Ретвисет

Retviset

Лекарственная форма

капсулы

Состав

На 1 капсулу:

Действующее вещество: ритонавир — 100 мг;

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол — 0,1 мг; олеиновая кислота — 475,9 мг; макрогола глицерилрицинолеат — 44,0 мг; сорбитана лаурат — 40,0 мг; этанол 96 % — 60,0 мг.

Капсулы твёрдые желатиновые № 00

Состав твёрдых желатиновых капсул: корпус капсулы: титана диоксид — 2,0000 %. желатин — до 100%; крышечка капсулы: титана диоксид — 2,6000 %; краситель хинолиновый жёлтый — 0,4343 %, краситель солнечный закат жёлтый — 0,0057 %, желатин — до 100%.

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы № 00, корпус белого цвета, крышечка жёлтого цвета.

Содержимое капсул — прозрачная жидкость жёлтого или жёлтого с коричневатым оттенком цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. степени усиления связаны с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира.

Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Механизм действия

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приёма внутрь, активный нептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Противовирусная активность in vitro

Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях оценивалась па лимфобластных клеточных линиях. Концентрация препарата, которая ингибирует 50 % и 90% вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ.

Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ. В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ; при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (Изолейцин на Валин), 82 (Валин на Фенилаланин), 71 (Аланин на Валин) и 46 (Метионин на Изолейцин).

Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определённом порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (Валин на Аланин/ Фенилаланин), 54 (Изолейцин на Валин), 71 (Аланин на Валин/Треонин) и 36 (Изолейцин на Лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях.

Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.

Перекрёстная резистентность к другим антиретровирусным препаратам

Возможность перекрёстной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрёстной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру.

Перекрёстная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Фармакокинетика

При однократном приёме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составила от 3,92 до 123 мкг х ч/мл соответственно, максимальная концентрация (С_mах) была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы — при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и С_mах.

Время достижения максимальной концентрации (T_max) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 3 часам.

Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок.

Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы капсул ритонавира в дозе 100 мг примерно составляют 121,7±53,8 мкг х ч/мл.

При назначении препарата во время приёма пищи происходит небольшое снижение биодоступности капсул ритонавира. При назначении однократной дозы капсул ритонавира 100 мг одновременно с приёмом умеренно жирной пищи (857 ккал, 32 % калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52 % калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и С_mах ритонавира в среднем на 20-23 %.

При многократном приёме аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная па основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточные концентрации ритонавира немного уменьшались с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировались к окончанию двух недель.

Равновесная концентрация в плазме крови при приёме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (С_mах) и остаточная концентрация в плазме (C_trough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.

Клинически значимой разницы AUC и С_mах у мужчин и женщин не было отмечено.

Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Кажущийся объём распределения ритонавира составляет около 0.41 ±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98–99 %. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека (ААG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого препарата.

Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86 %).

Особые группы пациентов

Дети

У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приёме внутрь в дозе от 250 мг/м²до 400 мг/м²два раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых.

Концентрация ритонавира в крови после приёма доз от 350 мг/м² до 400 мг/м²два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м²) два раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ритонавира пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приёме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью нет. Печёночная недостаточность лёгкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекция (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

- Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или к любому другому компоненту препарата;

- декомпенсированное заболевание печени (при применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя);

- панкреатит;

- детский возраст до 3 лет;

- одновременное применение со следующими препаратами: алфузозин, амиодарон, дронедарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, клозапин, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам (для приёма внутрь), триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (в случаях, когда он применяется для лечения лёгочной артериальной гипертензии), аванафил, фузидиевая кислота, кветиапин, петидин, пироксикам, пропоксифен, клозапин, варденафил, диазепам, эстазолам, флуразепам, клоразепам, колхицин;

- одновременное применение срифабутином при использовании в качестве антиретровирусного средства в дозе 600 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

- одновременное применение ритонавира/ саквинавира и рифампицина;

- Если ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ необходимо учитывать информацию, содержащуюся в инструкции по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.

С осторожностью

- Гепатит;

- другие сопутствующие заболевания печени;

- повышение активности «печёночных» ферментов;

- печёночная недостаточность средней степени тяжести;

- Тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации (при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя);

- больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);

- одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Противопоказания»), тадалафилом;

- одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиконазол, будесонид; см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», мидазоламом (для парентерального применения);

- дозы ритонавира выше, чем 100 мг два раза в сутки с фосампренавиром не изучались, поэтому совместное применение не рекомендуется;

- совместное применение с бедаквилином;

- совместное применение ритонавира (100 мг два раза в сутки) и индинавира (800 мг два раза в сутки).

Беременность и лактация

Поскольку в настоящее время отсутствуют адекватные данные по опыту применения ритонавира у беременных женщин, его назначение данной категории пациентов возможно лишь в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды.

Капсулы препарата Ретвисет необходимо проглатывать целиком, их нельзя разжёвывать.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует, в том числе руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ. Перечисленные ниже ингибиторы протеазы ВИЧ-1 разрешены к применению в комбинации с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.

Взрослые

Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир (комбинированная форма) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): саквинавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем саквинавир 1 000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки (типранавир в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию).

Дарунавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 600 мг два раза в сутки. Также возможно назначение дарунавира 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки. Для получения более подробной информации, включая применение препарата один раз в сутки у пациентов, которые ранее применяли антиретровирусную терапию, следует внимательно изучить инструкцию по применению дарунавира.

Дарунавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Дети

Применение препарата у детей младше 3 лет противопоказано. Необходимо следовать инструкции по применению ингибиторов протеазы ВИЧ-1, которые разрешены к применению в комбинации с ритонавиром.

