотя лерканидипин является препаратом пролонгированного действия, при его применении у пациентов с ишемической болезнью сердца следует соблюдать осторожность.

В редких случаях у пациентов со стенокардией при применении блокаторов «медленных» кальциевых каналов отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии, а также — в единичных случаях — развитие инфаркта миокарда (см. раздел «Побочное действие»).

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лерканидипин следует применять с особой осторожностью. До начала применения препарата необходимо достичь компенсации хронической сердечной недостаточности.

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда

Опыт клинического применения лерканидипина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии отсутствует, в связи с чем применение препарата при указанных заболеваниях противопоказано.

Нарушение функции печени или почек

Следует соблюдать особую осторожность в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести. Хотя обычная рекомендуемая доза 10 мг, как правило, хорошо переносится пациентами, к увеличению суточной дозы лерканидипина до 20 мг следует подходить с осторожностью.

У пациентов с печёночный недостаточностью лёгкой или средней степени возможно усиление антигипертензивного действия, в связи с чем следует соблюдать осторожность и рассмотреть необходимость коррекции дозировки лерканидипина.

Лерканидипин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), а также пациентам, находящимся на гемодиализе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Перитонеальный диализ

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, может наблюдаться помутнение перитонеального экссудата, что обусловлено повышенной концентрацией в экссудате триглицеридов. Хотя механизм неизвестен, помутнение экссудата имеет тенденцию разрешаться вскоре после отмены лерканидипина. Это важно помнить, так как мутный перитонеальный экссудат может быть ошибочно расценён как один из симптомов инфекционного перитонита с последующей неоправданной госпитализацией и эмпирическим назначением антибиотиков.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови; следовательно, эффективность лерканидипина может быть снижена.

Эналаприл:

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, принимающих эналаприл, артериальная гипотензия развивается чаще на фоне обезвоживания, возникающего, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления пищевой соли, у пациентов, находящихся на диализе, а также у пациентов с диареей или рвотой.

Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в сочетании с хронической почечной недостаточностью или без неё. Артериальная гипотензия чаще развивается у пациентов с более тяжёлой степенью ХСН с гипонатриемией или нарушениями функции почек, у которых применяются более высокие дозы петлевых диуретиков. У таких пациентов лечение эналаприлом следует начинать под врачебным контролем, который должен быть особенно тщательным при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, в случае необходимости, ввести 0,9 % раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приёме эналаприла не является противопоказанием к дальнейшему применению и увеличению дозы эналаприла, которое может быть продолжено после восполнения объёма жидкости и нормализации артериального давления.

У некоторых пациентов с ХСН и с нормальным или сниженным артериальным давлением эналаприл может вызвать дополнительное снижение артериального давления. Данная реакция на приём эналаприла ожидаема и не является основанием для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить применение диуретика и/или эналаприла.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальная доза и/или кратность приёма эналаприла должны быть снижены в зависимости от величины клиренса креатинина. В подобных случаях в течение первых нескольких недель лечения следует регулярно контролировать функцию почек (содержание креатинина и калия в крови).

У некоторых пациентов артериальная гипотензия, развивающаяся после начала лечения ингибиторами АПФ, может привести к ухудшению функции почек. Описаны случаи развития олигурии, прогрессирующей азотемии и острой почечной недостаточности (в том числе со смертельным исходом) при применении ингибиторов АПФ, в основном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или сопутствующим заболеванием почек (включая стеноз почечной артерии). При своевременном выявлении и соответствующем лечении острая почечная недостаточность, обусловленная применением ингибиторов АПФ, обычно является обратимой.

У некоторых пациентов без признаков заболеваний почек до начала лечения применение эналаприла в сочетании с диуретиками вызывало повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или эналаприла. Рекомендуется провести соответствующее обследование, так как указанные отклонения могут быть признаком наличия у пациента ранее нераспознанного стеноза почечной артерии.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки повышен риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности при применении ингибиторов АПФ. Почечная недостаточность вначале может проявляться лишь небольшими изменениями содержания креатинина в плазме крови. Применение препаратов эналаприла у таких пациентов следует начинать с низких доз, под тщательным медицинским наблюдением и контролем функции почек.

Трансплантация почки

Опыт применения эналаприла у пациентов, недавно перенёсших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому применение эналаприла у таких пациентов не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение ингибиторов АПФ в редких случаях сопровождалось развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печёночных» трансаминаз на фоне применения препарата следует прекратить приём эналаприла и назначить соответствующую вспомогательную терапию. Пациент должен находиться под соответствующим наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были отмечены случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и без других осложняющих факторов нейтропения возникает редко.

