Атазанавир-КРКА

Атазанавир-КРКА

капсулы

на 1 капсулу 150 мг/200 мг/300 мг:

Действующее вещество: атазанавира сульфат 170,87 мг/227,83 мг/341,74 мг, эквивалентно атазанавиру 150,00 мг/200,00 мг/300,00 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон (тип А), магния стеарат

Твёрдая желатиновая капсула

Состав твёрдой желатиновой капсулы № 1/№ 0/№ 00

Корпус капсулы: титана диоксид (E171), краситель железа оксид жёлтый (E172) (для капсул 200 мг), краситель железа оксид красный (E172) (для капсул 200 мг), желатин

Крышечка капсулы: титана диоксид (E171), краситель железа оксид жёлтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), краситель железа оксид чёрный (E172) (для капсул 300 мг), желатин

Состав черных чернил (для капсул 150 мг и 200 мг):

Шеллак (E904), этанол безводный (E1510)¹, изопропанол¹, бутанол¹, краситель железа оксид чёрный (E172), пропиленгликоль (E1520)¹, аммиак водный концентрированный (E527)¹, калия гидроксид (E525), вода очищенная¹

Состав белых чернил (для капсул 300 мг):

Шеллак (E904), этанол безводный (E1510)¹, изопропанол¹, бутанол¹, титана диоксид (E171), пропиленгликоль (E1520)¹, аммиак водный концентрированный (E527)¹, калия гидроксид (E525), вода очищенная¹

¹ Этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный концентрированный, вода очищенная отсутствуют в готовых желатиновых капсулах, так как испаряются после стадии печати и сушки.

Капсулы, 150 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы белого или почти белого цвета, крышечка капсулы коричневато-оранжевого цвета. На крышечке капсулы чёрными чернилами нанесена надпись «А150».

Содержимое капсул: порошок от белого со слабым желтоватым оттенком до жёлто-белого цвета. Допускается наличие комочков.

Капсулы, 200 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка капсулы коричневато-оранжевого цвета. На крышечке капсулы чёрными чернилами нанесена надпись «А200».

Содержимое капсул: порошок от белого со слабым желтоватым оттенком до жёлто-белого цвета. Допускается наличие комочков.

Капсулы, 300 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы № 00, корпус капсулы белого или почти белого цвета, крышечка капсулы тёмно-коричневого цвета. На крышечке капсулы белыми чернилами нанесена надпись «А300».

Содержимое капсул: порошок от белого со слабым желтоватым оттенком до жёлто-белого цвета. Допускается наличие комочков.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

• Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата.
• Нарушения функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) при любых режимах дозирования.
• Применение комбинации атазанавир + ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и С по классификации Чайлд-Пью).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию.
• Препарат Атазанавир-КРКА противопоказан в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином (в том числе для атазанавира одновременно с ритонавиром), триазоламом, мидазоламом (для приёма внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами Зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином (в том числе в комбинации с ритонавиром), рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения лёгочной артериальной гипертензии).
• Дети с массой тела менее 35 кг (для дозировки 300 мг), детский возраст до 6 лет (для дозировки 150 мг и 200 мг).

• Сахарный диабет.
• Гипергликемия.
• Дислипидемия.
• Гипербилирубинемия.
• Нефролитиаз.
• Вирусные гепатиты.
• Хронический активный гепатит.
• Нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) (для атазанавира).
• Нарушения функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) (для комбинации атазанавир + ритонавир).
• Гемофилия A и B.
• Синдром врождённого удлинения интервалов PR и PQ на ЭКГ.
• Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал PR и PQ на ЭКГ (например, атенолол, дилтиазем, верапамил).
• Синдром врождённого удлинёненного интервала QT на ЭКГ.
• Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока).
• Одновременное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, амиодароном, лидокаином (для парентерального применения), флутиказоном, силденафилом, тадалафилом, варденафилом, аторвастатином, правастатином, флувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов системы цитохрома P450.

Беременность

Атазанавир может применяться при беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Умеренный объём данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода.

Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы.

Период грудного вскармливания

Атазанавир обнаруживался в грудном молоке, что подтверждено данными исследования на крысах. Нет данных о влиянии атазанавира на секрецию грудного молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребёнку с молоком, а также ввиду риска развития серьёзных побочных эффектов у ребёнка, кормить грудью при применении препарата Атазанавир-КРКА не рекомендуется.

