Норвир^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка содержит:

Активное вещество: ритонавир 100 мг.

Вспомогательные вещества: коповидон К значение 28 — 493,1 мг, сорбитана лаурат — 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный — 13,8 мг, натрия стеарилфумарат — 2,3 мг, кальция гидрофосфат — 89,6 мг;

плёночная оболочка: Опадрай белый (Opadry^® 16В18449) — 22 мг (гипромеллоза 2910 (6 мПа × с) — 58,04 %, титана диоксид — 15,43 %, макрогол 400 — 9,00%, гипролоза — 5,76 %, гипромеллоза 2910 (15 мПа × с) — 5,76 %, тальк — 4,10%, кремния диоксид коллоидный — 0,15 %, макрогол 3350 — 1,61%, полисорбат 80 — 0,15%).

Овальной формы таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой символа "ם« и »NK" на одной стороне.

Лечение ВИЧ-1 инфекции (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.

- Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата;

- декомпенсированное заболевание печени (при применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя);

- панкреатит;

- детский возраст до 3 лет;

- одновременное применение со следующими препаратами: алфузозин, амиодарон, дронедарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, пимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам (для приёма внутрь), триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (в случаях, когда он применяется для лечения лёгочной артериальной гипертензии), аванафил, фузидиевая кислота, кветиапин, петидин, пироксикам, пропоксифен, клозапин, варденафил, диазепам, эстазолам, флуразепам, клоразепат, колхицин;

- одновременное применение с рифабутином при использовании в качестве антиретровирусного средства в дозе 600 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»;

- одновременное применение ритонавира/саквинавира и рифампицина;

- если ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ необходимо учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.

- Гепатит;

- другие сопутствующие заболевания печени;

- повышение активности «печёночных» ферментов;

- печёночная недостаточность средней степени тяжести;

- тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации (при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя);

- больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

- одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Противопоказания»), тадалафилом;

- одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид; см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), мидазоламом (для парентерального применения);

- дозы ритонавира выше, чем 100 мг два раза в сутки с фосампренавиром не изучались, поэтому совместное применение не рекомендуется;

- совместное применение с бедаквилином;

- совместное применение ритонавира (100 мг два раза в сутки) и индинавира (800 мг два раза в сутки).

Поскольку в настоящее время нет достаточных данных по опыту применения ритонавира у беременных женщин, его назначение у данной категории пациентов возможно лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные об экскреции этого препарата с грудным молоком у женщин отсутствуют. ВИЧ-инфицированные женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Внутрь во время еды.

Таблетки Норвир^® необходимо проглатывать целиком, их нельзя разжёвывать, разламывать или измельчать.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует, в том числе руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ. Перечисленные ниже ингибиторы протеазы ВИЧ-1 разрешены к применению в комбинации с ритонавиом в качестве фармакокинетического усилителя.

Взрослые

Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир (комбинированная форма) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): саквинавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки (типранавир в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию).

Дарунавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Также возможно назначение дарунавира 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Для получения более подробной информации, включая применение препарата один раз в сутки у пациентов, которые ранее применяли антиретровирусную терапию, следует внимательно изучить инструкцию по применению дарунавира.

Дарунавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Дети

Применение препарата у детей младше 3 лет противопоказано. Необходимо следовать инструкции по применению ингибиторов протеазы ВИЧ-1, которые разрешены к применению в комбинации с ритонавиром.

Почечная недостаточность

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Возможно применение (с осторожностью) ритонавира как фармакокинетического усилителя у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от конкретных ингибиторов протеаз ВИЧ, с которыми применяется ритонавир. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, то уменьшение общего клиренса не ожидается у больных с почечной недостаточностью. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с почечной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Печёночная недостаточность

Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

Отсутствуют данные о применении ритонавира у пациентов со стабильно тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у данной группы пациентов в связи с риском повышения концентрация совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с печёночной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Взрослые

По 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки. Суточная доза составляет 1200 мг.