Почечная недостаточность

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Возможно применение (с осторожностью) ритонавира как фармакокинетического ускорителя у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от конкретных ингибиторов протеаз ВИЧ, с которыми применяется ритонавир. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, то уменьшение общего клиренса не ожидается у больных с почечной недостаточностью.

Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с почечной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Печёночная недостаточность

Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

Отсутствуют данные о применении ритонавира у пациентов со стабильно тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у данной группы пациентов в связи с риском повышения концентрации совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с печёночной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Взрослые

По 600 мг (6 капсул) 2 раза в сутки. Суточная доза составляет 1200 мг. Постепенное увеличение дозы ритонавира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее чем 300 мг дважды в сутки в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы — на 100 мг 2 раза в сутки) до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода, не превышающего 2-х недель.

Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП)

Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных препаратов.

Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрёстная резистентность. Предпочтительно следует использовать комбинацию двух ИП с наименьшей перекрёстной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем следует учитывать все вышеприведённые факторы.

Дети (3 года и старше)

Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Рекомендованная доза препарата Ретвисет для детей составляет 350-400 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Начальная доза составляет 250 мг/м² поверхности тела, её следует увеличивать с интервалом 2–3 дня на 50 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными явлениями, назначают максимально переносимую дозу препарата Ретвисет в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м²) =√([Рост(см) × Масса тела (кг)]/3600.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о применении ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Принимая во внимание, что почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, следовательно, маловероятно уменьшение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетические данные указывают на то, что коррекция дозы у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности не требуется.

Ритонавир противопоказан у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

Дети

Применение препарата Ретвисету детей до 3 лет противопоказано.

Побочные эффекты

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ.

Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемости/астенический синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжёлой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приёмом ритонавира.

В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов
Класс систем органов	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Повышение числа нейтрофилов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и отёк лица
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактические реакции
Нарушения со стороны питания и обмена веществ	Часто	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отёки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)
	Нечасто	Сахарный диабет
	Редко	Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Бессонница. возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость зрения
Кардиологические нарушения	Нечасто	Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия
Респираторные, торакальные и медиaстенальные нарушения	Очень часто	Фарингит, боль в ротоглотке, кашель
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжёлую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Часто	Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости. Кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки	Очень часто	Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь)
	Часто	Акне
	Редко	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия и боли в спине
	Часто	Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатияповышенное содержание КФК
Нарушения со стороны мочевыделительной системы	Часто	Учащённое мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)
Нарушения со стороны мочевыделительной системы	Нечасто	Острая почечная недостаточность
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Часто	Меноррагия
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Очень часто	Слабость, включая астенический синдром, приливы, чувство жара
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Часто	Лихорадка, потеря веса
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях	Часто	Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина
	Нечасто	Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печёночных трансаминаз, в пять и более превышающие верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтуха развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции.

Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Дети

Профиль безопасности препарата Ретвисет у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Передозировка

Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены.

Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались проявления парестезии, которые исчезли после снижения дозы.

В пострегистрационном периоде было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира.

Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном назначении.

Лечение

Специфический антидот для ритонавира не существует.

Лечение передозировки ритонавира должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и назначение активированного угля.

Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.

Взаимодействие

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментов системы цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление по степени убывания в ряду CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение ритонавира и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента цитохрома CYP3A, может привести к увеличению концентрации другого лекарственного средства в плазме крови, что может увеличить или продлить его терапевтические и нежелательные эффекты.

Для некоторых лекарственных средств (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении изофермента цитохрома CYP3A4 может уменьшаться с течением времени.

Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может ингибировать этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира (при одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ или без других ингибиторов протеазы ВИЧ) в отношении активности Р-гликопротеина может уменьшаться с течением времени (например, для дигоксина и фексофенадина — см. таблицу "Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные средства, не являющиеся антиретровирусными средствами" ниже).

Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление под действием изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, и может привести к снижению системной экспозиции таких лекарственных средств, что может устранять или укорачивать их терапевтический эффект.

Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может уменьшаться при одновременном применении растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих ритонавир. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны использоваться в комбинации с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, следует прекратить его приём и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Концентрация ритонавира может увеличиваться после прекращения приёма зверобоя продырявленного. Может потребоваться коррекция дозы ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраниться в течение, по крайней мере, двух недель после прекращения приёма зверобоя продырявленного.

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может изменяться под действием одновременно применяемых лекарственных средств (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия отмечены в таблицах взаимодействия лекарственных средств ниже.

Лекарственные средства, концентрации которых изменяются под действием ритонавира

Взаимодействие между ритонавиром и ингибитором протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ, и другими лекарственными средствами, не являющимися антиретровирусными препаратами, перечислены в таблице ниже.