Фертильность

В доклинических исследованиях влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие атазанавир изменял эстральный цикл, не влияя при этом на фертильность.

Препарат Атазанавир-КРКА принимают внутрь, целиком, не разжёвывая, в составе комбинированной терапии. Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; применение ритонавира в дозах, превышающих 100 мг в сутки, может изменить профиль безопасности препарата Атазанавир-КРКА, поэтому оно не рекомендуется.

Взрослые

Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию:

• препарат Атазанавир-КРКА 400 мг один раз в день во время еды;
• препарат Атазанавир-КРКА 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день во время еды.

Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию:

• препарат Атазанавир-КРКА 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день во время еды.

Применение препарата Атазанавир-КРКА без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведённой антиретровирусной терапии.

Дети

Препарат Атазанавир-КРКА в капсулах назначается детям от 6 лет и старше в комбинации с ритонавиром (в форме капсул, таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно, один раз в день во время еды.

Дозы препарата Атазанавир-КРКА для детей от 6 лет и старше рассчитываются по массе тела (см. таблицу ниже); дозы для детей не должны превышать дозы, применяемые для лечения взрослых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.

Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусную терапию, препарат Атазанавир-КРКА 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, препарат Атазанавир-КРКА применять противопоказано.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Атазанавир-КРКА без ритонавира пациентам с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести (классы A и B по классификации Чайлд-Пью). При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рекомендуется снизить дозу до 300 мг один раз в день.

Препарат Атазанавир-КРКА при любых режимах дозирования противопоказано применять при нарушениях функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалось, данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) и противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (классы B и C по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования атазанавира не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Комбинированная терапия

Диданозин: диданозин следует принимать натощак, а препарат Атазанавир-КРКА — во время приёма пищи, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 часа после приёма препарата Атазанавир-КРКА с пищей.

Тенофовира дизопроксила фумарат: рекомендуется применение комбинации препарата Атазанавир-КРКА 300 мг и ритонавира 100 мг одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг (все препараты следует принимать один раз в день во время приёма пищи). Применение препарата Атазанавир-КРКА (без ритонавира) одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом не рекомендуется.

Беременность

Во время II и III триместров беременности комбинации препарата Атазанавир-КРКА в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг один раз в сутки может быть недостаточно, особенно когда активность атазанавира или всего режима может быть скомпрометирована лекарственной устойчивостью. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при проведении терапии. Риск снижения концентрации атазанавира может ожидаться в случае, если препарат Атазанавир-КРКА назначается одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом или антагонистами H₂-гистаминовых рецепторов.

Рекомендуемая доза препарата Атазанавир-КРКА составляет 400 мг одновременно со 100 мг ритонавира один раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при применении препарата Атазанавир-КРКА одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов для обеспечения адекватного режима дозирования. Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение препарата Атазанавир-КРКА с ритонавиром, тенофовира дизопроксила фумаратом и антагонистами H₂-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Вслед за возможным снижением сывороточной концентрации атазанавира во II и III триместрах беременности возможно повышение его концентрации в течение первых двух месяцев после родов, поэтому следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций. В послеродовом периоде пациентки должны получать те же самые дозы, что и не беременные, включая тех, кто одновременно получает препараты, снижающие концентрацию атазанавира в плазме крови.

Из-за возможного риска развития тяжёлой гипербилирубинемии и потенциального риска развития ядерной желтухи у новорождённых необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни, в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении атазанавира и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (более 10 %, «очень часто») были: тошнота (20 %), желтуха (13 %) и диарея (10 %). Среди пациентов, получавших атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг, наиболее частой побочной реакцией являлась желтуха (19 %).

В большинстве случаев желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и менее, чем у 1 % пациентов, приводила к отмене препарата.

Липодистрофия средней или тяжёлой степени, отмечавшаяся при приёме атазанавира и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5 % пациентов.

Ниже приведены побочные реакции умеренной или выраженной степени в соответствии с общепринятой классификацией: «очень часто» (>1/10), «часто» (>1/100–< 1/10), «нечасто» (>1/1 000–<1/100), «редко» (>1/10 000–<1/1 000), «очень редко» (<1/10 000) и «частота неизвестна» (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции:

нечасто — аллергические реакции.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль; нечасто — обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота;

нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.

Со стороны кожных покровов:

часто — кожная сыпь;

нечасто — облысение, кожный зуд, крапивница, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отёк (пострегистрационные данные атазанавира);

редко — вазодилатация, везикуло-буллёзная сыпь, экзема, синдром Стивенса-Джонсона (данные пострегистрационного применения атазанавира).