Постепенное увеличение дозы препарата Норвир^® в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата. Начальная доза должна составлять не менее 300 мг два раза в сутки в течение первых 3 дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы — на 100 мг 2 раза в сутки) до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода, не превышающего 2 недель. Не следует продолжать лечение препаратом Норвир^® в дозе 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП)

Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных препаратов. Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрёстная резистентность. Предпочтительно следует использовать комбинацию двух ИП с наименьшей перекрёстной резистентостью. При использовании ритонавира в составе данных схем следует учитывать все вышеприведённые факторы.

Дети (3 года и старше)

Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Рекомендованная доза препарата Норвир^® для детей составляет 350-400 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Начальная доза составляет 250 мг/м² поверхности тела, её следует увеличивать с интервалом 2–3 дня на 50 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки. Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными явлениями, назначают максимально переносимую дозу препарата Норвир^® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = √([Рост (см) × Масса тела (кг)]/3600).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о применении ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Принимая во внимание, что почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, следовательно, маловероятно уменьшение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью. Ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно существенное снижение его концентрации в результате гемодиализа или перитонеального диализа.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетические данные указывают на то, что коррекция дозы у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности не требуется. Ритонавир противопоказан у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

Дети

Применение препарата Норвир^® у детей до 3 лет противопоказано.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астеническим синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжёлой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приёмом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до <1/10); нечасто (от > 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 до <1/1000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печёночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтуха развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Дети

Профиль безопасности препарата Норвир^® у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены. Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались проявления парестезии, которые исчезли после снижения дозы. В пострегистрационном периоде было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира.

Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном назначении.

Лечение

Специфический антидот для ритонавира отсутствует. Лечение передозировки ритонавиром должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и назначение активированного угля. Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно, не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома P450 (СYР) и может ингибировать окисление по степени убывания в ряду CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение ритонавира и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента цитохрома CYP3A, может привести к увеличению концентрации другого лекарственного средства в плазме крови, что может увеличить или продлить его терапевтические и нежелательные эффекты. Для некоторых лекарственных средств (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении изофермента цитохрома CYP3A4 может уменьшаться с течением времени. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может ингибировать этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира (при одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ или без других ингибиторов протеазы ВИЧ) в отношении активности Р-гликопротеина может уменьшаться с течением времени (например, для дигоксина и фексофенадина — см. таблицу "Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные средства, не являющиеся антиретровирусными средствами" ниже). Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление под действием изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, и может привести к снижению системной экспозиции таких лекарственных средств, что может устранять или укорачивать их терапевтический эффект.

Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может уменьшаться при одновременном применении растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих ритонавир. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны использоваться в комбинации с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, следует прекратить его приём и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Концентрация ритонавира может увеличиваться после прекращения приёма зверобоя продырявленного. Может потребоваться коррекция дозы ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, двух недель после прекращения приёма зверобоя продырявленного.

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может изменяться под действием одновременно применяемых лекарственных средств (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия отмечены в таблицах взаимодействия лекарственных средств ниже.

Лекарственные средства, концентрации которых изменяются под действием ритонавира

Взаимодействие между ритонавиром и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ, и другими лекарственными средствами, не являющимися антиретровирусными препаратами, перечислены в таблицах ниже.

Получены сообщения о развитии нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном. Нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия.

В дополнение к перечисленным выше взаимодействиям, следует учитывать возможность увеличения терапевтических и токсических эффектов вследствие вытеснения связанных с белками одновременно применяемых лекарственных средств, так как ритонавир в значительной степени связывается с белками.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н_2-рецепторов

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н₂-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрации одновременно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ. Для получения дополнительной информации о влиянии одновременного применения препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, следует ознакомиться с инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

На основании исследований взаимодействия с усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир, атазанавир) можно говорить, что одновременное назначение омепразола или ранитидина не оказывает существенного влияния на эффективность ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя, несмотря на незначительное изменение экспозиции (около 6-18%).

Ритонавир не излечивает от ВИЧ-1 инфекции и СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

При применении ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии доказано эффективное подавление вируса, что значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путём, однако, при этом полностью риск передачи ВИЧ исключён быть не может.

Пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ.

Следует информировать пациентов о наиболее часто возникающих побочных явлениях, таких как желудочно-кишечные расстройства средней и тяжёлой степени, парестезии, которые могут уменьшаться в процессе лечения.

При применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией

Рекомендуется дополнительный мониторинг при возникновении диареи. Относительно высокая частота диареи во время лечения ритонавиром может привести к нарушению всасывания и снижению эффективности (вследствие снижения комплаентности) ритонавира или других одновременно применяемых лекарственных средств. Серьёзная персистирующая рвота и/или диарея, связанная с использованием ритонавира, также может привести к нарушению функции почек. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был дополнительно назначен фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ было продолжено или возобновлено. Имеются утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм действия установлен не был. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Для повышения концентрации липидов в некоторых случаях существуют свидетельства воздействия терапии, в то время как свидетельств связи прироста массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. При отслеживании уровня липидов и глюкозы в крови следует ориентироваться на разработанные руководства по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдается перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желёз и кушингоидом. Механизм и отдалённые последствия этих побочных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Нарушения липидного обмена

Применение ритонавира в форме монотерапии или в комбинации с саквинавиром сопровождается значительным увеличением концентраций триглицеридов и холестерина. Определение концентрации триглицеридов и холестерина необходимо проводить до начала терапии и периодически в процессе лечения ритонавиром.

Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.

Панкреатит

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, наблюдались случаи панкреатита, включая два случая гипертриглицеридемии. Было зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом. Пациенты на поздней стадии СПИДа могут относиться к группе повышенного риска по развитию гипертриглицеридемии и панкреатита.

Панкреатит следует заподозрить при появлении характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений в лабораторных анализах (увеличение сывороточных активностей липазы или амилазы). Пациентам, у которых были выявлены подобные симптомы и признаки, необходимо обследование, а при подтверждении диагноза панкреатит — отмена ритонавира.

Синдром восстановления иммунитета

О развитии синдрома восстановления иммунитета сообщается у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе и у пациентов, получавших препарат Норвир^®. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, когда происходит ответ иммунной системы, у пациента может развиться воспалительный ответ на бессимптомно протекавшие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекции, вызываемые Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci pneumonia, или туберкулёз), что может требовать дальнейшего обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Необходимо проводить симптоматическое лечение любых воспалительных реакций.

Заболевания печени

Ритонавир не следует назначать пациентам с декомпенсированным заболеванием печени. При назначении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C необходимо ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих препаратов.

У пациентов с имеющимся в анамнезе нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует тщательно наблюдать в соответствии со стандартными протоколами лечения. Если у этих пациентов появляются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек

В связи с тем, что почечный клиренс ритонавира незначителен, не ожидается снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью. Были зарегистрированы случаи почечной недостаточности, нарушения функции почек, повышение концентрации креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) при одновременном применении с тенофовира дизопроксилфумарата в клинической практике.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии, хотя этиология этого осложнения считается многофакторной (факторами риска в том числе являются применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль в суставах, их тугоподвижность, трудности при движении, ему следует обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

На фоне приёма ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приёме ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады Ⅱ и Ⅲ степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов ритонавир следует применять с осторожностью.

Аллергические реакции

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отёк. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

При развитии аллергических реакций необходимо прекратить применение препарата.

Сахарный диабет /гипергликемия

В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи впервые возникшего сахарного диабета, утяжеления имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или сахароснижающих препаратов для приёма внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы ВИЧ. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не была установлена. При применении лопинавира/ритонавира у больных с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Лабораторные тесты

Приём ритонавира сопровождается изменением концентрации триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности АЛТ, ACT, ГГТ и КФК. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время неё или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Следующие предупреждения и меры предосторожности следует учитывать, когда ритонавир используется в качестве антиретровирусного средства. Если ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя в дозе 100 мг и 200 мг, нельзя считать, что следующие предупреждения и меры предосторожности также будут применяться. Когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя, необходимо учитывать полную информацию о предупреждениях и мерах предосторожности для соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ. поэтому следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего препарата.

Ингибиторы ФДЭ-5

Следует проявлять особую осторожность при назначении силденафила или тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих ритонавир. Ожидается, что одновременное применение ритонавира с этими лекарственными препаратами значительно повысит их концентрацию в плазме крови и может привести к развитию нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила с ритонавиром противопоказано. Одновременное применение силденафила е ритонавиром противопоказано у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4, поэтому одновременное использование ритонавира е симвастатином или ловастатином не рекомендуется вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и снижать дозы при одновременном назначении ритонавира с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Несмотря на то, что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия не ясен, но может быть результатом ингибирования переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Колхицин

Среди пациентов, принимавших колхицин и мощные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A, такие как ритонавир, выявлены случаи угрожающего жизни и смертельного взаимодействия препаратов. Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано.

