Справочник лекарств

    Инвираза®

    , таблетки
    Invirase®

    Регистрационный номер

    Торговое наименование

    Инвираза®

    Международное непатентованное наименование

    Лекарственная форма

    таблетки, покрытые оболочкой

    Состав

    Одна таблетка содержит:

    активное вещество: саквинавир 500 мг (в виде саквинавира мезилата 571,5 мг): вспомогательные вещества: повидон К30 40 мг, лактозы моногидрат 38.5 мг, кроскармеллоза натрия 45 мг, микрокристаллическая целлюлоза 95 мг, магния стеарат 10 мг;

    вещества оболочки: гипромеллоза 7.929 мг, титана диоксид 4.887 мг, тальк 4.61 мг, краситель железа оксид жёлтый 0.645 мг, краситель железа оксид красный 0.369 мг, триацетин 1.559 мг.

    Описание

    Овальные, цилиндрические, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, от светло-оранжевого до серовато- или коричневато-оранжевого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "SQV 500", на другой стороне — "ROCHE".

    Фармакотерапевтическая группа

    Код АТХ

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ.

    Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

    Саквинавир — пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления — является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.

    Противовирусная активность in vitro

    Саквинавир проявляет противовирусную активность как в отношении лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями ЕС50 и ЕС90 (концентрации, подавляющие 50 % и 90% активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл, соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М, кроме клэдов В (А, АЕ, С, D, G, Н) и ВИЧ-2 со значениями ЕС50 0.3-2.5 нмоль/мл. В присутствии 50 % человеческой сыворотки крови или альфа 1-кислого гликопротеина (1 мг/мл) противовирусная активность саквина-вира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз, соответственно.

    Резистентность к саквинавиру

    Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа

    Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.

    Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона; тест PhenoSense) является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2,3 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз. Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обуславливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.

    Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали более интенсивную терапию, в том числе 54 % пациентов ранее получали саквинавир (p = 0.0133, см. Таблицу 1). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.

    Таблица 1. Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир, стратифицированный по количеству исходных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру.

    Количество исходных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру *

    Госпитализированные пациенты

    Кол-во пациентов, не получавших ранее лечение саквинавиром

    Ретроспективный анализ КИ

    Кол-во пациентов, не получавших/получавших ранее лечение саквинавиром

    N=138

    Изменение концентрации ВИЧ-1 РНК в плазме крови на 12-20 неделях по сравнению с исходной

    N=114

    Изменение концентрации ВИЧ-1 РНК в плазме крови на 4 неделе по сравнению с исходной

    0

    35

    -2.24

    2

    -2.04

    1

    29

    - 1.88

    3

    - 1.69

    2

    24

    - 1.43

    14

    - 1.57

    3

    30

    -0.52

    28

    - 1.41

    4

    9

    -0.18

    40

    -0.75

    5

    6

    - 0.11

    17

    - 0.44

    6

    5

    -0.30

    9

    0.08

    7

    0

    —

    1

    0.24

    * Шкала мутаций, ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L241,162V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

    Эффективность

    Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя нуклеозидными (НИОТ) или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и терапии индинавиром в комбинации с ритонавиром (800 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у более чем 300 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Комбинация саквинавира с ритонавиром характеризовалась большей вирусологической активностью по сравнению с комбинацией индинавира и ритонавира, при этом смена назначенного лечения рассматривалась в качестве вирусологической неудачи (исследование 1).

    Проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии саквинавиром в мягких желатиновых капсулах в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ и терапии лопинавиром в комбинации с ритонавиром (400 мг/100 мг 2 раза в день) и двумя НИОТ/ННИОТ у 324 пациентов (получавших/не получавших лечение ингибитором протеазы ВИЧ ранее). Ни один пациент из группы терапии лопинавиром/ритонавиром не принимал лопинавир перед рандомизацией, в то время как 16 пациентов из группы приёма саквинавира/ритонавира принимали саквинавир ранее (исследование 2).

    Таблица 2. Демографические характеристики пациентов из проведённых исследований

    Саквинавир/

    Индинавир/

    Саквинавир/

    Лопинавир/

    ритонавир

    ритонавир

    ритонавир

    ритонавир

    N=148

    N=158

    N=161

    N=163

    Пол (мужской)

    82 %

    74%

    81 %

    76%

    Раса (европеоидная/ негроидная/ монголоидная) (%)

    86/9/1

    82/12/4

    75/19/1

    74/19/2

    Возраст, медиана, лет

    39

    40

    40

    40

    Стадия С (классификация CDC) (%)

    32 %

    28%

    32 %

    31%

    Пациенты, не принимавшие ранее антиретровирусные препараты (%)

    28 %

    22%

    31 %

    34%

    Пациенты, не принимавшие ранее ингибиторы протеазы ВИЧ (%)

    41 %

    38%

    48 %

    48%

    Медиана исходного значения ВИЧ-1 РНК, log1o копий/мл (разброс)

    4.0

    (1.7-5.1)

    3.9

    (1.7-5.2)

    4.4

    (3.1-5.1)

    4.6

    (3.5-5.3)

    Медиана исходного числа клеток CD4+, клеток/мм3 (разброс)

    272

    (135-420)

    280

    (139-453)

    241 (86-100)

    239

    (95-420)

    Данные получены из отчета клинических исследований

    Таблица 3. Результаты терапии в проведённых исследованиях + (через 48 недель)

    Результаты

    Саквинавир/

    Индинавир/

    Саквинавир/

    Лопинавир/

    ритонавир

    ритонавир

    ритонавир

    ритонавир

    Начато назначенное лечение, n (%)

    148 (94 %)

    158

    (99 %)

    161 (94 %)

    163 (98 %)

    Отменено назначенное лечение, n (%)

    40 (27 %)

    64 (41 %)

    48 (30 %)

    23 (14 %)

    Р=0.01

    Р=0.001

    Вирусологическая неудача у пациентов IТТ/е*#

    36/148 (24 %)

    41/158 (26 %)

    53/161 (33 %)

    29/163 (18 %)

    Р=0.76

    Р=0.002

    Показатель пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл через 48 недель, IТТ/е#

    97/144 (67 %)

    106/154 (69 %)

    90/158 (57 %)

    106/162 (65 %)