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

нечасто — артралгия, мышечная атрофия, миалгия;

редко — миопатия.

Со стороны мочеполовой системы:

нечасто — гематурия, учащённое мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз (данные пострегистрационного применения атазанавира), интерстициальный нефрит; редко — боль в области почек.

Со стороны органов чувств:

часто — желтушность склер.

Со стороны обмена веществ:

нечасто — анорексия, повышение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела; частота неизвестна — гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия (данные пострегистрационного применения атазанавира).

Со стороны репродуктивной системы:

нечасто — гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто — повышение артериального давления, тахикардия типа «пируэт» (данные пострегистрационного применения атазанавира);

редко — отёки, учащённое сердцебиение, удлинение интервала QTc (данные пострегистрационного применения атазанавира);

частота неизвестна — атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени (данные пострегистрационного применения атазанавира).

Со стороны дыхательной системы:

нечасто — одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто — желтуха;

нечасто — гепатит, холелитиаз, холестаз (данные пострегистрационного применения атазанавира);

редко — гепатоспленомегалия, холецистит (данные пострегистрационного применения атазанавира).

Прочие:

часто — усталость;

нечасто — боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия);

редко — нарушение походки.

Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа A и B при применении ингибиторов протеазы.

Наиболее часто (более 10 %, «очень часто») отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение концентрации общего билирубина (87 %) в сыворотке крови преимущественно за счёт непрямого (несвязанного) билирубина.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2 % пациентов («часто»): повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (7 %) в плазме крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови/сывороточной глутамино-пировиноградной трансаминазы (5 %) в плазме крови, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в плазме крови/сывороточной глутамино-щавелевоуксусной трансаминазы (3 %), повышение активности липазы (3 %) в плазме крови. Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5 % пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

У 2 % пациентов, получавших атазанавир, отмечено конкурентное повышение активности АЛТ/АСТ и концентрации общего билирубина в плазме крови 3–4 степени.

Описание отдельных побочных эффектов

• У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале применения комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.
• При применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).
• Метаболические параметры: соотношение и концентрация липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии.
• Кожная сыпь и ассоциированные синдромы: кожная сыпь в виде макулопапулёзных кожных высыпаний от лёгкой до средней степени тяжести обычно может появляться в течение первых 3-х недель с начала терапии атазанавиром.
• Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром, токсическая кожная сыпь отмечались при применении атазанавира.

Дети

Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Наиболее частым (более 10 %, «очень часто») отклонением лабораторных показателей 3-й и 4-й степени тяжести у детей было повышение сывороточной концентрации общего билирубина (>2,6 × верхняя граница нормы [ВГН]; 45 %).

Наиболее частыми побочными эффектами 2–4 степени тяжести отмечались кашель (21 %), повышение температуры тела (18 %), желтуха/пожелтение склер (15 %), кожная сыпь (14 %), рвота (12 %), диарея (9 %), головная боль (8 %), периферические отёки (7 %), боли в конечностях (6 %), заложенность носа (6 %), болезненность при глотании (6 %), одышка (6 %), жидкие выделения из носа (6 %). В редких случаях отмечалась асимптоматическая AV блокада I и II степени (<2 %).

Пациенты с гепатитом B и/или C

Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом B и/или C более подвержены повышению активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке крови по сравнению с неинфицированными пациентами. Не отмечалось разницы в частоте повышения концентрации билирубина в плазме крови у пациентов с гепатитом B и/или C и неинфицированных пациентов. Частота развития гепатита во время лечения или повышения сывороточной активности трансаминаз у пациентов с сочетанным хроническим гепатитом B и/или C была сопоставима при приёме атазанавира и режимов сравнения.

Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом B и/или C в большей степени подвержены риску развития тяжёлых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

В ходе клинических исследований приём здоровыми добровольцами атазанавира до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями.

Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29,2 г атазанавира (доза, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PQ. Данные признаки на ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов «печёночных» тестов (за счёт повышения концентрации непрямого билирубина в плазме крови) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PQ).

Специфического антидота нет.

При передозировке препарата Атазанавир-КРКА следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, рекомендуется приём активированного угля.

Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, так как атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками плазмы крови.

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома P450, он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему.

Одновременное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы «медленных» кальциевых каналов [БМКК], некоторые ингибиторы З-гидрокси-З-мегилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме крови, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.