Дигоксин

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим дигоксин, поскольку ожидается, что одновременное применение ритонавира с дигоксином приведёт к увеличению концентрации дигоксина. Увеличение концентрации дигоксина может уменьшаться с течением времени.

У пациентов, которые уже принимают дигоксин, следует уменьшить его дозу вдвое при начале терапии ритонавиром, и за пациентами необходимо наблюдать более внимательно, чем обычно, в течение нескольких недель после начала одновременного применения ритонавира и дигоксина.

У пациентов, которые уже принимают ритонавир, дигоксин следует вводить в схему лечения более постепенно, чем в обычных условиях. Концентрация дигоксина в течение этого периода должна контролироваться более интенсивно, при необходимости, с коррекцией доз на основании клинических, электрокардиографических данных и концентрации дигоксина в крови.

Этинилэстрадиол

Следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при использовании ритонавира в терапевтических или низких дозах, так как ритонавир может снижать эффективность гормональных контрацептивов и изменять профиль маточных кровотечений при одновременном назначении с эстрадиолсодержащими контрацептивами.

Глюкокортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются системой изофермента цитохрома CYP3A4, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Тразодон

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим тразодон. Тразодон является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, и ожидается, что одновременное применение ритонавира приведёт к увеличению концентрации тразодона. В исследованиях взаимодействия (при однократном применении) у здоровых добровольцев наблюдались такие нежелательные реакции, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.

Ривароксабан

Не рекомендуется применять ритонавир у пациентов, получающих ривароксабан, вследствие увеличения риска кровотечения.

Риоцигуата

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия риоцигуата.

Ворапаксар

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия ворапаксара.

Бедаквилин

Сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ, могут увеличивать экспозицию бедаквилина, что в свою очередь может повышать риск развития связанных с бедаквилином нежелательных реакций. Таким образом, следует избегать назначения бедаквилина в комбинации с ритонавиром. Тем не менее, если польза перевешивает потенциальный риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию по применению для бедаквилина).

Деламанид

Одновременное применение деламанида с сильным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (ритонавиром) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что может приводить к удлинению интервала QTc. Таким образом, если одновременное применение деламанида и ритонавира необходимо, рекомендуется очень часто контролировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению для деламанида).

Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя

Профили взаимодействия с ингибиторами протеазы ВИЧ, применяемых одновременно с низкой дозой ритонавира, зависят от конкретного одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Описание механизмов и возможных механизмов, способствующих профилю взаимодействия с ИП см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Также следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего ИП.

Саквинавир

Не следует назначать ритонавир в дозах выше 100 мг два раза в сутки. Показано, что более высокие дозы ритонавира связаны с повышенной частотой развития нежелательных реакций. Одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжёлых нежелательных реакций, в основном диабетического кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени.

Вследствие риска тяжёлой гепатотоксичности (проявляющейся в виде повышения активности трансаминаз) саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином.

Типранавир

Имеются сведения, что одновременное применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печёночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом B или C, поскольку у них повышен риск гепатотоксического действия этих препаратов.

Дозы ритонавира менее 200 мг два раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром, гак как это может ухудшить профиль эффективности комбинации.

Фосампренавир

Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности комбинации, и поэтому не рекомендуется.

Атазанавир

Одновременное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше, чем 100 мг один раз в сутки, не изучалось в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия), и поэтому совместное применение не рекомендуется. В случае если атазанавир с ритонавиром применяются одновременно с эфавирензом, дозу ритонавира можно увеличить до 200 мг один раз в сутки. В этом случае необходим тщательный клинический мониторинг. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению атазанавира.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг.

В сухом месте, при температуре от 15 до 30 °C. Хранить в оригинальном флаконе.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после окончания срока годности.

Отпускают по рецепту

AbbVie Deutschland GmbH & Со.KG, Германия