    Р>0.05 +

    +

    Р=0.12

    Показатель пациентов с вирусной нагрузкой <50 копий/мл через 48 недель, пациенты, находящиеся на лечении

    82/104 (79 %)

    73/93 (78 %)

    84/113 (74 %)

    97/138 (70 %)

    Р>0.05 +

    +

    Р=0.48

    Медиана увеличения числа CD4 клеток через 48 недель (клеток/мм3)

    85

    73

    110

    106

    * Для обоих исследований: для пациентов, включённых в исследование с вирусной нагрузкой <200 копий/мл, вирусологическая неудача определялась как >200 копий/мл. Исследование 1: для пациентов, включённых в исследование с вирусной нагрузкой >200 копий/мл, вирусологическая неудача определялась как любое увеличение >0,5 log и/или вирусная нагрузка >50000 копий/мл через 4 недели, >5000 копий/мл через 12 недель, или вирусная нагрузка >200 копий/мл через 24 недели и т.д. Исследование 2: любое увеличение >0,5 log на отдельном визите; <0,5 log снижение, если вирусная нагрузка >200 копий/мл через 4 недели; <1,0 log снижение от начального значения, если вирусная нагрузка >200 копий/мл через 12 недель; и вирусная нагрузка >200 копий/мл через 24 недели.

    # ITT/e = все пациенты, включенные в исследование/подвергнутые лечению.

    + Данные получены из отчета клинических исследований.

    +

    + Данные публикации исследования 1.

    Влияние на показатели ЭКГ

    Влияние препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы) и 1500/100 мг 2 раза в сутки (дозы, превышающие терапевтические) на интервал QT через 20 ч на 3-й день приёма препарата изучалось в двойном слепом исследовании с 4-компонентным перекрёстным дизайном, плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг ежедневно) при участии здоровых добровольцев (мужского и женского пола) в возрасте от 18 до 55 лет (N=59).

    Учитывая данные предыдущего 14-дневного фармакокинетического исследования с применением многократных доз, в котором максимальная фармакокинетическая экспозиция достигалась на 3-й день приёма препарата, в качестве точки для проведения оценки был выбран 3-й день. Средние значения Cmax при приёме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг 2 раза в сутки и 1500/100 мг 2 раза в сутки на 3-й день исследования у здоровых добровольцев были примерно в 3 и 4 раза выше, соответственно, чем средние значения Cmax в равновесном состоянии при приёме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов.

    В проведенном исследовании для адекватной оценки изменений интервала QT в различных группах использовался специфичный для данного исследования показатель QTcS (интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до начала приёма препарата (dense predose-baseline correction), и в зависимости от ЧСС (подобно поправке Fridericia)).

    На 3-й день верхняя граница одностороннего 95 % доверительного интервала для максимального значения средней разницы показателей QTcS между обеими группами приёма активного вещества (препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах и дозах, превышающих терапевтические) и группой плацебо составила > 10 миллисекунд (мсек) (см. Таблицу 4). Было выявлено, что препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах, превышающих терапевтические, оказывает более значимое воздействие на интервал QT по сравнению с терапевтическими дозами. У большинства участников исследования (89 % пациентов при приёме терапевтических доз и 80 % пациентов, получавших препараты в дозах, превышавших терапевтические) QTcS был <450 мсек, и ни у одного участника интервал QTc не был >500 мсек (см. также раздел «Особые указания»).

    Таблица 4. Показатель максимального среднего значения ddQTcS+ (мсек) на 3-й день для терапии препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах, в дозах, превышающих терапевтические, и для активного контроля (моксифлоксацин) у здоровых добровольцев

    Лечение

    Временная

    Показатель мак

    Стандартная

    Верхняя

    точка оценки

    симального сред-

    ошибка

    граница

    после приема

    него значения

    95 % ДИ для

    препарата

    ddQTcS

    ddQTcS

    Инвираза® /ритонавир

    12 ч

    18.86

    1.91

    22.01

    1000/100 мг 2 раза в

    сутки

    Инвираза® / ритонавир

    20 ч

    30.22

    1.91

    33.36

    1500/100 мг 2 раза в

    сутки

    Моксифлоксацин^

    4 ч

    12.18

    1.93

    15.36

    Выведенная разница между показателями QTcS (интервал QT, скорректированный относительно исходных значений, полученных до начала приёма препарата, специфичный для данного исследования) в группе, получавших активное лечение, и в группе плацебо.

    ^Приём 400 мг только на 3-й день.

    Примечание: в исследовании показатель QTcS для мужчин рассчитывался по формуле

    QT/RR 0,319, а для женщин — QT/RR0.337, что соответствует поправке Fridericia (QTcF=QT/RR0.333 ).

    В данном исследовании на 3-й день удлинение интервала PR>200 мсек наблюдалось у 40 % пациентов, получавших препарат Инвираза® / ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, и у 47 % пациентов, получавших препарат Инвираза® / ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки. У 3 % пациентов, получавших моксифлоксацин в качестве активного контроля, и у 5 % пациентов из группы плацебо наблюдалось удлинение PR>200 мсек. Максимальное значение среднего изменения интервала PR по сравнению с показателем до начала приёма препаратов составило 25 мсек в группе, получавших препарат Инвираза® / ритонавир в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки, и 34 мсек в группе, получавших препарат Инвираза® / ритонавир в дозе 1500/100 мг 2 раза в сутки (см. также раздел «Особые указания»).

    Случаев «пируэтной» тахикардии (torsade des pointes) и удлинения интервала QT>500 мсек в исследовании не наблюдалось. У некоторых пациентов нельзя исключить связь между развитием синкопе или пресинкопального состояния и удлинением интервала PR. Клиническое значение данных изменений, наблюдавшихся у здоровых добровольцев, не известно для ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих препарат Инвираза® / ритонавир, однако следует избегать увеличения дозы препарата Инвираза® / ритонавир более 1000/100 мг 2 раза в сутки.