Взаимодействия лекарственных средств- Ритонавир с ингибиторами протеазы ВИЧ
Одновременно применяемый лекарственный препарат	Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг)	Доза препарата Ретвисет (мг)	Оцениваемый лекарственный препарат	AUC	C_min
Ампренавир	600 каждые 12 ч	100 каждые 2 ч	Ампренавир ²	↑64 %	↑5 раз
Ампренавир	Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 600 мг ампренавира два раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки. Ретвисет не следует применять одновременно с ампренавиром, у детей из-за риска токсичности вспомогательных веществ, содержащихся в обоих препаратах. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на ампренавир.
Атазанавир	300 каждые 24 ч	100 каждые 24 ч	Атазанавир	↑86 %	↑11 раз
			Атазанавир ¹	↑2 раза	↑3-7 раз
	Ритонавир увеличивает концентрацию атазанавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 300 мг атазанавира один раз в сутки у ранее получавших лечение пациентов. Совместный приём атазанавира с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг один раз в день клинически не оценивались. Применение более высоких доз ритонавира может влиять на профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия) и поэтому одновременное применение не рекомендуется. Только в случае совместного применения атазанавира. ритонавира и эфавиренза, следует рассматривать необходимость увеличения дозы ритонавира до 200 мг один раз в день, в данном случае, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на атазанавир.
Дарунавир	600 однократно	100 каждые 12 ч	Дарунавир	↑14 раз
Дарунавир	Ритонавир увеличивает концентрацию дарунавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Дарунавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с дарунавиром. Для получения дополнительной информации см. инструкцию но применению на дарунавир.
Фосампренавир	700 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Ампренавир	↑2,4 раза	↑11 раз
Фосампренавир	Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Фоеампренавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения фосампренавира в дозе 700 мг два раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром. Для получения дополнительной информации см. инструкцию но применению на фосампренавир.
Индинавир	800 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Индинавир 3	↑178 %	Н/О
			Ритонавир	↑72 %	Н/О
	400 каждые 12 ч	400 каждые 12 ч	Индинавир 3	↔	t 4 раза
			Ритонавир	↔	↔
	Ритонавир увеличивает концентрацию индинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены. Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг два раза в сутки. В случаях одновременного применения ритонавира (100 мг два раза в сутки) и индинавира (800 мг два раза в сутки) следует соблюдать осторожность, так как может повышаться риск нефролитиаза.
Нелфинавир	1250 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Нелфинавир	↑	Н/О
	750, однократно	500 каждые 12 ч	Нелфинавир	↑	Н/О
			Ритонавир	↔	↔
	Ритонавир увеличивает концентрацию нелфинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены. Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг два раза в сутки.
Саквинавир	1000 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Саквинавир ⁴	↑15 раз	↑5 раз
			Ритонавир	↔	↔
			Саквинавир ⁴	↑17 раз	Н/О
			Ритонавир	↔	↔
	Ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цигохрома CYP3A4. Саквинавир следует назначать только в комбинации с ритонавиром. При назначении ритонавира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с саквинавиром в дозе 1000 мг два раза в сутки системная экспозиция саквинавира в течение 24 ч аналогична или превышает системную экспозицию саквинавира при назначении в дозе 1200 мг три раза в сутки без ритонавира. В клиническом исследовании, изучавшем взаимодействие рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки и саквинавира в дозе 1000 мг с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки у здоровых добровольцев, была отмечена тяжёлая почечно-клеточная токсичность с повышением активности трансаминаз до >20 раз выше верхней границы нормы после 1-5 дней одновременного применения этих препаратов. Вследствие риска тяжёлой гепатотоксичности саквинавир/ригонавир не следует назначать вместе с рифампицином. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на саквинавир.
Типранавир	500 каждые 12 ч	200 каждые 12 ч	Типранавир	↑11 раз	↑29 раз
			Ритонавир	↓40 %	Н/О
	Ритонавир увеличивает концентрацию типранавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Типранавир необходимо назначать вместе с низкими дозами ритонавира, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Дозы ритонавира менее 200 мг два раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром. так как это может ухудшить эффективность комбинации. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению на типранавир.
	Н/О: не определено. 1. На основании перекрёстного сравнения с 400 мг атазанавира один раз в сутки в виде монотерапии. 2. На основании перекрёстного сравнения с 1200 мг ампренавира два раза в сутки в виде монотерапии. 3. На основании перекрёстного сравнения с 800 мг индинавира три раза в сутки в виде монотерапии. 4. На основании перекрёстного сравнения с 600 мг саквинавира три раза в сутки в виде монотерапии.

Взаимодействия лекарственных средств — ритонавир с другими антиретровирусными средствами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ
Одновременно применяемый лекарственный препарат	Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг)	Доза препарата Ретвисет (мг)	Оцениваемый лекарственный препарат	AUC	C_min
Диданозин	200 каждые 12 ч	600 каждые 12 ч через 2 ч после приёма диданозина	Диданозин	↓13 %	↔
	В связи с тем, что ритонавир рекомендуется принимать вместе с пищей, а диданозин следует принимать на пустой желудок, приём этих препаратов должен быть разделен на 2,5 ч. Изменения дозы не требуются.
Делавирдин	400 каждые 8 ч	600 каждые 12 ч	Делавирдин ¹	↔	↔
			Ритонавир	↑50 %	↑75%
	На основании сравнения с ретроспективными данными можно говорить, что фармакокинетика делавирдина. по-видимому, не будет изменяться под влиянием ритонавира. Может потребоваться снижение дозы ритонавира при его использовании в комбинации с делавирдином.
Эфавиренз	600 каждые 24 ч	500 каждые 12 ч	Эфавиренз	↑21 %
			Ритонавир	↑17 %
	Наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений от нормы результатов лабораторных исследований (повышение активности печёночных ферментов), когда эфавиренз применяли одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства.
Маравирок	100 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Маравирок	↑161 %	↑28%
	Ритонавир увеличивает концентрацию маравирок в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Маравирок можно назначать вместе с ритонавиром с целью увеличения экспозиции маравирока. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с инструкцией по применению маравирок.
Невирапин	200 каждые 12 ч	600 каждые 12 ч	Невирапин	↔	↔
			Ритонавир	↔	↔
	Одновременное применение ритонавира с невирапином не приводит к клинически значимым изменениям в фармакокинетике невирапина и ритонавира.
Ралтегравир	400 однократно	100 каждые 12 ч	Ралтегравир	↓16 %	↓1%
	Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к небольшому снижению концентрации ралтегравира.
Зидовудин	200 каждые 8 ч	300 каждые 6 ч	Зидовудин	↓25 %	Н/О
	Ритонавир может индуцировать глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению концентрации зидовудина. Изменения дозы не требуются.
	Н/О: не определено 1. На основании сравнения параллельных групп.

Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные средства, не являющиеся антиретровирусными средствами
Одновременно применяемые лекарственные средства	Доза одновременно применяемых лекарственны х средств (мг)	Доза препарата Ретвисет	Влияние на AUC одновременно применяемых лекарственных средств	Влияние на С_maxодновременно применяемых лекарственных средств
Антагонист альфа₁-адренорецепторов
Алфузозин	Одновременное применение ритонавира может привести к увеличению концентрации алфузозина в плазме крови и поэтому противопоказано.
Производные амфетаминов
Амфетамин	При применении в качестве антиретровирусного средства ритонавир, вероятно, ингибирует изофермент цитохрома CYP2D6, и в результате ожидается увеличение концентрации амфетамина и его производных. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и нежелательных эффектов, когда эти лекарственные средства назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира
Анальгетики
Бупренорфин	16 каждые 24 ч	100 каждые	↑57 %	↑77%
Норбупренорфин		12 ч	↑33 %	↑108 %
Глюкуронидные			↔	↔
метаболиты	Увеличение концентрации бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому коррекция дозы бупренорфина или ритонавира при одновременном назначении этих препаратов может не потребоваться, если ритонавир используется в комбинации с другим ингибитором протеазы ВИЧ и бупренорфином, следует ознакомиться с инструкцией по применению препарата для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ с целью получения информации о дозировке.
Петидин, пироксикам, проиоксифен	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации петидина. пироксикама и пропоксифена в плазме крови и поэтому противопоказано.
Фентанил	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4 и в результате ожидается увеличение концентрации фентанила в плазме крови, при одновременном применении ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
Метадон¹	5, однократно	500 каждые 12 ч	↓36 %	↓38%
Морфин	Может потребоваться увеличение дозы метадона при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя вследствие индукции глюкуронирования. Вопрос о коррекции дозы следует рассматривать на основании клинической реакции пациента на терапию метадоном.
Антиаритмические средства
Амиодаром, бепридил, дронеодарон, энкаинид, флекаинид, пропафемом, хинидин	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови и поэтому противопоказано.
Дигоксин	0,5 однократно	300 каждые 12 ч, 3 дня	↑86 %	Н/О
	0,4 однократно	200 каждые 12 ч, 13 дней	↑22 %	↔
	Это взаимодействие может быть связано с модификацией опосредованного Р-гликопротеином эффлюксного транспорта дигоксина под влиянием ритонавира при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Увеличение концентрации дигоксина, наблюдающееся у пациентов, получающих ритонавир, может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции.
Противоастматические средства
Теофиллин¹	3 мг/кг каждые 8 ч	500 мг каждые 12 ч	↓43 %	↓32%
	Может потребоваться увеличение дозы теофиллина при одновременном назначении с ритонавиром вследствие индукции изофермента цитохрома CYP1А2.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб	20 мг однократно	200 каждые 12 ч (за 1 ч до приёма афатиниба)	↑48 %	↑39%
	40 мг однократно	200 каждые 12 ч (одновременно с приёмом афатиниба)	↑10 %	↑4%
	40 мг однократно	200 каждые 12 ч (через 6 ч после приёма афатиниба)	↑11 %	↑5%
	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина ритонавиром. Увеличение AUC и С_max зависит от времени приёма ритонавира. Следует соблюдать осторожность при применении афатиниба с ритонавиром (см. инструкцию по применению афатиниба). Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с афатинибом.
Серитиниб	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении серитиниба и ритонавира. Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с серитинибом.
Дезатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться пр одновременном назначении с ритонавиром, что приводит к возможному повышению частоты нежелательных реакций.
Антикоагулянты
Ривароксабан	10, однократно	600 каждые 12 ч	↑153 %	↑55%
	Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина приводит к увеличению концентрации в плазме ривароксабана крови и его фармакодинамических эффектов, что может привести к увеличению риска кровотечения. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендуется.
Ворапаксар	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротсина ритонавиром. Совместное применение ворапаксара и ритонавира не рекомендовано (см. инструкцию по применению ворапаксара).
Варфарин	5, однократно	400 каждые 12 ч
S-Варфарин			↑95	↓9 %
R-Варфарин			↓33 %	↔
	Индукция ферментов цитохрома CYP1A2 и CYP2C9 приводит к увеличению концентрации R-варфарина, в то время как влияния на фармакокинетику S-варфарина при одновременном назначении с ритонавиром практически не отмечается. Снижение концентрации R-варфарина может привести к уменьшению степени антикоагуляции, поэтому рекомендуется контролировать антикоагулянтные параметры, если варфарин назначается одновременно с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4 при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства, и в результате ожидается увеличение концентрации карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и карбамазепина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты.
Дивальпроекс, ламотриджин, фенитоин	Ритонавир индуцирует окисление под действием изофермента цитохрома CYP2C9 и глюкуронирование при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства, и в результате ожидается уменьшение концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. При одновременном применении ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их концентрацию в сыворотке крови или терапевтические эффекты. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в сыворотке крови.
Антидепрессанты
Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин	Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного средства, и в результате ожидается увеличение концентрации дезипрамина. имипрамина, амитриптилина, норгритилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении антиретровирусных доз ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их терапевтические и нежелательные эффекты.
Дезипрамин	100, однократный приём внутрь	500 каждые 12 ч	↑145 %	↑22%
	AUC и С_max 2-гидроксиметаболита снижалась на 15 и 67 % соответственно. Рекомендуется снижение дозы дезипрамина при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства.
Тразодон	50, однократно	200 каждые 12 ч	↑2,4 раза	↑34 %
	Отмечалось увеличение частоты связанных с тразодоном нежелательных реакций при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, если тразодон назначается одновременно с ритонавиром, эту комбинацию следует применять с осторожностью, назначая вначале наименьшую эффективную дозу тразодона и контролируя терапевтическую эффективность и переносимость.
Средства для лечения подагры
Колхицин	Ожидается увеличение концентрации колхицина при его одновременном назначении с ритонавиром. Были зарегистрированы жизнеугрожающие и смертельные случаи при одновременном применении колхицина и ритонавира (ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 и Р-гликопротеина) у пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью. Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению колхицина.
Антигистаминные препараты
