Левофлорипин^®

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активные вещества: изониазид 75,0 мг, левофлоксацина гемигидрат в пересчёте на левофлоксацин 200,0 мг, пиразинамид 400,0 мг, рифампицин 150,0 мг и пиридоксина гидрохлорид 10,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 140,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,2 мг, кремния диоксид коллоидный 30,0 мг, магния стеарат 30,0 мг, тальк 50,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 70,0 мг, кроскармеллоза натрия 34,0 мг;

готовая смесь "Opadry Brown" 20,0 мг (гипромеллоза 62,50 %, железа оксид красный 18,60 %, макрогол-400 6,25 %, титана диоксид 5,15 %, железа оксид жёлтый 4,50 %, железа оксид чёрный 3,00 %).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, тёмно-коричневого цвета, овальной формы, двояковыпуклые. На поперечном разрезе таблетка красновато-коричневого цвета с белыми вкраплениями.

Туберкулёз (любые формы, любой локализации).

Применяется в интенсивную фазу в составе комбинированной терапии у впервые выявленных больных, при рецидивах заболевания с высоким риском лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза.

• Гиперчувствительность к изониазиду, левофлоксацину, пиразинамиду, рифампицину, пиридоксину;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (период формирования и роста скелета);
• язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки в стадии обострения;
• язвенный колит в стадии обострения;
• лекарственный гепатит, недавно перенесённый (менее 1 года) инфекционный гепатит, желтуха, печёночная недостаточность, заболевания печени в стадии обострения, цирроз печени;
• заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• лёгочно-сердечная недостаточность Ⅱ–Ⅲ степени;
• хроническая почечная недостаточность (ХПН);
• подагра;
• тромбофлебит;
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
• нарушения функции печени;
• одновременное применение с ингибиторами протеазы: ампренавиром, саквинавиром, атазанавиром, дарунавиром, фосампренавиром, типранавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром с или без ритонавира;
• гиперурикемия;
• псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis).

Алкоголизм; печёночная недостаточность; периферическая нейропатия; ВИЧ-инфекция; декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность (ХСН), ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, брадикардия); гипотиреоз; пожилой возраст (риск наличия сопутствующего снижения функции почек); электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); синдром врождённого удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами); порфирия; предрасположенность к развитию судорог (у пациентов с предшествующими поражениями центральной нервной системы (ЦНС), у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен, теофиллин) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»); сахарный диабет, при пероральном получении гипогликемических средств, например, глибенкламид или инсулин (возрастает риск развития гипогликемии).

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Внутрь, независимо от приёма пищи 1 раз в сутки, предпочтительнее в первую половину дня. Левофлорипин^® дозируется по левофлоксацину 13,2 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Продолжительность лечения — 3 месяца.

При массе тела более 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида до 10 мг/кг). По показаниям Левофлорипин^® сочетается с канамицином, капреомицином (внутримышечно в дозе 15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев).

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия; редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, нарушения сна, неврит зрительного нерва, полиневрит, токсический психоз, эмоциональная лабильность, депрессия, судороги, токсическая нейропатия, нарушение памяти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления (АД).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, повышение активности «печёночных» трансаминаз, билирубинемия, гипербилирубинемия, желтуха; редко — токсический гепатит, в том числе с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: эозинофилия, тромбоцитопения, гемолитическая, сидеробластная или апластическая анемии, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: зуд и гиперемия кожи, кожная сыпь (коревидная, макулопапулёзная, эксфолиативная, пурпура), лихорадка, артралгия, лимфаденопатия, васкулит.

Со стороны обмена веществ: гиповитаминоз B₆, пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, гинекомастия.

Прочие: меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Левофлоксацин

Нарушения со стороны сердца:

редко: синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа «пируэт», которые могут приводить к остановке сердца.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови), эозинофилия (увеличение количества эозинофилов в периферической крови);

редко: нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови);

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): панцитопения (уменьшение количества всех форменных элементов в периферической крови), агранулоцитоз (отсутствие или резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови), гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль, головокружение;

нечасто: сонливость, тремор, дисгевзия (извращение вкуса); редко: парастезия, судороги;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсорно- моторная нейропатия, дискинезия, экстрапирамидные расстройства, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное ощущение запаха, объективно отсутствующего), включая потерю обоняния; обморок, доброкачественная внутричерепная гипертензия.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко: нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): преходящая потеря зрения, увеит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: вертиго (чувство отклонения или кружения или собственного тела или окружающих предметов);

редко: звон в ушах;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): снижение слуха, потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто: одышка;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): бронхоспазм, аллергический пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: диарея, рвота, тошнота;

нечасто: боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

редко: острая почечная недостаточность (например, вследствие развития интерстициального нефрита).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная многоформная эритема, реакции фотосенсибилизации (повышенной чувствительности к солнечному и ультрафиолетовому излучению), лейкоцитокластический васкулит, стоматит.

Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек могут иногда развиваться даже после приёма первой дозы препарата.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто: артралгия, миалгия;

редко: поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis);

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): рабдомиолиз, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия. Этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 часов после начала лечения и может носить двухсторонний характер) разрыв связок, разрыв мышц, артрит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: анорексия;

редко: гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом (возможные признаки гипогликемии: «волчий» аппетит, нервозность, испарина, дрожь);

частота неизвестна: гипергликемия, гипогликемическая кома.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто: грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.

Нарушения со стороны сосудов:

редко: снижение артериального давления.

Общие расстройства:

нечасто: астения;

редко: пирексия (повышение температуры тела);

частота неизвестна: боль (включая боль в спине, груди и конечностях).

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: ангионевротический отёк;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): анафилактический шок, анафилактоидный шок.

Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда развиваться даже после приёма первой дозы препарата.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: повышение активности «печёночных» ферментов в крови (например, аланинаминотрансферазы (AЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ);

нечасто: повышение концентрации билирубина в крови;

частота неизвестна (постмаркетинговые данные): тяжёлая печёночная недостаточность, включая случаи развития острой печёночной недостаточности, иногда с фатальным исходом, особенно у

пациентов с тяжёлым основным заболеванием (например, у пациентов с сепсисом), гепатит, желтуха.

Нарушения психики:

часто: бессонница;

нечасто: чувство беспокойства, тревога, спутанность сознания;

редко: психические нарушения (например, галлюцинации, паранойя), депрессия, ажитация (возбуждение), нарушения сна, ночные кошмары; частота неизвестна (постмаркетинговые данные): нарушения психики с нарушениями поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и суицидальные попытки.

Другие возможные нежелательные эффекты, относящиеся ко всем фторхинолонам:

очень редко: приступы порфирии (очень редкой болезни обмена веществ) у пациентов с порфирией.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, жёлтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии, галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия,

вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации железа в плазме крови.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит, повышение активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы в плазме крови, гипербилирубинемия, гепатит, острый панкреатит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отёк, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение, острая гемолитическая анемия, обострение подагры.

Пиридоксин

Аллергические реакции: гиперсекреция соляной кислоты, боль в эпигастральной области, онемение конечностей, появление чувства сдавливания в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток», кожная сыпь, зуд кожи.

Симптомы: отёк лёгких, спутанность сознания, головокружение, галлюцинации, тремор, судороги, периферическая полинейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, эрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. удлинение интервала QT.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция лёгких, для профилактики и лечения нейротоксических эффектов вводят противосудорожные и седативные лекарственные средства, гемодиализ. Необходимо мониторирование электрокардиограммы.

Приём левофлоксацина совместно с изониазидом, рифампицином и, особенно, пиразинамидом, значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и устойчивых МБТ.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин, теризидон и дисульфирам увеличивают риск развития побочных эффектов изониазида со стороны центральной нервной системы.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

При совместном приёме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола, флуконазола в крови.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина, индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации изоферментов цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм изониазида в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Снижает метаболизм примидона.

Антацидные лекарственные средства (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приёма изониазида).

При одновременном применении с энфлураном, изофлураном, севофлураиом изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Производные салициловой кислоты, фенирамидол, хлорпромазин увеличивают T_½ изониазида.

Хлорохин, хенодезоксифолиевая кислота могут усиливать выведение и ослаблять действие изониазида.

Галоперидол увеличивает активность изониазида.

Бета-адреноблокаторы: возможно снижение клиренса изониазида.

Изониазид увеличивает концентрацию прогионамида. Увеличивает токсичность атропина.

При одновременном применении с инсулином возможно повышение или снижение концентрации глюкозы в крови.

Увеличивает выведение витамина B₆; снижение концентрации кальция, фосфатов и гидроксилироваииой формы витамина D в плазме.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) увеличивают риск побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение. Пиразинамид усиливает противотуберкулёзное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

При одновременном применении изониазида и ставудина/диданозина, риск развития периферической нейропатии повышается.