    Результаты изучения влияния препарата Инвираза® на интервал QT, фармакокинетику и вирусную нагрузку у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение препаратом Инвираза® / ритонавир с использованием модифицированного режима дозирования (препарат Инвираза® / ритонавир в дозе 500/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение 7 дней с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в течение последующих 7 дней), показали, что увеличение интервала QT менее выражено при условии изменения режима дозирования. Доля пациентов с удлинением интервала PR>200 мс варьировалась от 14 % на 3 день терапии до 38 % на 14 день терапии. При приёме препарата Инвираза® с ритонавиром в модифицированном режиме дозирования благодаря эффекту улучшения фармакокинетики саквинавира в первую неделю экспозиция саквинавира достигала максимума на 3 день терапии и уменьшалась до минимального значения на 7 день. Последовательное снижение уровня ВИЧ-РНК наблюдалось у всех пациентов, получавших препарат Инвираза® / ритонавир в модифицированном режиме дозирования в течение 2-х недельного периода лечения и ранее не получавших терапию, что свидетельствует о подавлении вируса. Долгосрочная эффективность при модифицированном режиме дозирования не изучалась.

    Доклинические данные по безопасности

    Канцерогенность

    Не было выявлено никакой канцерогенной активности саквинавира при введении препарата крысам и мышам на протяжении 2-х лет. Экспозиция саквинавира в плазме (AUC) у этих особей равнялась примерно 37 % и 85% экспозиции саквинавира у людей при приёме препарата Инвираза® и ритонавира в дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

    Мутагенность

    В исследованиях in vitro на мутагенность и генотоксичность (при необходимости — с метаболической активацией) было показано, что саквинавир не оказывает мутагенной активности как на бактериальные клетки (тест Эймса), так и на клетки млекопитающих (клетки лёгких китайских хомячков V79/НРRТ-тест с гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой). Саквинавир не вызывает хромосомных мутаций in vivo (микроядерный гест на мышах) или in vitro в человеческих лимфоцитах, а также не вызывает первичного повреждения ДНК in vitro (репаративный синтез ДНК).

    Влияние на фертильность

    В исследованиях на крысах не было обнаружено отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 33 % от экспозиции у людей при приёме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

    Тератогенность

    В исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного влияния саквинавира при значениях экспозиции препарата (AUC), составляющих приблизительно 32 % от экспозиции у людей при приёме препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в рекомендованных дозах 1000/100 мг 2 раза в день.

    Фармакокинетика

    Всасывание
    При приёме однократной дозы препарата 600 мг после приёма высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4 %, варьируя от 1% до 9%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом «первого прохождения» через печень. Было показано, что значение pH не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приёма пищи.
    При приёме многократных доз после еды (25-600 мг 3 раза в день) отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира (в 50 раз), чем при пропорциональном увеличении дозы (в 24 раза). После многократного приёма саквинавира (600 мг 3 раза в день) у ВИЧ-инфицированных пациентов площадь под кривой «концентрация–время» в равновесном состоянии (AUC) в 2.5 раза выше (95 % доверительный интервал (ДИ), 1.6-3.8), чем после однократного приёма.
    У здоровых добровольцев AUC после приёма 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг × ч/мл (коэффициент вариации 33 %), после приёма пищи (48 г белка, 60 г углеводов, 57 г жиров, 1006 ккал) — 161 нг × ч/мл (коэффициент вариации 35 %). Приём пищи увеличивает максимальную концентрацию саквинавира с 3.0 нг/мл до 35.5 нг/мл и время её достижения с 2.4 до 3.8 ч. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. Поэтому приём препарата Инвираза® необходимо осуществлять не позднее 2 ч после еды.
    В перекрёстном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день сначала натощак (три последовательных приёма), а затем после приёма высококалорийной пищи (46 г жиров, 1091 ккал) (три последовательных приёма), AUCo-12 саквинавира равнялось 10320 нг * ч/мл и 34926 нг * ч/мл, соответственно. У всех пациентов (кроме одного) отмечалось достижение значений минимальной равновесной концентрации препарата (Cssmin) выше нижних значений терапевтического диапазона при приёме натощак. Тем не менее, препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром следует принимать в течение 2 ч после еды. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза в су гки после еды, AUC и максимальная концентрация в плазме (Cmax) примерно в два раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.
    Саквинавир в мягких желатиновых капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг дважды в день обеспечивают сходную или большую системную экспозицию саквинавира на протяжении 24 ч, чем при увеличении дозы саквинавира в мягких желатиновых капсулах 200 мг до 1200 мг/три раза в сутки.
    У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих получать терапию препаратом Инвираза® / ритонавир в модифицированном режиме дозирования (500/100 мг дважды в день в течение первых 7 дней терапии с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг дважды в день в течение последующих 7 дней терапии), системная экспозиция препарата Инвираза®, как правило, достигала или превышала значения, наблюдавшиеся в равновесном состоянии при стандартном режиме дозирования препарата Инвираза® / ритонавир в дозе 1000/100 мг дважды в день.
    Диарея не влияет на всасывание саквинавира, а также и сам приём препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.
    Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина).
    Распределение
    Хорошо распределяется в тканях. Средний объём распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг — 700 л (коэффициент вариации 39 %). Связь с белками плазмы -98 %, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приёме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.
    Метаболизм
    Подвергается значительному печёночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома P450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90 % печёночного метаболизма (исследования in vitro). После в/в введения 66 % циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму «первого прохождения» в печени. Системный клиренс после в/в инфузии 6, 36 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12 %), что слегка превышает печёночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.
    Выведение
    Через 4 дня после приёма 14С-саквинавира внутрь (600 мг) 88 % и 1% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно.
    Через 4 дня после внутривенного введения 14С-саквинавира (10.5 мг) 81 % и 3% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно.
    После приёма внутрь 13 % циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов.
    Фармакокинетика в особых клинических группах
    Фармакокинетика препарата Инвираза® у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
    Печёночная недостаточность
    Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с умеренным нарушением функции печени (класс В (7–9 баллов) по шкале Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени средние (% коэффициент вариации) значения AUCo-12 и Cmax саквинавира составляли 24.3 (102 %) мг *ч/мл и 3.6 (83 %) мг/мл, соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28.5 (71 %) мг *ч/мл и 4.3 (68 %) мг/мл. Относительно AUC0-12 и Cmax среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90 % ДИ) составляло 0.7 (0.3-1.6), что позволяет предположить приблизительно 30 % уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
    Не выявлено влияния пола на фармакокинетику препарата Инвираза® при однократном пероральном приёме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56 %, Cmax на 26 %), независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов. Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.
    Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
    Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционнозависимое удлиннение интервалов QT и PR).