Астемизол, терфенадин	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови и поэтому противопоказано.
Фексофенадин	Ритонавир может изменять опосредованный Р-гликопротеином эффлюксный транспорт фексофенадина при применении в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к увеличению концентрации фексофенадина. Увеличение концентрации фексофенадина может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции.
Лоратадин	Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства, и в результате ожидается увеличение концентрации лоратадина в плазме крови, при одновременном применении ритонавира и лоратадина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты.
Антимикробные средcтва
Фузидиевая кислота	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации фузидиевой кислоты и ритонавира в плазме крови и поэтому противопоказано.
Рифабутин¹ Метаболит 25-О-дезацетелрифабутинн	150 в сутки	500 каждые 12 ч	↑4 раза ↑38 раз	↑2,5 раза ↑16 раз
	Вследствие выраженного увеличения AUC рифабутина, одновременное применение рифабутина с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства противопоказано. Может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю для некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ при одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Следует ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Следует ознакомиться с официальным руководством по лечению туберкулёза у ВИЧ-инфицированных пациентов
Рифампицин	Несмотря на то, что рифампицин может индуцировать метаболизм ритонавира, ограниченные данные указывают на то, что при одновременном применении высоких доз ритонавира (600 мг два раза в сутки) с рифампицином дополнительный индуцирующий эффект рифампицина (помимо собственного эффекта ритонавира) невелик и может не оказывать клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира при терапии высокими дозами ритонавира. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.
Вориконазол	200 каждые 12 ч	400 каждые 12 ч	↓82 %	↓66%
	200 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	↓39 %	↓24%
	Одновременное использование ритонавира в качестве антиретровирусного средства и вориконазола противопоказано из- за уменьшения концентрации вориконазола. Одновременного применения вориконазола и ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя следует избегать, кроме случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола.
Атовахон	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства индуцирует глюкуронирование и в результате ожидается уменьшение концентрации атовахона в плазме крови, рекомендуется внимательно контролировать концентрацию атовахона в сыворотке крови или его терапевтические эффекты при одновременном назначении с ритонавиром.
Бедаквилин	Исследования взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия одной дозы бедаквилина и лопинавира/ритонавира при многократном применении AUC' бедаквилина увеличивалась на 22 %. Это увеличение, вероятно, связано с действием ритонавира. и может наблюдаться более выраженный эффект при их длительном одновременном применении. Вследствие риска развития связанных с бедаквилином нежелательных явлений одновременного применения следует избегать. Если польза перевешивает риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности грансаминаз (см. инструкцию по применению бедаквилина).
Кларитромицин 14-ОН-метаболит кларитромицина	500 каждые 12 ч	200 каждые 8 ч	↑77 % ↓100%	↑31 % ↓99%
	Вследствие большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует одновременно назначать с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %, при клиренсе креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %.
Деламанид	Исследования взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия на здоровых добровольцах, в котором применялся деламанид в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней, наблюдалось увеличение экспозиции метаболита деламанида DM-6705 на 30 %. Вследствие риска удлинения интервала QTc, связанного с метаболитом DM-6705, если применение одновременное деламанида и ритонавира признано необходимым, рекомендуется проводить очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению деламанида).
Эритромицин, итраконазол	Ритонавир при применении в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации эритромицина и итраконазола в плазме крови, рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты эритромицина и итраконазола при их одновременном назначении с ритонавиром.
Кетоконазол	200 в сутки	500 каждые 12 ч	↑304 раза	↑55 %
	Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A- опосредованный метаболизм кетоконазола. Вследствие повышения частоты желудочно-кишечных или печёночных нежелательных реакций следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя.
Сульфаметоксазол / триметоприм²	800/160, однократно	500 каждые 12 ч	↓20 %/↑20 %	↔
	Коррекция дозы сульфометоксазола/триметоприма во время одновременной терапии с ритонавиром обычно не требуется.
Антипсихотические препараты /Нейролептики
Клозепин, пимозид	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано.
Галоперидол, рисперидон, тиоридазин	Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного средства, и в результате ожидается повышение концентраций галоперидола, рисперидона и тиоридазина. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные средства назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира.
Кветиапин	Ожидается, что вследствие ингибирования изофермента цитохрома CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина. Одновременное назначение препарата Ретвисет и кветиапина противопоказано, так как это может привести к усилению проявлений токсичности, связанной с применением кветиапина.
β₂-адреномиметик (длительного действия)
Салметерол	Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме крови. Одновременное применение ритонавира и салметерола не рекомендуется.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Амлодипим, дилтиазем, нифедипин	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда данные лекарственные средства назначаются одновременно с ритонавиром.
Антагонисты эндателина
Бозентан	Одновременное применение бозентана и ритонавира может увеличивать максимальную концентрацию (С_max) в равновесном состоянии и AUC бозентана.
Риоцигуат	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и р-гликопротеина ритонавиром. Совместное применение риоцигуата и ритонавира не рекомендовано (см. инструкцию по применению риоцигуата).
Производные алкалоидов спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано.
Препараты, влияющие на моторику ЖКТКТ
Цизаприд	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и поэтому противопоказано.
Ингибиторы протеазы ВГС
Симепревир	200 один раз в сутки	100 каждые 12 ч	↑7,2 раза	↑4,7 раза
	Ритонавир увеличивает концентрацию симепревира в плазме крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с симепревиром.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастагин, флувастатин, ловастатин, правасгатин, розувастатин, симвастатин	Ожидается, что концентрация в плазме крови тех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются изоферментами цитохрома CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя будут заметно повышаться. В связи с тем, что повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут увеличивать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется изоферментами цитохрома CYP3A4. Несмотря на то, что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Гормональные контрацептивы