Изониазид угнетает биотрансформацию антидепрессантов, повышают их концентрацию в крови и усиливают их основное действие и побочные эффекты.

При одновременном применении изониазида и леводопа, изониазид может уменьшать терапевтический эффект леводопы.

При одновременном применении изониазида и галофантрина, изониазид повышает концентрацию галофантрина в крови и усиливает его побочные эффекты. При одновременном применении изониазида и алосетрона, изониазид повышает концентрацию алосетрона в крови и усиливает его основное действие. При одновременном применении изониазида и пимозида, изониазид повышает концентрацию пимозида в крови и усиливает его побочные эффекты. При одновременном применении изониазида и клопидогрела, основное действие клопидогрела снижается. При одновременном применении изониазида и лефлуномида, риск развития переферической нейропатии и гепатотоксичности повышается. Лефлуномид повышает гепатотоксичность изониазида

Левофлоксацин

Взаимодействия, требующие соблюдения осторожности

С препаратами, содержащими магний, алюминий, железо и цинк, диданозином

Препараты, содержащие двухвалентные или трёхвалентные катионы, такие как соли цинка или железа (лекарственные препараты для лечения анемии), магний- и/или алюминий-содержащие препараты (такие как антациды), диданозин (только лекарственные формы, содержащие в качестве буфера алюминий или магний), рекомендуется принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приёма таблеток препарата. Соли кальция оказывают минимальный эффект на абсорбцию левофлоксацина при его приёме внутрь.

С сукральфатом

Действие препарата значительно ослабляется при одновременном применении сукральфата (средства для защиты слизистой оболочки желудка). Пациентам, получающим препарат и сукральфат, рекомендуется принимать сукральфат через 2 ч после приёма левофлоксацина.

С теофиллином, фенбуфеном или подобными лекарственными средствами из группы нестероидных противовоспалительных препаратов. снижающими порог судорожной готовности головного мозга

Фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином не выявлено.

Однако при одновременном применении хинолонов и теофиллина, нестероидных противовоспалительных препаратов и других препаратов, снижающих порог судорожной готовности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной готовности головного мозга. Концентрация левофлоксацина при одновременном приёме фенбуфена повышается только на 13 %.

С непрямыми антикоагулянтами (антагонисты витамина K)

У пациентов, получавших лечение левофлоксацином в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/международного нормализованного отношения и/или развитие кровотечения, в том числе, и тяжёлого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свёртывания крови.

С пробенецидом и циметидином

При одновременном применении лекарственных препаратов, нарушающих почечную канальцевую секрецию, таких как пробенецид и циметидин, и левофлоксацина, следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина на 24 % и пробенецида на 34 %. Маловероятно, что это может иметь клиническое значение при нормальной функции почек.

С циклоспорином

Левофлоксацин увеличивал T_½ циклоспорина на 33 %. Так как это увеличение является клинически незначимым, коррекции дозы циклоспоринапри его одновременном применении левофлоксацином не требуется.

С глюкокортикостероидами

Одновременный приём глюкокортикостероидов повышает риск разрыва сухожилий.

С лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Прочие

Проведённые клинико-фармакологические исследования для изучения возможных фармакокинетических взаимодействий левофлоксацина с дигоксином, глибенкламидом, ранитидином и варфарином показали, что фармакокинетика левофлоксацина при одновременном применении с этими препаратами не изменяется в достаточной степени, чтобы это имело клиническое значение.

Пиразинамид

Пиразинамид комбинируют с другими противотуберкулёзными препаратами. Вероятность развития гепатоксического действия препарата увеличивается при совместном применении с рифампицином.

Возможно развитие гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. При одновременном применении с пробенецидом возможно снижение экскреции и, вследствие этого, усиление токсических реакций.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулёзное действие ломефлоксацина.

