Импликор^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Дозировка 5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 71,37 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;

Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.

Дозировка 7,5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 68,675 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;

Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.

Дозировка 5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 97,25 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;

Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.

Дозировка 7,5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 94,555 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;

Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.

Таблетки 5 мг + 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 1.

Таблетки 7,5 мг + 25 мг

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 3.

Таблетки 5 мг + 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 2.

Таблетки 7,5 мг + 50 мг

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне — , на другой — цифра 4.

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

• Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрёстной чувствительности), а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• Выраженная или симптоматическая брадикардии (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• Кардиогенный шок;
• Острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, атриовентрикулярной блокадой Ⅰ степени, артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт. ст.) и/или тяжёлой сердечной недостаточностью;
• Синдром слабости синусового узла (включая, синоатриальную блокаду);
• Атриовентрикулярная блокада Ⅱ и Ⅲ степени;
• Тяжёлая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт. ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия;
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• У пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета- адреномиметиками;
• Пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией);
• Нестабильная стенокардия;
• Тяжёлое заболевание периферических сосудов;
• Нелеченая феохромоцитома;
• Тяжёлая печёночная недостаточность
• Метаболический ацидоз;
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохранённым детородным потенциалом, не использующими надёжные методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).

У пациентов с:

умеренно выраженной печёночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальной гипотензией лёгкой и средней степени тяжести; врождённым удлинением интервала QT или одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT; стенокардией Принцметала; бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью лёгких; атриовентрикулярной блокадой 1 степени; с нарушениями ритма сердца; инсультом; тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин); артериальной гипертензией; хронической сердечной недостаточностью; обструктивной болезнью лёгких; сахарным диабетом, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов; псориазом; тиреотоксикозом; пигментной дегенерацией сетчатки; тяжёлыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и получавших десенсибилизирующую терапию, пожилого возраста (старше 65 лет) (см. раздел «Особые указания»).

При: ХСН и нарушениях внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронии; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); одновременном применении амиодарона или мощных антиаритмических препаратов 1 класса; общем наркозе (см. раздел «Особые указания»).

Предупреждения в отношении одновременного приёма с другими лекарственными препаратами указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

Беременность

Лекарственный препарат Импликор^® противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов (см. раздел «Противопоказания»),

В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопролол возможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорождённого, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде. Применение препарата во время беременности должно сопровождаться постоянным контролем за состоянием плода, а также в течение нескольких дней после родов.

Период грудного вскармливания

Применение лекарственного препарата Импликор^® в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина, грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребёнка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Импликор^® на способность к деторождению не получены.

В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время приёма препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Импликор^® следует принимать внутрь по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости. Концентрация метопролола в плазме крови повышается при одновременном приёме с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»). Этот факт должен учитываться при лечении пациентов, которые принимали метопролол натощак перед назначением лекарственного препарата Импликор^®.

Лекарственный препарат Импликор^® назначают только пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах.

При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола.

Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приёма пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.

Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течении 3 месяцев после начала лечения, лечение Импликором^® следует прекратить.

Если в период лечения ЧСС в покое снижается ниже 50 уд/мин или у пациента развиваются симптомы, характерные для брадикардии (головокружение, повышенная утомляемость или снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить, осуществляя подбор новой дозы для препаратов на основе монокомпонентов, чтобы обеспечить приём оптимальной дозы метопролола. После снижения дозы монокомпонентов ивабрадина и метопролола необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Лечение должно быть отменено, если, несмотря на снижение дозы, ЧСС остаётся ниже 50 уд/мин или сохраняются симптомы брадикардии.

При почечной недостаточности

Пациентам с почечной недостаточностью при величине клиренса креатинина выше 15 мл/мин не требуется изменения дозы лекарственного препарата Импликор^®.

При снижении клиренса креатинина ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

При печёночной недостаточности

Препарат Импликор^® можно применять у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Импликор^® у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести.

Пациентам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести препарат противопоказан (см. раздел «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат Импликор^® следует с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Применение у детей и подростков

Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Импликор^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена (нет данных).

Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор^® основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности.

Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, «кошмарные» сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

В Таблице 1 представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация:

Очень часто: ≥1/10

Часто: от ≥1/100 до <1 /10

Нечасто: от ≥1/1000 до <1/100

Редко: от ≥1/10000 до <1/1000

Очень редко <1/10000

Частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).

* Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световое приятия (фосфены) отмечалось у 14,5 % пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причём у 77,5 % пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1 % пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, в основном в течение первых 2–3 месяцев лечения. У 0,5 % пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее.

По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % в группе плацебо. Согласно анализу объединённых данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86 % пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08 % в контрольных группах.

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор^® не сообщалось.

Симптомы передозировки:

Связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Связанные с метопрололом. Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приёме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 минут (в период до 2 часов) после приёма препарата.

Лечение

Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 часов после приёма препарата и в случае тяжёлой интоксикации, и приём активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится внутривенное введение β-адреномиметиков, например изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальными антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5-2 мг внутривенно), его введению предшествует внутривенное введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учётом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама.

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

Противопоказания к одновременному применению

Связанные с ивабрадином

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Связанные с метопрололом

Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Связанные с ивабрадином и метопрололом

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд/мин. Данное сочетание препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), такие как верапамил или дилтиазем, при внутривенном введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим, в период лечения бета-адреноблокаторами внутривенное введение БМКК, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нежелательные сочетания лекарственных средств

Связанные с ивабрадином

• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
• Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).

• Грейпфрутовый сок: на фоне приёма грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Связанные с метопрололом

Применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключать:

Барбитураты: при одновременном применении фенобарбитала доказано, что барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счёт индукции фермента. Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печёночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.

Гипотензивные средства центрального действия (например, клонидин)

Возможен значительный подъём АД при внезапной отмене препаратов центрального действия. Не следует резко прекращать приём гипотензивных препаратов центрального действия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск «синдрома отмены».

Одновременный приём клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов, повышают риск «синдрома отмены». В случае одновременного приёма клонидина, его приём следует продолжить ещё некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.

Антиаритмические препараты Ⅰ класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин. амиодарон, флекаинид и дизопирамид).

Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный приём с амиодароном может сопровождаться усилением электрофизиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и атриовентрикулярной блокады. Период полувыведения амиодарона — очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты Ⅰ класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость.

Сопутствующее применение с осторожностью

Связанное с ивабрадином

• Не калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжёлых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлинённого интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врождённым или следствием воздействия лекарственных препаратов.
• Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина, 2,5 мг 2 раза в сутки, тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд/мин, под контролем ЧСС.
• Индукторы изофермента CYP3A4: (например, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и Зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина 10 мг 2 раза в сутки и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Не следует применять препараты, содержащие Зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.

Связанные с метопрололом

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6 цитохрома P450. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.

• Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.
• Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»).
• лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин. флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, препараты группы нейролептических средств (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.
• Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина (антиаритмических препаратов).

Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.

Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приёма препаратов следующих групп:

• Нитраты — в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола;
• Сердечные гликозиды (дигоксин) — при одновременном приёме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость атриовентрикулярного проведения и вызывать брадикардию;
• Бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) — рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, так как при одновременном приёме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия.
• Адреналин: если, при определённых обстоятельствах, пациентам, получающим бега- адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных.
• Парасимпатомиметики: одновременный приём парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременный приём НПВП, например, индометацина. может снизить антигипертензивное действие метопролола.
• Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты

Метопролол может усилить гипогликемический эффект пероральных сахароснижающих препаратов и привести к маскировке симптомов гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных сахароснижающих препаратов.

Комбинации лекарственных препаратов, которые нужно принимать во внимание:

Связанные с ивабрадином

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда БМКК (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приёма внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Цитохром P4503А4 (изофермент CYP3A4): ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел «Особые указания»).

Связанные с метопрололом

• Одновременный приём трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
• Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжёлой брадикардии (аддитивный эффект).
• При одновременном внутривенном введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.
• Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск ортостатической гипотензии.
• Эрготамин (при совместном приёме — возможно усиление вазоконстрикции).
• Курареподобные миорелаксанты (усиление нейромышечной блокады).
• Флоктафенин (бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина).
• Антациды — при одновременном приёме отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.

У детей

Связанное с ивабрадином

Исследования взаимодействия изучали только у взрослых.