Одновременное применение препарата атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме крови и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Одновременное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.

Выраженность опосредованных изоферментом CYP3A4 взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приёме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Назначение препарата Атазанавир-КРКА нецелесообразно пациентам с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4-х мутаций). Выбор препарата Атазанавир-КРКА для лечения пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен базироваться на данных индивидуальной резистентности и результатов предшествующего лечения.

Хотя эффективное подавление репликации вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи ВИЧ во время полового контакта, полностью риск передачи исключить нельзя, в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности (использование барьерного метода).

Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; применение доз ритонавира, превышающих 100 мг в сутки, может изменить профиль безопасности атазанавира (побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, гипербилирубинемия), поэтому оно не рекомендуется. Только при одновременном применении комбинации препарата Атазанавир-КРКА + ритонавир и эфавиренза возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг один раз в сутки, обеспечив при этом клинический мониторинг пациента.

Сахарный диабет/гипергликемия

На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, развитие сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа A и Bqqq на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы.

Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свёртывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с гемофилией A или B должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия)

Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), похудение конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо». Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с факторами риска относительно развития липодистрофии (пациенты пожилого возраста, длительный приём противовирусных препаратов, нарушения обмена веществ) должны подлежать клиническому обследованию, включая внешнюю оценку перераспределения жировой клетчатки.

Метаболические параметры/масса тела

Масса тела, а также соотношение сывороточной концентрации липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть обусловлены проведением терапии основного заболевания, а также образом жизни.

Контроль за сывороточными концентрациями липидов и глюкозы в крови обеспечивается согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекций. Нарушения обмена жиров должны контролироваться согласно клинической практике. При применении комбинированной антиретровирусной терапии, включая также одновременное применение с оральными контрацептивами, отмечались случаи развития дислипидемии.

Синдром восстановления иммунитета

Развитие синдрома восстановления иммунитета отмечалось у пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включая атазанавир. У ВИЧ-инфицированных пациентов в результате ответа иммунной системы в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, или туберкулёз), которые могут привести к развитию серьёзных клинических последствий или ухудшению состояния пациента. Обычно такие реакции развиваются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала лечения. Должно быть проведено обследование и соответствующее лечение.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавших при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.

Печёночная недостаточность

Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому у пациентов с печёночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его сывороточной концентрации.

У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо регулярно наблюдать за состоянием таких пациентов. В случае ухудшения состояния может быть принято решение о приостановке или прекращении терапии атазанавиром.

У пациентов с вирусным гепатитом B или C или отмеченной до начала лечения повышенной сывороточной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз в плазме крови или декомпенсации функции печени.

У таких пациентов лабораторный контроль функции печени должен осуществляться перед началом и во время проведения терапии препаратом Атазанавир-КРКА.

Почечная недостаточность

Для пациентов, не находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусную терапию, препарат Атазанавир-КРКА назначается только в комбинации с ритонавиром.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, препарат Атазанавир-КРКА применять противопоказано.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших атазанавир, отмечались случаи обратимого увеличения сывороточной концентрации непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УГТ. Следует учесть, что увеличение сывороточной активности трансаминаз, отмечающееся при повышенной сывороточной концентрации билирубина у пациентов, получающих атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Альтернативная антиретровирусная терапия препарату Атазанавир-КРКА может быть рассмотрена, если желтуха или пожелтение склер являются неприемлемыми для пациента. Снижение дозы препарата Атазанавир-КРКА не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов, имеющих длительно сохраняющуюся сывороточную концентрацию билирубина, более чем в 5 раз превышающую ВГН.

Индинавир также может быть причиной увеличения сывороточной концентрации непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УГТ. Поэтому его одновременное применение с препаратом Атазанавир-КРКА не рекомендовано.

Удлинение PQ интервала

Атазанавир может удлинять PQ и PR интервалы у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, AV блокада II и III степени). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Атазанавир-КРКА с препаратами, удлиняющими PQ интервал (например, атенолол, дилтиазем, верапамил).

Удлинение QT интервала

Отмечались случаи удлинения QT интервала у некоторых пациентов в зависимости от дозы атазанавира. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, AV блокада II и III степени или блокада пучка Гиса) и назначать его только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении препарата Атазанавир-КРКА с препаратами, удлиняющими QT интервал (например, кларитромицин, салметерол), а также у пациентов с факторами риска (брадикардия, врождённое удлинение QT интервала, нарушения электролитного баланса).