Эналаприл следует с особой осторожностью применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.), принимающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, или при комбинации указанных осложняющих факторов, особенно если имеются нарушения функции почек.

У некоторых пациентов развились серьёзные инфекционные заболевания, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При применении эналаприла у пациентов с высоким риском нейтропении/агранулоцитоза рекомендуется проведение регулярного контроля количества лейкоцитов в крови. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления любых признаков инфекционного заболевания (например, лихорадки, боли в горле).

Реакции гиперчувствителъности/ангионевротический отёк

При применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, наблюдались редкие случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Ангионевротический отёк может развиться в любое время в процессе лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить приём эналаприла и тщательно наблюдать за состоянием пациента с целью контроля и коррекции клинических симптомов. Даже в тех случаях, когда наблюдается только отёк языка без развития респираторного дистресс-синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточной.

Ангионевротический отёк, связанный с отёком гортани и языка, в очень редких случаях может привести к летальному исходу. Отёк языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенёсших хирургические вмешательства на органах дыхания. В случае развития обструкции дыхательных путей следует немедленно назначить соответствующее лечение, включающее подкожное введение 0,3–0,5 мл 0,1 % раствора эпинефрина (адреналина) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отёк (ангионевротический отёк кишечника). При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отёка лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приёма ингибиторов АПФ. Возможность развития интестинального отёка необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отёк, не связанный с приёмом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отёка на фоне терапии ингибиторами АПФ.

У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк наблюдался чаще, чем у представителей других рас. Увеличение риска развития ангионевротического отёка наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил).

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Нежелательных реакций можно избежать, если до начала проведения десенсибилизации временно прекратить приём ингибитора АПФ. Следует избегать применения эналаприла у пациентов, получающих иммунотерапию пчелиным ядом.

Анафилактоидные реакции во время проведения афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза)

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата редко наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитие данных реакций можно предотвратить, если временно отменять ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран

Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находящихся на диализе с применением высокопроточных полиакрилонитриловых мембран (таких как AN69®) и одновременно получающих терапию ингибиторами АПФ. В таких случаях необходимо использовать диализные мембраны другого типа или применять гипотензивные средства других классов.

Сахарный диабет

При применении препаратов эналаприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приёма внутрь или инсулин, необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Пациенты, принимающие гипогликемические средства для приёма внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости регулярного контроля концентрации глюкозы в крови (гипогликемии), особенно в течение первого месяца одновременного применения указанных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Кашель

Наблюдались случаи возникновения кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Как правило, кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике сухого кашля.

Хирургические вмешателъства/общая анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии с применением средств, обладающих антигипертензивным действием, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Если при этом развивается выраженное снижение артериального давления, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объёма циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ, включая эналаприл. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (таких как гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко- тримоксазол [триметоприм+сульфаметоксазол]).

Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей пищевой соли, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к серьёзным нарушениям ритма сердца, иногда с летальным исходом.

При необходимости одновременного применения эналаприла и перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия в плазме крови лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипокалиемия

При применении ингибиторов АПФ одновременно с тиазидными диуретиками не исключён риск развития гипокалиемии, поэтому в таких случаях следует проводить регулярный мониторинг содержания калия в крови во время терапии.

Двойная блокадаренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) у восприимчивых пациентов, особенно если применяется комбинированная терапия лекарственными средствами, влияющими на РААС. Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным контролем функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Препараты лития

Не рекомендуется одновременное применение эналаприла и лекарственных средств, содержащих литий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение у пожилых пациентов

Клинические исследования эффективности и безопасности эналаприла были сходными у пожилых и более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Этнические различия

Эналаприл, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы, по сравнению с представителями других рас, что может объясняться более высокой распространённостью состояний с низкой активностью ренина плазмы крови у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Прекращение терапии

Внезапное прекращение приёма эналаприла, как правило, не приводит к развитию синдрома «отмены».

Следует иметь в виду возможность появления слабости, головокружения, усталости и сонливости на фоне применения препарата Занидип^® КОМБО, поэтому необходимо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, при повышении дозы препарата и при управлении транспортными средствами особенно в начале лечения.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг + 10 мг, 10 мг + 20 мг, 20 мг + 20 мг.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica, S.p.A., Италия