Пациенты с умеренно выраженной печёночной недостаточностью

При умеренно выраженной печёночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию лекарственным препаратом Импликор^® следует проводить с осторожностью.

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов со стабильной стенокардией

Применение Импликора^® показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24- часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено к пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому, препарат Импликор^® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты Ⅰ класса. На фоне применения препарата Импликор^® необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть ещё раз тщательным образом проанализировано.

Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с низкой ЧСС

Применение Импликора^® противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд/мин.

Если на фоне терапии препаратом Импликор^® наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата, перейдя на приём препаратов на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола, или отменить лечение (см «Способ применения и дозы»).

Комбинированное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК)

Применение препарата совместно с БМКК, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. раздел «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не было отмечено изменение профиля безопасности при комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК — производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми БМКК (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность

В период назначения препарата Импликор^® состояние пациентов, страдающих ХСН. должно быть стабильным. У пациентов с ХСН IV ФК (функциональный класс) по классификации NYHA препарат Импликор^® рекомендуется применять с осторожностью, так как данные о применении препарата у данной группы пациентов ограничены.

Инсульт

Не рекомендуется назначать препарат Импликор^® сразу после перенесённого инсульта, так как данные по применению препарата у этих пациентов отсутствуют.

Атриовентрикулярная блокада (AV) I степени

У пациентов с AV блокадой Ⅰ степени терапию лекарственным препаратом Импликор® следует проводить с осторожностью.

Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин)

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Импликор^® у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакодинамика»). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приёма лекарственного препарата Импликор^®. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат следует принимать с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Отмена терапии

Нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Прекращение приёма лекарственного препарата Импликор^® должно сопровождаться одновременным приёмом метопролола в виде монокомпонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Приём ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно, в течение не менее 2 недель, одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. В случае появления у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных применения ивабрадина у пациентов с артериальной гипотензией лёгкой и средней степени тяжести Импликор^® следует назначать с осторожностью этим пациентам. Импликор^® противопоказан при тяжёлой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий — сердечные аритмии

Не доказано повышение риска развития выраженной (тяжёлой) брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее, из-за отсутствия достаточных данных, плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее, чем через 24 часа после приёма последней дозы ивабрадина.

Применение у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Импликор^® не следует назначать при врождённом синдроме удлинённого QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг (см. раздел «Особые указания»). Уменьшение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может служить пусковым фактором тяжёлых нарушений ритма сердца, в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Применение у пациентов с артериальной гипертензией, которым требуется изменение антигипертензивной терапии

Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7,1 % пациентов отмечались эпизоды повышения ЛД в сравнении с 6,1 % пациентами принимавшими плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Применение у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью лёгких)

Несмотря на то, что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ.

При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют бета-2-адренорецепторы, например, тербуталин. Если препараты группы селективных бета-2-адреномиметиков уже применяются, может потребоваться увеличение их дозы.

Тяжёлые поражения периферических сосудов

У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить препарат Импликор^® и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако, и их применять следует с осторожностью.

Феохромоцитома

При подтверждённом или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Пациенты с сахарным диабетом

Импликор^® следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечении пероральными гипогликемическими препаратами. Пациентов необходимо предупреждать о том, что бета-адреноблокаторы могут скрывать (маскировать) некоторые симптомы гипогликемии, в том числе, тахикардию. В то же время, такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.

Стенокардия Принцметала

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета]- адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.

Псориаз

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Тиреотоксикоз

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приёме бета-адреноблокаторов.

Общая анестезия

Длительное лечение бета-адреноблокаторами, как правило, не должно отменяться перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-блокатора все таки необходима, приём препарата прекращают постепенно. Полностью приём препарата должен быть прекращён за 48 часов до общей анестезии.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

Аллергические реакции

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжёлые аллергические реакции, а также у пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию, так как существует риск более тяжёлых анафилактических реакций.

Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение адреналина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

У спортсменов

Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении лекарственного препарата Импликор^®, который содержит метопролол.

Имеющиеся в отношении монокомпонентов данные предполагают возможное влияние лекарственного препарата Импликор^® на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном, в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приёма ивабрадина.

Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приёма алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг + 25 мг, 7,5 мг + 25 мг, 5 мг + 50 мг, 7,5 мг + 50 мг.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Les Laboratoires Servier Industrie, Франция