Аптивус

капсулы

1 капсула содержит,

Активное вещество: типранавир — 250 мг

Этанол — 100 мг, пропиленгликоль — 73 мг, каприловой и каприновой кислот моно-и диглицериды 75 мг, макрогола глицерилрицинолеат — 455 мг, трометамол — 15 мг, пропилгаллат — 2 мг, вода очищенная — 30 мг.

Оболочки капсулы: желатин — 330,7 мг, пропиленгликоль — 107,1 мг, смесь сорбитола с глицерином (Blend А 810) — 43,6 мг, титана диоксид (E171) — 4 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0,45 мг, вода очищенная — до 733 мг.

Чернила (Black Opacode NSP, 78-17827):

- Спирт SDA 35 — 26,134 %, пропиленгликоль — 22,0 %, краситель железа оксид чёрный, (E172) — 20,0 %, поливинилацетата фталат — 10,913 %, вода очищенная — 9,803 %, изопропанол — 8,0 %, макрогол-400 — 2,250 %, аммиак водный 28% — 0,9 %.

• Гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата;
• непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50,4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы);
• печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью);

• противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами (такими как, амиодарон, бепридил, хинидин), антигистаминными средствами (такими как, астемизол, терфенадин), производными спорыньи (такими как, дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), средствами, влияющими на моторику желудочно-кишечного тракта (такими как, цизаприд), антипсихотическими средствами (такими как, пимозид, сертиндол и кветиапин), седативными/снотворными средствами (такими как, мидазолам, для приёма внутрь, и триазолам), антагонистами альфа-1 адренорецепторов (альфузозином) и силденафилом, когда они используются для лечения артериальной лёгочной гипертензии.

  Так как вышеперечисленные препараты метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP3A, совместное применение этих препаратов с типранавиром и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьёзных и/или опасных для жизни нежелательных явлений;

• противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами флекаинидом, пропафеноном и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности);
• одновременное применение рифампицина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано;
• одновременное применение типранавира /ритонавира с растительными препаратами, содержащими экстракт Зверобоя продырявленного противопоказано, вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
• совместное применение колхицина с типранавиром/ ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек противопоказано;
• детский возраст до 12 лет.

• пациенты старше 65 лет;
• пациенты, инфицированные вирусом гепатита B или C;
• пациенты, с нарушениями функции печени;
• пациенты, 'у которых имеются анамнестические сведения о повышении уровня ферментов печени или о гепатите;
• пациенты с повышенным риском кровотечений.

Данных о применении препарата у беременных нет. АПТИВУС должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для, предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают АПТИВУС.

Внутрь

Взрослые и дети старше 12 лет:

Рекомендуемая суточная доза препарата АПТИВУС составляет 1000 мг. По две капсулы (250 мг) совместно с 200 мг ритонавира два раза в день во время еды.

Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться с низкой дозой ритонавира. Доза ритонавира менее 200 мг 2 раза в день не должна применяться, так как это может повлиять на эффективность лечения.

За информацией о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и потенциальных взаимодействиях ритонавира, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению ритонавира.

Общие рекомендации

АПТИВУС необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска приёма препарата более 5 часов не следует принимать удвоенную дозу, необходимо принять следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир. В случае пропуска приёма препарата менее 5 часов следует принять пропущенную дозу так быстро, как это возможно, затем принимать следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир.

Сопутствующая терапия

АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению.

Особые группы пациентов:

Подростки старше 12 лет:

В ходе курса лечения необходимо тщательно мониторировать вирусологический ответ и переносимость препарата у данной группы пациентов.

Пожилые пациенты:

В целом, применение препарата АПТИВУС у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью:

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

АПТИВУС противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класса В или С по классификации Чайлд- Пью).

У взрослых:

Самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость, боль в животе и гиперлипидемия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо- контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием их частоты:

очень частые ( >1/10), частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы:

Нечасто — реакции гиперчувствительности;

Нарушения метаболизма и питания:

Часто — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;

Нечасто — гиперамилаземия. гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела;

Редко — обезвоживание, похудание лица;

Со стороны нервной системы:

Часто — головная боль;

Нечасто — головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна;

Редко — внутричерепное кровоизлияние;

Со стороны дыхательной системы:

Нечасто — одышка;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто — диарея, тошнота;

Часто — рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия;

Нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит;

Редко — увеличение активности липазы;

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит;

Редко — печёночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия;

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто — сыпь;

Нечасто — зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретённая липодистрофия;

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Нечасто — миалгия, мышечные спазмы;

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — почечная недостаточность;

Общие нарушения:

Часто — недомогание;

Нечасто — пирексия, гриппоподобный синдром, слабость.

