Дарунавир

ЛП-006293

Дарунавир

Дарунавир

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав на одну таблетку:

Состав ядра:

Действующее вещество: дарунавира этанолат — 867,3 мг (соответствующий дарунавиру — 800 мг)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая МС-101 — 139,2 мг; повидон К-30 — 49,5 мг; кросповидон — 33,0 мг; кремния диоксид коллоидный — 5,5 мг; магния стеарат — 5,5 мг

Состав плёночной оболочки: ОПАДРАЙ II 85F13962 Оранжевый (OPADRY^® II 85F13962 Orange) [поливиниловый спирт — 17,6 мг, макрогол/ПЭГ — 8,9 мг, титана диоксид — 8,6 мг, тальк — 6,5 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката жёлтого — 2,4 мг] — 44,0 мг

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой оранжевого цвета, двояковыпуклые, овальной формы; на поперечном разрезе ядро почти белого цвета.

Противовирусное [ВИЧ] средство

J05AE10

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

• Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

• Одновременный приём препарата Дарунавир и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьёзных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон).

  К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (применяющийся для терапии лёгочной артериальной гипертензии), аванафил, терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор, ломитапид (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

  При применении препарата Дарунавир и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью);
• Детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).

• У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по Чайлд-Пью);
• У пациентов с аллергией к сульфонамидам;
• У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови;
• У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).

Беременность

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приёма антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врождённых дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врождённых дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приёме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности.

Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6–12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приёме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза её применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко.

Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко.

Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьёзных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.

Внутрь.

Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты должны быть проинструктированы о приёме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.

После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Взрослые пациенты:

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VI II, V32I, L33F, 147V, I50V, 54М, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.

При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пациенты

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация Дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с лёгким или средней степени нарушением функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации Дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии Дарунавир/ритонавир при тяжёлых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Приём комбинации Дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) противопоказан.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Дарунавир/ритонавир не требуется.

Беременность и послеродовой период

Не требуется коррекции дозы комбинации Дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

Пропуск приёма комбинации Дарунавир/ритонавир

Если опоздание в приёме комбинации Дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приёме комбинации Дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьёзными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьёзности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (>1/10 случаев), часто (>1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>1/1 000 и <1/100 случаев), редко (>1/10 000 и <1/1 000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь лёгкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырёх недель терапии и исчезала при продолжении приёма препарата. При развитии кожных реакций тяжёлой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от её причины, более часто возникала при приёме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приёме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приёмом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была лёгкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желёз и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжёлой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита B и/или C

У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита B и/или C, за исключением повышения активности печёночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с коинфекцией и без неё была сравнима.

Симптомы

Сведения об острой передозировке при приёме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьёзных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приёме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использование ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызывать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызывать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1BЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, это касается индинавира, системных азолов, в частности кетоконазола и клотримазола). Эти взаимодействия описаны ниже в таблице.

Таблица взаимодействий между препаратами

Приведённый ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с препаратом Дарунавир.

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже («не определено» сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона (80–125) %.

Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) были проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом терапии. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

^t Эффективность и безопасность дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению, терапия, включающая 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуется.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путём. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.

Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависти от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.

Пациенты, ранее получавшие лечение — приём препарата 1 раз в сутки

Комбинация препарата Дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере.

Одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47F, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84Vи L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток <100 × 10⁶/л.

Применение комбинации препарата Дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей два и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы B, ограничены.

Беременность

Препарат Дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных.

Пожилые пациенты

Информация о лечении комбинацией препарата Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приёма 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приёма дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приёма одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжёлой степени

У 0,4 % пациентов при приёме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжёлой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печёночных трансаминаз. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1 %). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулёза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжёлой степени (сыпь тяжёлого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) приём препарата Дарунавир необходимо немедленно прекратить.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение препарата Дарунавир пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Приём комбинации препарата Дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью). Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью) не требуется, однако следует с осторожностью применять комбинацию дарунавир/ритонавир у этих пациентов.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом B или C, имеется повышенный риск развития тяжёлых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печёночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча тёмного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов е заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Пациенты с гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа A и B, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свёртывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжёлой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Вес и метаболические параметры

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжёлая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьёзным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3Aи CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6, и переносятся Р-гликопротеином, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Одновременный приём препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Приём препаратов, ингибирующих CYP3Aможет уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано.

Использование эфавиренза совместно с комбинацией препарата Дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточности значения C_min дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию препарата Дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3Aи Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего приём комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 800 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Фармзащита НПЦ, ФГУП ФМБА России, Российская Федерация