Этинилэстрадиол	50 мкг, однократно	500 каждые 12 ч	↓40 %	↓32%
	Вследствие снижения концентрации этинилэстрадиола. следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при одновременном использовании эстроген-содержащих контрацептивов и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир может изменять профиль маточных кровотечений и снижать эффективность эстрадиол-содержащих контрацептивов.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, такролимус, эверолимус	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови, рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные средства назначаются одновременно с ритонавиром.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5)
Аванафил	50, однократно	600 каждые 12 ч	↑13 раз	↑2,4 раза
	Одновременное использование аванафила с ритонавиром противопоказано.
Силденафил	100, однократно	500 каждые 12 ч	↑11 раз	↑4 раза
	Одновременное использование силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя следует с осторожностью; доза силденафила не должна превышать 25 мг каждые 48 ч. одновременное использование силденафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии с ритонавиром противопоказано.
Тадалфил	20, однократно	200 каждые 12 ч	↑124 %	↔
	Одновременно назначать тадалафил для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя следует осторожно и в сниженных дозах (не более 10 мг тадалафила каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные реакции. Если тадалафил используется для лечения лёгочной артериальной гипертензии одновременно с ритонавиром. Следует ознакомится с инструкцией по применению тадалафила.
Варденафил	5, однократно	600 каждые 12 ч	↑49 раз	↑13 раз
	Одновременное применение варденафила с ритонавиром противопоказано.
Седативные/снотворные средства
Клоразепам, диазепам, этазолам, флуазепам, мидазолам для приёма внутрь и для парентерального введения	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клоразепама, диазепама, этазолама и флуазепама, в плазме крови и поэтому противопоказано. Мидазолам в значительной степени метаболизируется изоферменгом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с препаратом Ретвисет может вызвать значительное увеличение концентрации этого бензодиазепина. Исследований лекарственного взаимодействия при одновременном применении ритонавира и с бензодиазепином не проводилось. На основании данных для других ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4, ожидается, концентрация мидазолама в плазме крови будет значительно выше, когда мидазолам назначается в форме для приёма внутрь. Поэтому одновременное применение препарата Ретвисет с мидазоламом для приёма внутрь противопоказано, и следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ретвисет и мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы ВИЧ указывают на возможность увеличения концентрации мидазолама в плазме крови в 3–4 раза. Если препарат Ретвисет применяется одновременно с мидазоламом для парентерального введения, это должно выполняться в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичных условиях, которые обеспечивают клинический контроль и оказание соответствующей помощи в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует рассматривать возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если мидазолам назначается неоднократно.
Триазолам	0,125, однократно	200,4 дозы	↑>20 раз	↑87 %
	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации триазолама в плазме крови и поэтому противопоказано.
Петидин Метаболит норпетидин	50, внутрь однократно	500 каждые 12 ч	↓62 %	↓59%
			↑47 %	↑87%
	Использование петидина и ритонавира противопоказано вследствие повышения концентрации метаболита, норпетидина, который оказывает обезболивающее и стимулирующее деятельность ЦНС действие. Повышение концентрации норпетидина может увеличить риск эффектов со стороны ЦНС (например, судорог).
Алпразолам	1, однократно	200 каждые 12 ч	↑2,5 раза	↔
		500 каждые 12 ч, 10 дней	↓12 %	↓16%
	Ритонавир после начала его приёма ингибирует метаболизм алпразолама. После использования ритонавира в течение 10 дней не наблюдалось ингибирующего действия ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней, когда алпразолам одновременно назначается с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, до развития индукции метаболизма алпразолама.
Буспирон	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации буспирона в плазме крови, рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда буспирон назначается одновременно с ритонавиром.
Снотворное средство
Золпидем	5	200, 4 дозы	↑28 %	↑22%
	Золпидем и ритонавир можно одновременно применять при тщательном контроле возможного чрезмерного седативного эффекта
Средства для лечения никотиновой зависимости
Бупропион	150	100 каждые 12 ч	↓22 %	↓21%
	150	600 каждые 12 ч	↓66 %	↓62%
	бупропион в основном метаболизируется изоферментом цитохрома cyp2b6. при одновременном применении бупропиона с повторными дозами ритонавира ожидается снижение концентрации бупропиона. эти эффекты, как полагают, отражают индукцию метаболизма бупропиона. тем не менее так как также было показано, что ритонавир ингибирует изофермент cyp2b6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. в отличие от долгосрочного применения ритонавира, не отмечалось значимого взаимодействия с бупропионом после кратковременного назначения низких доз ритонавира (200 мг два раза в сутки в течение 2 дней), что указывает на возможное начало снижения концентрации бупропиона через несколько дней после начала одновременной терапии с ритонавиром.
глюкокортикостероиды
флутиказола пропионат, водный назальный спрей	200 мкг один раз в сутки	100 каждые 12 ч	↑~350 раз	↑~25 раз
	были описаны случаи системных эффектов кортикостероидов, включая синдром кушинга и подавление функции надпочечников (в упомянутом исследовании концентрация кортизола в плазме крови снижалась на 86 %), у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционную или интраназальную форму флутиказона пропионата; аналогичные эффекты могут также отмечаться при назначении ритонавира с другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются изоферментом цитохрома cyp3a, например, с будесонидом. следовательно, одновременное назначение ритонавира при применении в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. следует рассматривать возможность снижения дозы глюкокортикостероидов с тщательным контролем местных и системных эффектов или перевод пациента на глюкокортикостероид, который не является субстратом изофермента цитохрома cyp3a4 (например, беклометазон). более того, в случае отмены глюкокортикостероидов. может потребоваться постепенное уменьшение дозы в течение более длительного периода.
дексаметазон	ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства ингибирует изофермент цитохрома cyp3a, и в результате ожидается увеличение концентрации дексаметазона в плазме крови. рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда дексаметазон назначается одновременно с ритонавиром.
преднизолон	20	200 каждые 12 ч	↑28 %	↑9%
	рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда преднизолон назначается одновременно с ритонавиром. auc метаболита преднизолона увеличивалась на 37 и 28 % после 4 и 14 дней терапии ритонавиром, соответственно.
	н/о: не определено. 1. на основании сравнения параллельных групп. 2. сульфаметоксазол применяли одновременно триметопримом.