    Показания

    Лечение ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата, рито-навиру.
    Одновременный приём терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, амиодарона, фле-каинида, пропафенона, атазанавира, лопинавира, бепридила, лидокаина, хинидина, ибутила, соталола, амитриптилина, имипрамина, тразодона, кларитромицина, пентамидина, спарфлоксацина, метадона, силденафила, тадалафила, варденафила, клозапина, галоперидола, мезоридазина, фенотаизина, сертиндола, сультоприда, тиоридазина, винкамина, дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила (жизнеугрожающие аритмии); рифампицина (тяжёлая гепатоцеллюлярная токсичность); алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эргометрина, эрготамина, метилэргометрина (острая токсичность)); симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз); триазолама, мидазолама перорального применения (продолжительная/чрезмерная седация); кветиапина (увеличение токсичности кветиапина), алфузиона (артериальная гипотензия).
    Декомпенсированное заболевание печени.
    Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбпия.
    Врожденное или документально подтверждённое приобретенное удлинение интервала.
    Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия.
    Клинически значимая брадикардия.
    Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
    Симптоматическая аритмия в анамнезе.
    Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервалы QT и/или PR (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
    Детский возраст до 18 лет.

    С осторожностью

    С осторожностью: одновременный приём колхицина (рабдомиолиз), нефазодона, омепразола (увеличение концентрации саквинавира), фузидовой кислоты (увеличение токсичности), рифабутина, дексаметазона, фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД), содержащие экстракт чеснока (снижение концентрации саквинавира), алпразолама, дикалия клоразепама, диазепама, флурозепама (увеличение седативного эффекта), фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, низолдипина, исрадипина (увеличение концентрации препаратов), дигоксина (увеличение концентрации дигоксина), этинилэстрадиол (снижение концентрации препарата).

    Применение при беременности и в период грудного вскармливания

    Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врождённых пороках развития, врождённых аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врождёнными аномалиями.
    Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
    Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребёнку.

    Способ применения и дозы

    Препарат Инвираза® назначается только в комбинации с ритонавиром!
    Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приёма препаратов.
    Внутрь, во время или не позднее 2 часов после приёма пищи.
    Стандартный режим дозирования
    Взрослые
    В комбинации с ритонавиром (усиленный режим)
    Препарат Инвираза® 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение препаратом Инвираза®, рекомендованная начальная доза препарата Инвираза® составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. По прошествии 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы препарата Инвираза® / ритонавира до 1000/100 мг 2 раза в сутки.
    При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию препаратом Инвираза® в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания.
    Препарат Инвираза® и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приёма пищи.
    В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ
    Для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.
    Дозирование в особых случаях
    При возникновении тяжёлых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.
    Дозирование у особых групп пациентов
    Пациенты с печёночной недостаточностью
    У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению препарата Инвираза®.
    Пациенты с почечной недостаточностью
    У пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы саквинавира не требуется. При применении препарата Инвираза® у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью следует проявлять осторожность.
    Детский возраст
    Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 18 лет не установлены. Для данной популяции не установлены дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности. Существует ограниченная информация об использовании саквинавира в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Информация о применении препарата Инвираза® без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует.
    Пожилой возраст
    Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

    Побочное действие

    Данные клинических исследований
    Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе.
    Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (>10 %), часто (≥1 %, <10%) и нечасто (≥0.1 %, <1%).

    Система организма

    Нежелательные реакции

    Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

    Часто

    Приобретённая липодистрофия, алопеция, сухость кожи, экзема, липоатрофия, сыпь, зуд.

    Нечасто

    Синдром Стивенса-Джонсона, буллёзный дерматит.

    Со стороны нервной системы

    Часто

    Головная боль, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений.

    Нечасто

    Сонливость, судороги.

    Со стороны психической сферы

    Часто

    Снижение либидо, нарушение сна.

    Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

    Очень часто

    Диарея, тошнота.

    Часто

    Рвота, вздутие живота, метеоризм, абдоминальные боли, боль в верхних отделах живота, запор, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, сухость губ, неоформленный стул.

    Нечасто

    Панкреатит.

    Со стороны печени и

    желчевыводящих

    путей

    Нечасто

    Гепатит, желтуха.

    Со стороны костно- мышечной системы

    Часто

    Мышечный спазм.

    Частота неизвестна

    Миалгия, миозит, рабдомиолиз.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей

    Нечасто

    Нарушение функции почек.

    Со стороны иммунной системы

    Часто

    Реакции гиперчувствительности.

    Нарушения питания и метаболизма

    Очень часто

    Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

    Часто

    Сахарный диабет, анорексия, повышение аппетита.

    Нечасто

    Снижение аппетита.

    Частота неизвестна

    Инсулинорезистентность, гиперлактатемия, гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом.

    Со стороны дыхательной системы

    Часто

    Одышка.

    Со стороны системы крови и органов кроветворения

    Очень часто

    Снижение числа тромбоцитов.

    Часто

    Анемия, гемоглобинемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов.

    Нечасто

    Нейтропения.

    Частота неизвестна

    Усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.

    Со стороны лабораторных показателей

    Очень часто

    Повышение активности AJIT и ACT; повышение концентрации холестерина; липопротеидов низкой плотности и триглицеридов; тромбоцитопения.

    Часто

    Повышение активности амилазы, концентрации билирубина, креатинина; снижение гемоглобина; лим- фоцитопения; лейкоцитопения.

    Прочее

    Часто

    Общая слабость (астения), утомляемость, недомогание, увеличение жировой ткани.

    Нечасто

    Изъязвление слизистой оболочки.

    Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приёме препарата Инвираза® в неусиленном режиме.

    Со стороны нервной системы: гипестезия, нарушение координации, внутричерепное кровоизлияние.

    Со стороны психической сферы: спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства, бессонница, нарушение либидо.

    Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, буллёзный дерматит, лекарственная сыпь, тяжёлые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени.

    Со стороны органов гепатобилиарной системы: желтуха, портальная гипертензия, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени). Со стороны организма в целом: лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в грудной клетке.

    Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость и полиартрит.

    Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия и нейтропения.

    Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: асцит, панкреатит и кишечная непроходимость.

    Нарушения питания и метаболизма: сниженный аппетит.

    Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): папилломы кожи, острый миелолейкоз.

    Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазм периферических сосудов.

    Со стороны лабораторных показателей: повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), гипергликемия, гипогликемия.

    Постмаркетинговое наблюдение

    Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

    Нарушения питания и метаболизма:

    - сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом;

    - липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани — липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интрабдоминального жира, увеличение молочных желёз и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»);

    - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

    Со стороны нервной системы: сонливость, судороги.

    Со стороны системы крови и органов кроветворения: усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.

    Со стороны органов гепатобилиарной системы: гепатит.

    Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: при применении ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными аналогами, сообщалось о повышении активности КФК, миалгии, миозите и редко рабдомиолизе. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространённой ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной антиретро вирус ной терапии. Частота неизвестна.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

    У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации). Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно также спустя много месяцев после начала терапии.

    Передозировка

    В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен. Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавиром не приводит к серьёзным осложнениям.
    В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы:
    общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.
    Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами

    В большинстве проведённых исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение препарата Инвираза® в неусиленном режиме. Информация по применению препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению препарата Инвираза® в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром. В данном разделе представлена полная информация о взаимодействии лекарственных препаратов, включая данные исследований, проводимых с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах, ранее представленного на рынке.
    Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).
    Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.
    Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты, полученные при применении препарата Инвираз® в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Фармакотерапевтическая группа»), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фос-фодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade des pointes). Таким образом, следует избегать совместного приёма препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать препарат Инвираза® и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.
    Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
    Диданозин
    Саквинавир/ритонавир (усиленный режим): однократный приём диданозина в дозе 400 мг приводил к уменьшению AUC и Cmax саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель) здоровыми добровольцами, примерно на 30 % и 25%, соответственно, однако не оказывал влияния на минимальную концентрацию (Cmjn) саквинавира. Эти изменения, вероятно, не имеют определённой клинической значимости. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
    Монотерапия саквинавиром (неусиленный режим): взаимодействие между саквинавиром и диданозином не изучалось.
    Тенофовир
    Саквинавир/ритонавир: одновременный приём тенофовира дизопроксила фумарата с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира. Приём тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг один раз в день приводил к уменьшению AUC и Cmax саквинавира (препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг два раза в день) на 1 % и 7%, соответственно. Однако эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется. Залцитабин и/или зидовудин
    Монотерапия саквинавиром: одновременный приём залцитабина и/или зидовудина с сак-винавиром не оказывает влияния на фармакокинетические параметры этих препаратов. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
    Саквинавир/ритонавир: в настоящее время нет завершенных исследований, изучающих изменения фармакокинетических параметров при одновременном назначении данных лекарственных препаратов.
    Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскринтазы
    Делавирдин
    Монотерапия саквинавиром: одновременный приём приводит к повышению AUC саквинавира на 348 %, что в некоторых случаях может сопровождаться увеличением «печёночных» трансаминаз. В настоящее время информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, а данные по эффективности отсутствуют. При комбинированной терапии с делавирдином рекомендуется контроль функции печени.
    Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и делавирдином не изучалось.
    Эфавиренз
    Монотерапия саквинавиром: одновременный приём эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) уменьшал AUC саквинавира на 62 %, а Cmax саквинавира на 50 %. Концентрации эфавиренза также снижались на 10 %, однако это снижение не является клинически значимым. В связи с данными результатами, саквинавир следует применять в комбинации с эфавирензом, только если концентрация саквинавира в крови повышается при приёме других антиретровирусных препаратов, например, ритонавира.
    Саквинавир/ритонавир: клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.
    Невирапин
    Монотерапия саквинавиром: одновременный приём невирапина и препарата Инвираза® уменьшал AUC саквинавира на 24 %, но не оказывал влияния на AUC невирапина. Эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

    Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и невирапином не изучалось.

    Ингибиторы протеазы ВИЧ

    Атазанавир

    Саквинавир/атазанавир: одновременный приём атазанавира и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1600/100 мг 1 раз в сутки) вызывал значительные изменения экспозиции саквинавира и ритонавира (AUC и Сmax повышались на 60 % и 42% соответственно, AUC и Сmax повышались на 41 % и 34% соответственно). Одновременный приём препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и атазанавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    Фосампренавир

    Саквинавир/ритонавир: одновременный приём фосампренавира и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг) не вызывал клинически значимых изменений экспозиции саквинавира (AUC и С max саквинавира уменьшались соответственно на 15 % и 9%, a Cmin саквинавира уменьшалась на 24 %, но тем не менее оставалась выше порога терапевтической эффективности). Коррекция дозы не требуется.

    Индинавир

    Монотерапия саквииавиром: одновременное применение индинавира (800 мг 3 раза в день) и однократной дозы препарата Инвираза® или саквинавира (600–1200 мг) привело к увеличению AUC0–24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлены.

    Саквинавир/ритонавир: приём низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза.

    Лопинавир/ритонавир

    Саквинавир/ритонавир: приём лопинавира в дозе 400 мг не приводил к изменению фар- макокинетических параметров саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (равновесные значения AUC 0-12 саквинавира — 15130 и 16977 нг*ч/мл, Сmax 2410 и 2300 нг/мл и Cmin 427 и 543 нг/мл соответственно в комбинации с лопинавиром и без него), но значительно уменьшал экспозицию ритонавира. Тем не менее, эффективность ритонавира в этом случае оставалась прежней. Концентрации лопинавира в плазме не изменялись (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир).

    Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром. Одновременный приём препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и лопинавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. раздел «Особые указания»).

    Нелфинавир

    Неусиленный саквинавир: схема терапии, включающая саквинавир (1200 мг 3 раза в сутки) и нелфинавир (750 мг 3 раза в сутки) дополнительно к 2 нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, приводила к более длительному ответу (пролонгирование времени до вирусологического рецидива). Наблюдалось 392 % и 179% увеличение AUC и Сmax саквинавира, соответственно. AUC нелфинавира увеличивалась на 18 %, Сmax не изменялась. При одновременном применении нелфинавира и саквинавира умеренно увеличивалась частота возникновения диареи.