В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей

повышение активности ACT, АЛТ, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, лейкопения.

Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Гепатотоксичиость:

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир, отмечалось повышение активности ACT и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10 % и 3.4% соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит В или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и ACT.

Гиперлипидемия:

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ ритонавир. гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2 % и 15,6% соответственно).

Кровотечения:

Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определённых типов нарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших АПТИВУС в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Кожная сыпь:

В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группе пациентов, принимающих типранавир /ритонавир, и в группе сравнения (16,3 % и 12,5 % соответственно). Случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии, включая ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желёз), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение креатининфосфокиназы, миалгия, миозит, редко — рабдомиолиз (особенно при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь), однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения, и реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster.

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Дети

Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.

Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение:

Антидот не известен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта путём промывания желудка и назначения угля активированного.

Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома P450 CYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром отмечается суммарное ингибирование Р450 CYP3A. Совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с препаратами. в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.

Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемых лекарственных взаимодействий и возможного развития серьёзных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе «Противопоказания».

При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента CYP2C9 или на активность Р-гликопротеина (P-gp) печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарного влияния на активность изофермента CYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния

фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента CYP2C19. а в период устойчивого состояния фармакокинетики — умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента CYP2D6, а также CYP3A4 и CYP3A5 в печени и кишечнике. Активность Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.

Типранавир метаболизируется с участием CYP3A и является субстратом для Р-гликопротеина. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект. Совместное применение типранавира и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме.

Антиретровирусные препараты:

Ингибиторы слияния:

Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45 %. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.

Ингибитор интегралы

Ралтегравир. АПТИВУС/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке крови. При совместном применении типранавира/ритонавира с ралтегравиром изменения дозы не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Зидовудии. АПТИВУС, применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») зидовудина примерно на 35 %. Не отмечается воздействия на концентрацию метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с типранавиром/ритонавиром не требуется. Диданозии. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC (площадь под кривой «концентрация–время») диданозина. Клиническая значимость уменьшения концентрации диданозина в плазме не установлена. Во избежание лекарственных взаимодействий приём диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приёма типранавира/ритонавира, по крайней мере, на 2 часа.

Ламивудин, ставудин и эмтрицитабин. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира. не вызывает существенного изменения значения AUC (площадь под кривой «концентрация–время») ламивудина, ставудина и эмтрицитабина. Изменение дозы ламивудина, ставудина и эмтрицитабина не требуется.

Абакавир. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») абакавира приблизительно на 40 %. Клиническая значимость уменьшения концентрации абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется. Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:

Теиофовир. АПТИВУС. применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

Невирапин. Существенного взаимодействия между препаратом АПТИВУС,

применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется. Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся один раз в день в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг два раза в сутки) не оказывал существенного воздействия на значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и Сm_ах (максимальную концентрацию) типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8,3 % и 2,9%). АПТИВУС, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и C_min (минимальную концентрацию) эфавиренза.

Этравирин. АПТИВУС/ритонавир на 76 % снижает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») этравирина, что значительно уменьшает эффективность этравирина. Совместное применение типранавира/ритонавира с этравирином не рекомендуется.

Рилпивирин. Взаимодействие рилпинивира и типранавира не было изучено. Совместное применение с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром приводило к повышению концентрации рилпивирина в плазме, однако, изменения дозы при совместном применении рилпивирина с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром не требовалось. При совместном применении типранавира/ритонавира с рилпивирином необходим тщательный контроль концентрации препаратов в плазме, так как может потребоваться коррекция их дозы.

Ингибиторы протеазы:

Ампренавир, атазапавир, лоттавир, саквииавир. Одновременное использование препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется.

У пациентов, получающих комбинацию препаратов АПТИВУС и ампренавир (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения активности печёночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.

Данные о взаимодействии препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.

Другие ингибиторы протеазы:

В настоящее время нет данных о взаимодействии типранавира/ ритонавира с другими (не перечисленными выше) ингибиторами протеазы.

Антагонист альфа-1 адренорецепторов Альфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию.

Одновременное применение типранавира с альфузозином, когда он используется для лечения артериальной лёгочной гипертензии, противопоказано.