получены сообщения о развитии нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном. нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия.

в дополнение к перечисленным выше взаимодействиям, следует учитывать возможность увеличения терапевтических и токсических эффектов вследствие вытеснения связанных с белками одновременно применяемых лекарственных средств, так как ритонавир в значительной степени связывается с белками.

применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического ускорителя также содержится в инструкции по применению одновременно применяемого ингибитора протеазы вич.

ингибиторы протонной помпы и антагонисты н₂-рецепторов

ингибиторы протонной помпы и антагонисты н₂-рецепторов (например, омепразол или ранитидип) могут снижать концентрации одновременно применяемых ингибиторов протеазы вич. для получения дополнительной информации о влиянии одновременного применения препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, следует ознакомиться с инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы вич.

на основании исследований взаимодействия с усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы вич (лопинавир/ритонавир, атазанавир) можно говорить, что одновременное назначение омепразола или ранитидипа не оказывает существенного влияния на эффективность ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя, несмотря па незначительное изменение экспозиции (около 6-18%)

Особые указания

Ритонавир не излечивает от ВИЧ-1 инфекции и СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

При применении ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии доказано эффективное подавление вируса, что значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путём, однако, при этом полностью риск передачи ВИЧ исключён быть не может.

Пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ.

Следует информировать пациентов о наиболее часто возникающих побочных явлениях, таких как желудочно-кишечные расстройства средней и тяжёлой степени, парестезии, которые могут уменьшаться в процессе лечения.

С осторожностью назначают препарат при алкоголизме, детям с 3-х лет, женщинам в период беременности, пациентам группы высокого риска, в том числе с заболеваниями печени и эпилепсией, при черепно-мозговой травме и с заболеваниями головного мозга (так как в составе вспомогательных веществ содержится этанол).

При применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией

Рекомендуется дополнительный мониторинг при возникновении диареи. Относительно высокая частота диареи во время лечения ритонавиром может привести к нарушению всасывания и снижению эффективности (вследствие снижения комплаентности) ритонавира или других одновременно применяемых лекарственных средств. Серьёзная персистирующая рвота и/или диарея, связанная с использованием ритонавира, также может привести к нарушению функции почек. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был дополнительно назначен фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ было продолжено или возобновлено. Имеются утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм действия установлен не был. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела. Повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Для повышения концентрации липидов в некоторых случаях существуют свидетельства воздействия терапии, в то время как свидетельств связи прироста массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. При отслеживании уровня липидов и глюкозы в крови следует ориентироваться на разработанные руководства по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной наблюдается перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появления «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желёз и кушингоидом. Механизм и отдалённые последствия этих побочных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Нарушения липидного обмена

Применение ритонавира в форме монотерапии или в комбинации с саквинавиром сопровождается значительном увеличением концентраций триглицеридов и холестерина. Определение концентрации триглицеридов и холестерина необходимо проводить до начала терапии и периодически в процессе лечения ритонавиром. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Панкреатит

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, наблюдались случаи панкреатита, включая два случая гипертриглицеридемии. Было зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом. Пациенты на поздней стадии СПИДа могут относиться к группе повышенного риска по развитию гипертриглицеридемии и панкреатита.

Панкреатит следует заподозрить при появлении характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных анализах увеличение сывороточных активностей липазы или амилазы). Пациентам, у которых были выявлены подобные симптомы и признаки, необходимо обследование, а при подтверждении диагноза панкреатит — отмена ритонавира.

Синдром восстановления иммунной системы

О развитии синдрома восстановления иммунитета сообщается у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе и у пациентов, получавших ритонавир. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, когда происходит ответ иммунной системы, у пациента может развиться воспалительный ответ на бессимптомно протекавшие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекции, вызываемые Micobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia, или туберкулёз), что может требовать дальнейшего обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Необходимо проводить симптоматическое лечение любых воспалительных реакций.

Заболевания печени

Ритонавир не следует назначать пациентам с некомпенсированным заболеванием печени. При назначении комбинированной терапии у пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C необходимо ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих препаратов.

У пациентов с имеющимся в анамнезе нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует тщательно наблюдать в соответствии со с стандартными протоколами лечения. Если у этих пациентов появляются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек

В связи с тем, что почечный клиренс ритонавира незначителен, не ожидается снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью. Были зарегистрированы случаи почечной недостаточности, нарушения функции почек, повышение концентрации креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) при одновременном применении с тенофовира дизопроксилфумарата в клинической практике.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии, хотя этиологоия этого осложнения считается многофакторной (факторами риска в том числе являются применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль в суставах, их тугоподвижность, трудности при движении, ему следует обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

На фоне приёма ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приёме ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады Ⅱ и Ⅲ степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов ритонавир следует применять с осторожностью.

Аллергические реакции

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отёк. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона. При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи впервые возникшего сахарного диабета, утяжеления имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или сахароснижающих препаратов для приёма внутрь.