Кожная сыпь

Макулопапулёзная сыпь, обычно от лёгкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии атазанавиром.

Отмечено также развитие синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы, токсической кожной сыпи и DRESS-синдрома. Пациенты должны быть предупреждены о возможных признаках и симптомах развития кожной сыпи. Возможные кожные реакции следует тщательно контролировать. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжёлой степени кожной сыпи. Тщательный контроль за состоянием кожных покровов позволяет провести раннюю диагностику и немедленно приостановить приём подозрительного лекарственного средства. Пациентам, у которых ранее было отмечено развитие синдрома Стивенса-Джонсона и DRESS-синдрома, ассоциированное с атазанавиром, не следует применять его после приостановки лечения.

Нефролитиаз и холелитиаз

В ходе пострегистрационных исследований по безопасности применения атазанавира ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза.

Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для проведения необходимой терапии, у некоторых пациентов наблюдались осложнения. В некоторых случаях развитие нефролитиаза сопровождалось острой почечной недостаточностью и нарушением работы почек. При наличии симптомов нефролитиаза и/или холелитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить приём препарата.

Одновременный приём с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременное применение препарата Атазанавир-КРКА с аторвастатином.

При необходимости приёма глюкокортикостероидов рекомендуется приём препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (беклометазон).

Поскольку атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4, одновременное применение препарата и лекарственных препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4, не рекомендуется. Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения сывороточной концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Комбинированная терапия атазанавиром и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата атазанавира, поэтому её следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается её применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом препарат Атазанавир-КРКА 400 мг и ритонавир 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз — натощак, перед сном.

Одновременное применение вориконазола (200 мг два раза в день) с комбинацией атазанавир + ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Одновременное применение вориконазола (200 мг два раза в день) с комбинацией атазанавир + ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и комбинации препарат Атазанавир-КРКА + ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При применении такой комбинированной терапии необходимо проводить тщательный контроль побочных эффектов вориконазола, а также эффективности вориконазола и атазанавира, которые могут снижаться.

Силденафил, тадалафил, варденафил: при одновременном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 и применяемыми для лечения эректильной дисфункции, возможно значительное увеличение сывороточных концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов, связанных с влиянием ФДЭ-5 (например, артериальная гипотензия, приапизм, нарушение зрения).

Применение комбинации препарат Атазанавир-КРКА + ритонавир одновременно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, не рекомендовано и возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции коры надпочечников.

Одновременное применение салметерола и препарата Атазанавир-КРКА не рекомендовано в виду повышенного риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу.

Во время лечения препаратом Атазанавир-КРКА не рекомендуется одновременное назначение ингибиторов протонной помпы. Их назначают только в том случае, если их применение является обязательным. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациента и применение комбинации препарат Атазанавир-КРКА 400 мг + ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в сутки (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Одновременное применение атазанавира с гормональными контрацептивами или пероральными контрацептивными средствами, содержащими прогестагены, отличные от норгестимата или норэтиндрона, не изучалось и поэтому не рекомендовано.

Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока)

Сывороточная концентрация атазанавира может снижаться при увеличении значения pH желудочного сока независимо от причин, вызвавших это увеличение.

Остеонекроз

В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).

При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонекроза.

Дети

Отсутствуют рекомендации по режиму дозирования препарата Атазанавир-КРКА в дозировке 300 мг у детей с массой тела менее 35 кг.

Профиль безопасности атазанавира у детей с массой тела 35 кг и выше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Асимптоматическое удлинение PR интервала наиболее часто наблюдалось у детей в сравнении со взрослыми пациентами. Асимптоматическая AV блокада II и III степени также отмечалась у детей. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, вызывающими удлинение PR интервала, а также при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, AV блокада II и III степени или блокада пучка Гиса) и назначать его только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата.

Рекомендован контроль функции сердечно-сосудистой системы при наличии клинических симптомов (например, брадикардии).

Специальная информация о вспомогательных веществах

Пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции применение препарата Атазанавир-КРКА противопоказано, так как препарат Атазанавир-КРКА содержит лактозу.

Специальных исследований по изучению влияния атазанавира на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Во время лечения атазанавиром были отмечены случаи головокружения.

Капсулы 150 мг, 200 мг, 300 мг.

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке из картона).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Срок годности препарата после вскрытия флакона — 2 месяца.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

КРКА-РУС, ООО, Российская Федерация