Антипсихотические средства:

Пимозид, сертиндол и кветиапин. Совместное применение типранавира/ритонавира с пимозидом, сертиндолом и кветиапином ротивопоказано, так как ингибирование изофермента CYP3A типранавиром/ритонавиром, может привести к серьёзным жизнеугрожающим состояниям, включая кому.

Противосудорожные средства:

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг в день с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме, и к уменьшению минимальной концентрации (C_min) типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.

Противогрибковые препараты:

Флуконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния фармакокинетики. Флуконазол повышает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и C_min (минимальная концентрация) типранавира, соответственно, на 56 % и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг/день.

Итраконазол и кетоконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/день.

Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов CYP, участвующих в метаболизме вориконазола. предсказать его взаимодействие с препаратом АПТИВУС, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Необходимо избегать одновременного назначения с вориконазолом типранавира/ ритонавира.

Антиподагрические препараты

Колхицин является субстратом изофермента CYP3A и гликопротеина-Р. При совместном применении колхицина с типранавиром/ритонавиром у пациентов с нормальной функцией печени и почек может потребоваться снижение дозы колхицина или его отмена. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих АПТИВУС/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0,6 мг (1 таблетка) однократно, затем через 1 час 0,3 мг (половина таблетки). Приём колхицина может повторяться не ранее чем через 3 дня.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек совместное применение колхицина с типранавиром/ритонавиром противопоказано.

Препараты, применяющиеся для лечения гепатита С

Боцепревир

В фармакокинетических исследованиях было показано, что боцепревир снижал воздействие ритонавира; лопинавира, усиленного ритонавиром; атазанавира, усиленного ритонавиром, и дарунавира, усиленного ритонавиром. Воздействие боцепревира уменьшалось на 45 % и 32 % при совместном применении с лопинавиром, усиленным ритонавиром, и с дарунавиром,

усиленным ритонавиром. Эти лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ и/ или боцепревира, поэтому совместное применение боцепревира и типранавира/ритонавира не рекомендуется.

Телапревир

Совместное применение препарата АПТИВУС и телапревира не изучалось.

Телапревир метаболизируется в печени изоферментами CYP3A и является субстратом для гликопротеина-Р; также другие изоферменты могут принимать участие в метаболизме телапревира. При совместном применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, и телапревира концентрация в плазме телапревира и ингибиторов протеазы, применяемых с ритонавиром, может «концентрация–время») гидроксильных метаболитов, примерно, на 85 %.

Аторвастатин не оказывает значительного влияния на показатели AUC, C_max и C_min типранавира. Одновременное применение аторвастатина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира не рекомендуется. В тех случаях, когда совместное применение необходимо, следует учитывать, что суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Рекомендуется начинать терапию с наименьшей дозы аторвастатина при тщательном клиническом контроле переносимости или использовать другие ингибиторы ГМК-КоА редуктазы, такие как правастатин, флувастатин или розувастатин.

Симвастатин и ловастатин метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Следует избегать одновременного использования симвастатина/ловастатина с типранавиром и низкой дозой ритонавира вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Розувастатин и правастатин. АПТИВУС (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и Сm_max (максимальная концентрация) розувастатина на 37 % и 123%, соответственно.

Одновременное применение типранавира /ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/день), повышая её постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению. Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 мг/день), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина.

Ингаляционные бета-агонисты

Салметерол

Одновременное применение типранавира /ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Индукторы изоферментов CYP:

Рифабутин. АПТИВУС (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию (C_min) типранавира на 16 %. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/день), по крайней мере, на 75 % (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин. Одновременное применение препарата АПТИВУС и рифампицина противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе препарата АПТИВУС, с рифампицином ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Противомалярийные препараты

Галофантрин, люмефантрии

При одновременном применении типранавира/ ритонавира и противомалярийных препаратов ожидается повышение концентрации последних.

Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых противомалярийными препаратами. Совместное применение типранавира/ритонавира с галофантрином и люмефантрином не рекомендуется.

Ингибиторы изоферментов CYP:

Кларитромицин. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и С_min (минимальная концентрация) кларитромицина, соответственно, на 19 % и 68%, и уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») активного метаболита кларитромицина более чем на 95 %. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицин увеличивает C_min (минимальную концентрацию) типранавира более чем на 100 %. Это существенное увеличение Сmin может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза в день, должны наблюдаться в отношении признаков токсичности.

У пациентов с нарушениями функции почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если клиренс креатинина составляет 30–60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %; если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75 %. У пациентов с нормальной функцией почек изменения дозы не требуется.