В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы ВИЧ. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не была установлена. При применении лопинавира/ритонавира у больных с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Лабораторные тесты

Приём ритонавира сопровождается изменением концентрации триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности АЛТ, ACT, ГГТ и КФК. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время неё или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Следующие предупреждения и меры предосторожности следует учитывать, когда ритонавир используется в качестве антиретровирусного средства. Если ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя в дозе 100 мг и 200 мг, нельзя считать, что следующие предупреждения и меры предосторожности также будут применяться. Когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя, необходимо учитывать полную информацию о предупреждениях и мерах предосторожности для соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего препарата.

Ингибиторы ФДЭ-5

Следует проявлять особую осторожность при назначении силденафила или тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих ритонавир. Ожидается, что одновременное применение ритонавира с этими лекарственными препаратами значительно повысит их концентрацию в плазме крови и может привести к развитию нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция.

Одновременное применение аванафила или варденафила с ритонавиром противопоказано.

Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ингибиторы ГМГ-редуктазы симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, поэтому одновременное использование ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Необходимо также соблюдать осторожность и снижать дозы при одновременном назначении ритонавира с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Несмотря на то, что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования переносчика.

При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина или розувастатина.

Метаболизм правстатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Колхицин

Среди пациентов, принимавших колхицин и мощные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A, такие как ритонавир, выявлены случаи угрожающего жизни и смертельного взаимодействия препаратов. Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано.

Дигоксин

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациента, принимающим дигоксин, поскольку ожидается, что одновременное применение ритонавира с дигоксином приведёт к увеличению концентрации дигоксина. Увеличение концентрации дигоксина может уменьшаться с течением времени.

У пациентов, которые уже принимают дигоксин, следует уменьшить его дозу вдвое при начале терапии ритонавиром, и за пациентами необходимо наблюдать более внимательно, чем обычно, в течение нескольких недель после начала одновременного применения ритонавира и дигоксина.

У пациентов, которые уже принимают ритонавир, дигоксин следует вводить в схему лечения более постепенно, чем в обычных условиях. Концентрация дигоксина в течении этого периода должна контролироваться более интенсивно, при необходимости с коррекцией доз на основании клинических, электрокардиографических данных и концентрации дигоксина в крови.

Этинилэстрадиол

Следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при использовании ритонавира в терапевтических или низких дозах, так как ритонавир может снижать эффективность гормональных контрацептивов и изменять профиль маточных кровотечений при одновременном назначении с эстрадиолсодержащими контрацептивами.

Глюкокортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидамии, которые метаболизируются системой изофермента цитохрома CYP3A4, кроме случаев, когда потенциальная доза лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Тразодон

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим тразодон. Тразодон является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, и ожидается, что одновременное применение ритонавира приведёт к увеличению концентрации тразодона. В исследованиях взаимодействия (при однократном применении) у здоровых добровольцев наблюдались такие нежелательные реакции, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.

Ривароксабан

Не рекомендуется применять ритонавир у пациентов, получающих ривароксабан, вследствие увеличения риска кровотечения.

Риоцигуат

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия риоцигуата.

Ворапаксар

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия ворапаксара.

Бедаквилин

Сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ, могут увеличивать экспозицию бедаквилина, что в свою очередь может повышать риск развития связанных с бедаквилином нежелательных реакций. Таким образом, следует избегать назначения бедаквилина в комбинации с ритонавиром. Тем не менее, если польза перевешивает потенциальный риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию по применению для бедаквилина).

Деламинид

Одновременное применение деламанида с сильным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (ритонавиром) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что может приводить к удлинению интервала QTc. Таким образом, если одновременное применение деламанида и ритонавира необходимо, рекомендуется очень часто контролировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению для деламанида).

Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя

Профили взаимодействия с ингибиторами протеазы. ВИЧ, применяемых одновременно с низкой дозой ритонавира, зависят от конкретного одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Описание механизмов и возможных механизмов, способствующих профилю взаимодействия с ИП см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами». Также следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего ИП.

Саквинавир

Не следует назначать ритонавир в дозах выше 100 мг два раза в сутки. Показано, что более высокие дозы ритонавира связаны с повышенной частотой развития нежелательных реакций.

Одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжёлых нежелательных реакций, в основном диабетического кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени. Вследствие риска тяжёлой гепатотоксичности (проявляющейся в виде повышения активности трансаминаз) саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином.

Типранавир

Имеются сведения, что одновременное применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печёночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующими хроническим гепатитом B или C, поскольку у них повышен риск гепатотоксического действия этих препаратов.

Доза ритонавира менее 200 мг два раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром, так как это может ухудшить профиль эффективности комбинации.

Фасампренавир

Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности комбинации, и поэтому не рекомендуется.

Атазанавир

Одновременное применение атазанавира с ритонавиром и дозах выше, чем 100 мг один раз в сутки, не изучалось в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия), и поэтому совместное применение не рекомендуется.

В случае если атазанавир с ритонавиром применяются одновременно с эфаверензом дозу ритонавира можно увеличить до 200 мг один раз в сутки. В этом случае необходим тщательный клинический мониторинг. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению атазанавира.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг.

Хранение

В защищённом от света месте, при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

18 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Классификация

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство
АТХ

J05AE03
Действующее вещество

Ритонавир

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Ретвисет:

Характеристики препарата

Условия отпуска:Отпускают по рецепту
МНН:Ритонавир

Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом.

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Форма выпуска

Хранение

Срок годности

Условия отпуска из аптек

Классификация

Фармакотерапевтическая группа

АТХ

Действующее вещество

Подробнее по теме

Характеристики препарата

Отзывы о препарате

Список аналогов

Вопросы о препарате