    Саквинавир/ритонавир: применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не рекомендуется.

    Ритонавир

    Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного приёма у здоровых добровольцев.

    Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более высоким концентрациям саквинавира в плазме. Равновесные значения AUCo-24 и Сmax саквинавира у пациентов после приёма препарата Инвираза® в дозе 600 мг 3 раза в день составляли 2598 нг*ч/мл и 197 нг/мл, соответственно.

    При приёме 1000 мг препарата Инвираза® в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки равновесные значения AUCo-24, Сmах и Сmin равны 29214 нг*ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.

    При приёме саквинавира или препарата Инвираза8 в комбинации с ритонавиром в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в день системная экспозиция саквинавира на протяжении 24- часового периода была сходна или превышала его экспозицию при приёме саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день. Коррекция дозы не требуется.

    Типранавир

    Саквинавир/ритонавир: не рекомендуется комбинированная терапия, так как типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, снижает Сmin саквинавира на 78 % (клиническая значимость этого снижения не установлена). Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме.

    Ингибиторы слияния

    Энфувиртид

    Саквинавир/ритонавир: одновременное применение энфувиртида и саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетики данных препаратов. Коррекция дозы не требуется.

    Монотерапия саквинавиром: взаимодействие между саквинавиром и энфувиртидом не изучалось.

    Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

    Маравирок

    Саквинавир/ритонавир: при одновременном приёме саквинавира, ритонавира (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) и маравирока (100 мг 2 раза в сутки) экспозиция маравирока изменялась незначительно (AUC12 и Сmax увеличиваются на 9.77 % и 4.78%, соответственно). Влияние на концентрацию саквинавира и ритонавира не измерялось и не ожидается. Коррекция дозы препарата Инвираза® и ритонавира не требуется. Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки, необходимо наблюдение за пациентом.

    Другие лекарственные препараты Альфа 1-адреноблокаторы

    Алфузозин

    Саквинавир/ритонавир: возможно повышение концентрации алфузозина в плазме крови. Совместное применение алфузозина и саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием артериальной гипотензии. Антиаритмические средства

    Бепридил, лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон

    Саквинавир/ритонавир: концентрации бепридила, лидокаина (при системном применении), хинидина, амиодарона, флекаинида, пропафенона могут увеличиться. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»)/

    Ибутилид, соталол

    Саквинавир/ритонавир: совместное применение с препаратом Инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Противоподагрические средства

    Колхицин

    Саквинавир/ритонавир: совместное применение колхицина и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром может вызвать повышение концентрации колхицина в плазме крови и не рекомендуется в связи с возможным увеличением токсичности колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз), особенно у пациентов с нарушением функции печени и почек.

    Антикоагулянты

    Варфарин

    Саквинавир/ритонавир: концентрации варфарина могут изменяться, необходимо контролировать международное нормализованное отношение (MHO).

    Противоэпилептические средства

    Карбамазеgин, фенобарбитал, фенитоин

    Монотерапия саквинавиром: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин — индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме.

    Саквинавир/ритонавир: взаимодействие с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и этими препаратами не изучалось.

    Антидепрессанты

    Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин)

    Саквинавир/ритонавир: ритонавир может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов. Совместное применение с препаратом Инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    Нефазодон

    Саквинавир/ритонавир: нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3A4, может увеличивать концентрацию саквинавира. Применение данной комбинации не рекомендуется.

    Тразодон

    Саквинавир/ритонавир: одновременный приём тразодона и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плазме. При одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные реакции как тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Тразодон противопоказан для применения с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

    Антигистаминные средства

    Терфенадин, астемизол

    Одновременный приём терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с удлинением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.

    Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом.

    Противомикробные средства

    Кларитромицин

    Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) отмечалось увеличение AUC и Сmax саквинавира на 177 % и 187%, соответственно. Значения AUC и Сmax кларитромицина увеличились примерно на 40 % по сравнению с монотерапией кларитромицином. Совместное применение с препаратом Инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином не изучалось.

    Эритромицин

    Монотерапия саквииавиром: при одновременном применении эритромицина (250 мг 4 раза в день) и саквинавира (1200 мг 3 раза в день) отмечалось увеличение AUC и Сmax саквинавира на 99 % и 106%. При одновременном применении этих препаратов коррекции доз не требуется.

    Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и эритромицином не изучалось. Возможно развитие аддитивного эффекта в отношении удлинения интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Одновременное применение с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    Стрептограмины (хинупристин/далфопристин)

    Саквинавир/ритонавир: ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

    Пентамидин, спарфлоксацин

    Саквинавир/ритонавир: одновременное применение с препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    Фузидовая кислота

    Взаимодействие между препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром и фузидовой кислотой не изучалось. Одновременное применение этих препаратов может вызвать увеличение плазменной концентрации фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира. Одно временное использование фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения токсичности обоих препаратов.

    Противогрибковые средства

    Кетоконазол

    Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза® отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза. Увеличение периода полувыведения или изменение скорости абсорбции не отмечалось. Приём саквинавира в дозе 600 мг три раза в день не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном применении этих двух препаратов в изученных дозах не требуется.

    Саквинавир/ритонавир: одновременное применение кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к изменению равновесных значений AUC0-12 и Сmax саквинавира и ритонавира. При одновременном применении этих препаратов с кетоконазолом в дозе меньшей или равной 200 мг коррекции доз не требуется. Однако подобное применение (кетоконазол 200 мг в сутки и препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений Сmax и AUC0-24 кетоконазола на 45 % (90% ДИ: 32- 59%) и 168 % (90% ДИ: 146-193%), соответственно. Эти данные необходимо учитывать при принятии решения о дозе кетоконазола в данной комбинации препаратов. Не рекомендуется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день.

    Итраконазол

    Монотерапия саквинавиром: итраконазол, подобно кетоконазолу, является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем может наблюдаться схожее взаимодействие. При одновременном приёме итраконазола и саквинавира рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза®, усиленном ритонавиром, и итраконазолом не изучалось.

    Флуконазол, миконазол

    Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и могу г увеличивать плазменные концентрации саквинавира. Специальные исследования данной комбинации препаратов не проводились.