Кобицистат и препараты его содержащие: АПТИВУС/ритонавир не следует назначать совместно с кобицистатом и препаратами его содержащими. Кобицистат значительно ингибирует печёночные ферменты. При совместном применении типранавира и кобицистата, эффективность обоих препаратов значительно ниже, чем при их раздельном применении.

Аналог нуклеозидов — ингибитор ДНК- полимеразы

Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с типранавиром/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на их фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы.

Пероральные контрацептивные средства/эстрогены:

АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и Сm_ах (максимальная концентрация) этинилэстрадиола на 50 %, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьёзных осложнений.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Варденафил

При совместном применении комбинации препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с варденафилом необходимо соблюдать осторожность, так как использование данной комбинации может существенно повысить концентрацию варденафила и, как следствие, привести к увеличению частоты таких побочных реакций, как гипотензия, нарушение зрения, приапизм, обусловленных варденафилом.

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе уже после первого приёма типранавира/ритонавира приводило к величению воздействия тадалафила в 2,3 раза, хотя в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира изменений воздействия тадалафила не отмечалось.

Если тадалафил используется во время приёма первой дозы типранавира/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7–10 дней приёма типранавира/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира. доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Силденафил

Безопасная и эффективная доза силденафила в случае совместного применения с препаратом АПТИВУС и ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций, вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и синкопе). Совместное применение типранавира/ ритонавира с силденафилом, использующимся для лечения артериальной лёгочной гипертензии, противопоказано.

Антагонисты H₂ рецепторов

Нет данных о взаимодействии типранавира/ритонавира с антагонистами H₂ рецепторов. Снижение pH желудка, в результате приёма антагонистов H₂ рецепторов, не влияет на концентрацию типранавира.

Антиаритмические препараты

Одновременное применение амиодарона, бепридила, хинидина с препаратом

АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации амиодарона, бепридила, хинидина.

Одновременное применение флекаинида, пропафенона. метопролола (при сердечной недостаточности) с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации флекаинида, пропафенона и метопролола.

Антигистаминные препараты

Одновременное применение астемизола и терфенадина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации астемизола и терфенадина.

Алкалоиды спорыньи

Одновременное применение дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данных комбинаций ожидается значительное повышение концентрации дигидроэрготамина эргоновина, эрготамина, метилэргоновина. Антациды:

При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидами, содержащими алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время»), Сm_ах (максимальная концентрация) и C_min (минимальная концентрация) типранавира снижались на 25-29 %. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять приём типранавира/ритонавира и антацидов, как минимум, на два часа.

Ингибиторы протонной помпы:

Омепразол. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира. уменьшает значения AUC и Сm_ах омепразола соответственно на 71 % и на 73%. Существенных клинических изменений концентрации типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с препаратом АПТИВУС и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

Препараты растительного происхождения:

Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с типранавиром/ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с препаратом АПТИВУС, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы.

Снижение концентрации типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к препарату АПТИВУС или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Другие препараты:

Цизаприд

Одновременное применение цизаприда с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации цизаприда.

Триазолам

Одновременное применение триазолама с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира противопоказано. При использовании данной комбинации ожидается значительное повышение концентрации триазолама.

Бупренорфин/налоксон

Одновременное применение бупренорфина/налоксона с типранавиром и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При использовании этой комбинации препаратов минимальная концентрация типранавира снижалась на 39 %. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира неизвестно.

Бупропион. АПТИВУС, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений С_тах (максимальная концентрация) и AUC (площадь под кривой «концентрация — время») бупропиона примерно на 50 %. При использовании комбинации этих трёх препаратов необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики: метадон, меперидин. Совместное применение типранавира и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона (Сma_х) примерно на 50 %. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в отношении развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что АПТИВУС в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с типранавиром и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС.

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама для приёма внутрь и типранавира/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с типранавиром/ритонавиром (в период устойчивого состояния фармакокинетики), повышалась в 2,8 раза. Если АПТИВУС/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

Иммунодепрессант ы (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с типранавиром/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов.

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. Результат совместного применения типранавира/ритонавира и S- варфарина характеризовался увеличением воздействия S-варфарина на 18 % после использования первой дозы типранавира/ритонавира, и уменьшением воздействия S-варфарина на 12 % в период устойчивого состояния фармакокинетики типранавира/ритонавира. В случае комбинированного применения этих лекарственных препаратов рекомендуется клинический (определение МНО) контроль.

Теофиллин. АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром может снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличения дозы теофиллина.