Рифампицин

Снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств (ЛC), гормональных контрацептивов, сердечных гликозидов, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокоргикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, портриптилина, бензодиазепинов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома P450, ускоряя их метаболизм), ламотриджина, амитриптилина, циталопрама, миртазапина, сертралина, аминофиллина, ингибиторов циклооксигеназы 2 (целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб), гиполипидемических средств (флувастатин, правастатин, симвастагин), противоопухолевых препаратов (иматиниб, иринотекан, тамоксифен), ондасегрона, противомалярийных препаратов (мефлохин, атовахон), имидаприла, спираприла, алфентанила. диклофенака, фентанила, метадона, парацетамола, лозартана, хлорамфеникола, кларитромицина, доксициклина, ципрофлоксацина, линезолида, метронидазола, телитромицина, празиквантела, циметидина, фексофенадина, дарифенацина, цинакальцета, лефлуномида, сульфасалазина, кодеина, левотироксина, залеплона, золпидема, зопиклона, иммунодепрессантов, ропивакаина, транквилизаторов, нейролептиков, витамина Д_3, буназозина, делавирдина, невирапина, эфавирспза, зидовудина. Антациды, наркотические анальгетики (бупренорфин), антихолинергические лекарственные средства, кетоконазол, активированный уголь и бентонит снижают (в случае одновременного приёма внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени. Действие рифампицина увеличивается при одновременном приёме со следующими препаратами: сульфаметоксазол+триметоприм, пробенецид. При одновременном применении рифампицина (600 мг/сут), ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и саквипавира (1000 мг/сут), возможно развитие тяжёлой гепатотоксичности. При совместном применении рифампицин значительно уменьшает плазменные концентрации атазанавира, дарунавира, фосампренавира, саквипавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира и типранавира, что может привести к снижению противовирусной активности. Рифампицин может замедлять выведение с желчыо рентгеноконтрастных веществ, используемых при исследовании желчного пузыря. Препараты пара-аминосалициловой кислоты следует применять не ранее чем через 4 ч после приёма препарата, так как возможно нарушение абсорбции. Рифампицин может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови и приводить к потере её терапевтического действия. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина. Результаты двух клинических исследований взаимодействий лекарственных препаратов у взрослых здоровых добровольцев показывают, что рифампицин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина. В одном из исследований рифампицин и каспофунгин назначали в течение 14 дней одновременно с первого дня лечения. Во втором исследовании первоначально назначали только рифампицин в течение 14 дней до достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови, а затем в течение ещё 14 дней оба препарата применяли одновременно. На этапе равновесной концентрации рифампицина было отмечено лишь незначительное изменение AUC каспофунгина или концентрации в момент завершения инфузии, однако остаточная концентрация каспофунгина снижалась приблизительно на 30 %.

Обратный эффект рифампицина наблюдался при одновременном совместном назначении рифампицина и каспофунгина с первого дня лечения: отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме крови в первый день (увеличение AUC приблизительно на 60 %). В то же время при введении каспофунгина на фоне проводившейся в течение 14 дней монотерапии рифампицином не отмечалось влияния рифампицина на концентрацию каспофунгина.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных одновременно принимающих флуконазол, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

При одновременном применении вориконазола с рифампицином (индуктором системы изоферментов CYP450) в дозе 600 мг в сутки C_max и AUC вориконазола снижаются на 93 % и 96 % соответственно. Рифампицин может ослаблять действие тербинафина или уменьшать его концентрацию в плазме. Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100 %.

При одновременном применении маравирока в дозе 100 мг 2 раза в сутки с рифампицином в дозе 600 мг 1 раз в сутки C_max и AUC маравирока снижаются на 34 % и 37 % соответственно. Если комбинированной терапии с рифампицином избежать невозможно, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы препарата маравирок до 600 мг 2 раза в сутки. Эта коррекция дозы не изучалась у пациентов с ВИЧ. При одновременном применении рифампицина и бозентана возможно значимое снижение эффективности лечения препаратом бозентан. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в сутки в течение 7 дней и рифампицина у 9 здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов — на 90 %. Одновременное применение рифампицина и интерферона бета. Ввиду отсутствия исследований на совместимость, интерферон бета не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. При одновременном применении ралтегравира с рифампицином в дозе 400 мг в сутки C_max и AUC ралтегравира снижаются на 38 % и 40 % соответственно. Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Если комбинированной терапии с рифампицином избежать невозможно, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы препарата ралтегравир в 2 раза.

Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.

Одновременное применение рифампицина и абакавира может привести к незначительному уменьшению концентрации абакавира в плазме крови.

Одновременное применение рифампицина и рофлумиласта приводит к снижению общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4) примерно на 60 % и, следовательно, к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы. Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению синтеза сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой, калия и магния аспарагинатом.

Изониазид

В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола.

Поэтому ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, парентеральное применение ЛC и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорсксия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье).

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Левофлоксацин

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения. Распространённость приобретённой резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжёлых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет резистентным к фгорхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам. К таким пациентам относятся пациенты с предшествующими поражениями центральной нервной системы, такими как инсульт, тяжёлая черепно-мозговая травма; пациенты, одновременно получающие препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен и другие подобные ему нестероидные противовоспалительные препараты или другие препараты, понижающие порог судорожной готовности, такие как теофиллин.