Дезипрамин. АПТИВУС, применяемый с низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении типранавира/ритонавира и лоперамида значения AUC (площадь под кривой «концентрация–время») и C_max (максимальная концентрация) лоперамида снижались, соответственно, на 51 % и 61%, а С _]nin (минимальная концентрация) типранавира снижалась на 26 %. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Дисульфирам/метронидазол Препарат содержит спирт, который может вызывать дисульфирамоподобные реакции в случае совместного применения с дисульфирамом или другими препаратами, вызывающими эту реакцию (например, с метронидазолом).

Флутиказона пропионат В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и типранавира/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза от применения флутиказона пропионата для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Дигоксин

Необходим контроль за концентрацией дигоксина в плазме до достижения устойчивого состояния фармакокинетики типранавира.

Тразодон

Одновременное использование тразодона с типранавиром и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и синкопе. При использовании тразодона в комбинации с типранавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.

Перед выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность.

Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения препарата АПТИВУС с ритонавиром приводит к снижению концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желаемого антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

АПТИВУС не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают АПТИВУС или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Способность препарата уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена.

В клинические исследования препарата АПТИВУС не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта у более молодых пациентов. В целом, применение препарата АПТИВУС у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Нарушения функции печени и гепатотоксичность

Перед началом терапии препаратом АПТИВУС и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда АПТИВУС и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенной активностью ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита B или C, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени.

Терапию препаратом АПТИВУС не следует начинать у пациентов, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). В случае бессимптомного повышения активности ACT или АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, терапию препаратом АПТИВУС следует прекратить.

В случае развития клинических признаков гепатита терапию препаратом АПТИВУС следует прекратить.

Если установлена другая причина (например, острый гепатит А, В или С, заболевание желчного пузыря, применение других лекарственных препаратов) или если потенциальная польза от применения типранавира превышает возможный риск, то после возвращения активности АСТ/АЛТ к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлении применения препарата АПТИВУС.

Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением препарата АПТИВУС и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение препаратом АПТИВУС должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения препарата АПТИВУС пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении активности ферментов печени или о гепатите.

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с нарушениями функции печени, и с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд- Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

АПТИВУС противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класса В или С по классификации Чайлд- Пью).

Нарушения функции почек. Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается. Гемофилия. У пациентов с гемофилией типа А и В, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.

Внутричерепные кровотечения. Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определённых типов гематологических нарушений или нарушений коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.

Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших АПТИВУС в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением препарата АПТИВУС и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Влияние на агрегацию тромбоцитов и свёртывание крови.

АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина E.

Сахарный диабет/гипергликемия. На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.

У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы. в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.

Повышение уровня липидов. Лечение препаратом АПТИВУС в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения препарата АПТИВУС и в продолжении терапии. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учётом клинических данных.

Перераспределение жира. Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время неизвестны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, длительно получающих антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учётом клинических данных.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая АПТИВУС, сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранной иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или на остаточные явления этих инфекций (например, инфекция, вызванная Mycobacterium avium, пневмоцистная пневмония, туберкулёз, цитомегаловирус или реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster), что может потребовать обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения. Кожная сыпь

В ходе клинических исследований были зафиксированы случаи кожной сыпи лёгкой и средней степени тяжести, включая крапивницу, розеолезную сыпь, фотосенсибилизацию. Также отмечались случаи кожной сыпи, сопровождающейся болью или тугоподвижностью суставов, ощущением сдавленности в горле, зудом. В клинических исследованиях с участием подростков случаи сыпи отмечались чаще, чем у взрослых.

Остеонекроз

Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов. употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, повышение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались и при применении типранавира, особенно у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.

Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии Использование препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ дикого типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется.

Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных препаратов. АПТИВУС, применяемый совместно с ритонавиром, может влиять на концентрацию в плазме других препаратов, а другие препараты могут влиять на концентрацию в плазме типранавира и ритонавира. Описание установленных и потенциальных механизмов взаимодействий типранавира, приведено в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами». Капсулы препарата АПТИВУС содержат этанол (7 % v/v). Это необходимо принимать во внимание при назначении женщинам в период беременности и грудного вскармливания, детям, пациентам с заболеваниями печени, эпилепсией, пациентам с алкоголизмом.

Специальных исследований по влиянию типранавира/ритонавира на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения, сонливости и усталости необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. В случае появления усталости, головокружения или сонливости следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как управление транспотными средствами и механизмами.

Капсулы 250 мг

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противовирусное [ВИЧ] средство

• АТХ

  J05AE09

• Действующее вещество

  Типранавир