Псевдомембраиозпый колит

Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжёлая, упорная и/или с кровью, может быть, симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Тендинит

Редко наблюдаемый тендинит при применении хинолонов, включая левофлоксацин, может приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие. Этот побочный эффект может развиться в течение 48 ч после начала лечения и может быть двусторонним. Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита. Риск разрыва сухожилий может повышаться при одновременном приёме глюкокортикостероидов. При подозрении на тендинит следует немедленно прекратить лечение препаратом левофлоксацин и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию.

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать серьёзные, потенциально фатальные, реакции гиперчувствительности (ангионевротический отёк, анафилактический шок), даже при применении начальных доз. Пациентам следует немедленно прекратить приём препарата и обратиться к врачу.

Тяжёлые буллезные реакции

При приёме левофлоксацина наблюдались случаи тяжёлых буллёзных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи или слизистых оболочек пациент должен немедленно обратиться к врачу и не продолжать лечения до его консультации.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях развития печёночного некроза, включая развитие фатальной печёночной недостаточности при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями, например, с сепсисом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд и боли в животе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как левофлоксацин экскретируется, главным образом, через почки, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования. При лечении пациентов пожилого возраста следует иметь в виду, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек.

Предотвращение развития реакций фотосенсибилизации

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения её развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться без особой необходимости сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).

Суперинфекция

Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению нечувствительных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения микрофлоры, которая в норме присутствует у человека. В результате может развиться супсринфекция. Поэтому в ходе лечения обязательно проводить повторную оценку состояния пациента, и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

Удлинение интервал QT

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин. При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врождённого удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приёме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства IA и III, трициклические антидепрессапты, макролиды, нейролептики.

Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому следует с осторожностью применять у них фторхинолоны. включая левофлоксацин.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Гипо- и гиперликемия (дисгликемия)

Как и при применении других хинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии, обычно у пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно лечение пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или препаратами инсулина. Сообщалось о случаях развития гипогликемической комы. У пациентов с сахарным диабетом требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, отмечалась сенсорная и сенсорно-моторная периферическая нейропатия, начало которой может быть быстрым. Если у пациента появляются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развитя необратимых изменений.

Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В постмаркетинговом периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая лёгочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции лёгких, и смертельный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациента с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Применение при воздуишо-капельном пути заражения сибирской язвой

Применение левофлоксацина у человека по этому показанию основано на данных по чувствительности к нему Bacillus anthracis, полученных в исследованиях in vitro и в экспериментальных исследованиях, проведённых на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащие врачи должны обращаться к национальным и/или международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы.

Психотические реакции

При применении хинолонов, включая левофлоксацин, сообщалось о развитии психотических реакций, которые в очень редких случаях прогрессировали до развития суицидальных мыслей и нарушений поведения с причинением себе вреда (иногда после приёма разовой дозы левофлоксацина). При развитии таких реакций лечение левофлоксацином следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

Нарушения зрения

При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога.

Влияние на лабораторные тесты

У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами. Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологического диагноза туберкулёза.

Пиразинамид

При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Рифампицин

Па фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надёжные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции). При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови.

Пиридоксин

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха может искажать результаты.

Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулёзные лекарственные средства. При необходимости возобновления терапии, её начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках рецидива препарат немедленно отменяют. Запрещается употребление этанола и/или алкогольных напитков при приёме препарата. Нельзя прерывать приём препарата без согласования с врачом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у ослабленных пациентов, пациентов с недостаточной массой тела и пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с алкоголизмом или психическими заболеваниями. Необходимо контролировать активность АЛТ, ACT каждые 2–4 недели в процессе лечения и перед началом лечения, при повышении уровня печёночных ферментов препарат отменяют, возобновляют лечение после нормализации показателей.

Такие побочные эффекты, как головокружение, сонливость, расстройства зрения, могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания.

В период лечения препаратом Левофлорипин^® следует соблюдать осторожность при управлении транспортными или другими техническими средствами, занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг + 200 мг + 400 мг + 150 мг + 10 г.

В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противотуберкулезное средство комбинированное

• АТХ

  J04AM

• Действующее вещество

  Изониазид + Левофлоксацин + Пиразинамид + Рифампицин + [Пиридоксин]