    Антимикобактериальные препараты

    Рифабутин

    Монотерапия саквинавиром: рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40 %. Монотерапию саквинавиром не следует применять одновременно с рифабутином (см. раздел «Особые указания»).

    Саквинавир/ритонавир: при многократном режиме дозирования рифабутин (150 мг один раз в 3 дня) в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) несколько уменьшал значения AUC0-12 и Сmах саквинавира на 13 % (90% ДИ: -31%- 9%) и на 15 % (90% ДИ: -32%-7%), соответственно, у здоровых добровольцев. Однако, рифабутин не оказывал влияния на AUC0-12 (90 % ДИ: -10% — 9%) и Сmах (90 % ДИ: -8% — 7%) ритонавира. Коррекция дозы не требуется.

    Проводилась оценка влияния многократного режима дозирования препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) на фармакокинетику рифабутина при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или в дозе 150 мг один раз в 4 дня по сравнению с монотерапией рифабутином 150 мг у здоровых добровольцев ежедневно.

    При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 3 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром значения AUC0-12 и Сmах активного вещества (рифабутин + 25- О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 134 % (90% ДИ: 109%-162%) и на 130 % (90% ДИ: 98%-167%), соответственно. Экспозиция рифабутина увеличилась на 53 % (90% ДИ: 36%- 73%) для AUC0-72 и на 86 % (90% ДИ: 57%-119%) для Сmах. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром значения AUC0-96 и Сmахактивного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 60 % (90% ДИ: 43%-79%) и на 111 % (90% ДИ: 75%-153%), соответственно. При данном режиме дозирования экспозиция рифабутина не изменилась для AUC0-96 (90 % ДИ: -10%-13%) и увеличилась на 68 % (90% ДИ: 38%-105%) для Сmах.

    При оценке безопасности и эффективности сопутствующего приёма рифабутина с препаратом Инвираза® и ритонавиром для лечения/профилактики туберкулёза или инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex, необходимо учитывать литературные данные, указывающие на то, что частота дозирования рифабутина (один раз в 4 дня) у ВИЧ-инфицированных пациентов (в отличие от здоровых добровольцев) может быть недостаточной для предотвращения развития резистентности к рифабутину. Для расчёта концентрации рифабутина в крови при применении в дозе 150 мг через день использовались значения концентрации рифабутина, полученные при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в день. Оказалось, что концентрация рифабутина при применении в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром не отличалась от таковой при применении в той же дозе с другими ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром (дарунавир, лопинавир, фосампренавир).

    Таким образом, рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) составляет 150 мг через день. При данном режиме дозирования этих препаратов рекомендуется мониторирование активности «печёночных» ферментов, а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови.

    Рифампицин

    Монотерапия саквинавиром: одновременный приём рифампицина (600 мг один раз в день) уменьшает концентрацию саквинавира в плазме на 80 %. Одновременный приём рифампицина и саквинавира не рекомендуется, так как это может привести к снижению концентрации саквинавира ниже терапевтической.

    Саквинавир/ритонавир: одновременный приём рифампицина у пациентов с туберкулёзом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день), уменьшал AUC саквинавира на 50 %, однако концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической. Также концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической у пациентов с туберкулёзом, принимающих препарат Инвираза®, усиленный ритонавиром, 1000/100 мг 2 раза в день и 450 мг рифампицина ежедневно или препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром 400/400 мг два раза в день и рифампицин 600 мг ежедневно. При приёме подобной комбинации препаратов возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не следует применять у пациентов, принимающих препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром в рамках антиретровирусной терапии.

    Бензодиазепины

    Мидазолам

    Монотерапия саквинавиром: при одновременном пероральном приёме мидазолама (7.5 мг) саквинавир (1200 мг 3 раза в день) увеличивал Сmax и AUC мидазолама на 235 % и 514%, соответственно. Саквинавир увеличивал период полувыведения мидазолама с 4.3 до 10.9 ч и абсолютную биодоступность мидазолама с 41 до 90 %, что сопровождалось нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта. При одновременном применении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. при внутривенном введении мидазолама (0.05 мг/кг) и приёме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56 %, а период полувыведения увеличился с 4.1 до 9.5 ч, при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама.

    саквинавир/ритонавир: при одновременном однократном приёме внутрь мидазолама (7.5 мг) через 2 недели приёма препарата инвираза® / ритонавира (1000/100 мг два раза в день) наблюдалось увеличение сmах мидазолама в 4.3 раза и auc мидазолама в 12.4 раза. препарат инвираза® / ритонавир увеличивали период полувыведения мидазолама с 4.7 до 14.9 ч. пероральный приём мидазолама противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. следует соблюдать осторожность при парентеральном введении мидазолама пациентам, принимающим препарат инвираза®. данные по одновременному приёму саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют. на основании данных исследований по совместному применению модуляторов изофермента cyp3a4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3–4 раза. одновременное применение препарата инвираза® и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама. алпразолам, дикалия клоразепат, диазепам и флуразепам

    саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации бензодиазепинов и риск усиления их седативного эффекта. данные препараты рекомендуется применять с осторожностью, при необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов.

    триазолам

    саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации триазолама в плазме. одновременное применение с препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с риском развития более продолжительной/чрезмерной седации и угнетения дыхания.

    блокаторы «медленных» кальциевых каналов

    фелодипин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, амлодипин, низолдшшн, исрадипин

    саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации этих препаратов. данные препараты в комбинации с препаратом инвираза® и ритонавиром следует применять с осторожностью, рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов.

    глюкокортикостероиды

    дексаметазон

    является индуктором изофермента cyp3a4 и может уменьшать концентрации саквинавира. при одновременном приёме эффективность саквинавира может снижаться. данные препараты рекомендуется с осторожностью.

    взаимодействие между препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром и дексамета- зоном не изучалось.

    флутиказон, будесонид

    описаны несколько случаев синдрома иценко-кушинга при одновременном применении этих глюкокортикостероидов (ингаляционный или интраназальный путь введения) и небольшой дозы ритонавира. при необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона.

    неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов

    бозентан

    взаимодействие между препаратом инвираза® и бозентаном не изучалось. при одновременном применении препарата инвираза® в комбинации с ритонавиром и бозентана возможно увеличение концентрации бозентана и уменьшение концентрации саквинавира/ритонавира в плазме. в некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы бозентана. в случае одновременного применения саквинавира/ритонавира и бозентана необходимо контролировать переносимость пациентом бозентана и противовирусной терапии.

    сердечные гликозиды

    дигоксин

    одновременный приём однократной дозы дигоксина (0.5 мг) после двух недель приёма препарата инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привел к увеличению сmах и auc0-12 дигоксина на 27 % и 49%, соответственно. данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.

    алкалоиды спорыньи и их производные

    дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин

    одновременное применение этих препаратов с препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности. блокаторы н2-гистаминовых рецепторов ранитидин

    монотерапия саквинавиром: при одновременном приёме препарата инвираза®, ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (auc на 67 %) по сравнению с приёмом только препарата инвираза® и пищи. данные изменения не являются клинически значимыми. коррекция дозы не требуется.

    саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом инвираза® в комбинации с

    ритонавиром и ранитидином не изучалось.

    иммунодепрессанты

    циклоспорин, такролимус, сиролимус

    саквинавир/ритонавир: может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина, такролимуса, сиролимуса при одновременном приёме.

    ингибиторы гмг-коа-редуктазы

    саквинавир/ритонавир: наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина, что приводит к рабдомиолизу. симвастатин и ловастатин не следует применять в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.

    метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента cyp3a4, в комбинации их следует использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности кфк).

    правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом cyp3a4. если показано применение ингибиторов гмг-коа-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

    селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия

    салметерол

    саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации салметерола в плазме. одновременное применение салметерола и препарата инвираза® в комбинации с ритонавиром не рекомендуется из-за повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности, удлинения интервала qt, сердцебиения, синусовой тахикардии.

    наркотические анальгетики

    метадон

    саквинавир/ритонавир: возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов qt и/или pr при применении с препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром. одновременное применение с препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «противопоказания» и «особые указания»).

    пероральные контрацептивы

    этинилэстрадиол

    саквинавир/ритонавир: снижает концентрацию этинилэстрадиола. следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

    ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ифдэ-5) силденафил

    одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный приём 100 мг), являющегося субстратом изофермента cyp3a4, привело к увеличению сmax и auc силденафила на 140 % и 210%, соответственно. силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. совместное применение с препаратом инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    тадалафил

    саквинавир/ритонавир: при одновременном приёме возможно увеличение концентраций тадалафила. совместное применение с препаратом инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    варденафил

    саквинавир/ритонавир: при одновременном приёме возможно увеличение концентраций варденафила. совместное применение с препаратом инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта

    метоклопрамид

    нет данных об уменьшении плазменной концентрации саквинавира при одновременном применении препаратов, стимулирующих прохождение пищи по пищеварительному тракту.

    цизаприд

    саквинавир/ритонавир: ожидается увеличение экспозиции цизаприда (auc) и удлинение интервала qtc, так как цизаприд метаболизируется по части cyp3a4. цизаприд противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, из- за возможного возникновения жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "противопоказания« и »особые указания").

    дифеманил

    саквинавир/ритонавир: совместное применение с препаратом инвираза® и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. раздел «противопоказания» и «особые указания»)

    антипсихотические средства (нейролептики)

    пимозид

    саквинавир/ритонавир: увеличение экспозиции пимозида (auc), ассоциирующееся с аддитивным эффектом на удлинение интервала qt и/или pr (см. разделы «противопоказания» и «особые указания»). пимозид противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (см. раздел «противопоказания»).

    кветиапин

    взаимодействие кветиапина с препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром не изучалось. одновременное применение с препаратом инвираза® противопоказано вследствие риска увеличения токсичности кветиапина и тяжести нежелательных реакций (см. радел «противопоказания»).

    клозапин, галоперидол, мезоридазин, фенотиазин, сертиндол, сультоприд, тиоридазин

    саквинавир./ритонавир: одновременное применение с препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    ингибиторы протонного насоса

    омепразол

    саквинавир/ритонавир: одновременное применение омепразола (40 мг ежедневно) и препарата инвираза® в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений auc и сmax саквинавира на 82 % (90% доверительный интервал (ди): 44%-131%) и 75% (90% ди: 38%-123%), соответственно. концентрации ритонавира в плазме значительно не изменились. данные об одновременном применении препарата инвираза® в комбинации с ритонавиром и других ингибиторов протонного насоса отсутствуют. применение препарата инвираза® в комбинации с ритонавиром одновременно с омепразолом или другими ингибиторами протонного насоса не рекомендуется.

    вазодилататоры

    винкамин (для внутривенного введения)

    саквинавир/ритонавир: одновременное применение с препаратом инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

    грейпфрутовый сок

    монотерапия саквииавиром: увеличение экспозиции саквинавира у здоровых добровольцев при однократном приёме грейпфрутового сока на 50 % и на 100% при употреблении сока двойной концентрации, что не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.

    саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

    фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum)

    монотерапия саквинавиром: некоторые фитопрепараты могут содержать компоненты, являющиеся ингибиторами или индукторами изофермента cyp3a4 или р-гликопротеина, и приводить к изменению фармакокинетики саквинавира. возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum), не следует применять у пациентов, принимающих препарат инвираза®. индуцирующий эффект препаратов зверобоя продырявленного может сохраняться не менее 2-х недель после их отмены.

    саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

    лекарственные препараты и биологически активные добавки (бад), содержащие экстракт чеснока

    монотерапия саквинавиром: возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. при одновременном приёме лекарственных препаратов или бад, содержащих экстракт чеснока (доза, примерно равная двум 4-х граммовым зубчикам чеснока) и саквинавира (1200 мг три раза в день), у здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение auc саквинавира на 51 %, уменьшение средней минимальной концентрации саквинавира (8 ч после принятия дозы) на 49 % и уменьшение сmax на 54 %. лекарственные препараты и бад, содержащие экстракт чеснока, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир.

    саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось. другие возможные взаимодействия

    хотя специальных исследований не проводилось, одновременный приём саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента cyp3a4 (дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил), может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому приём таких комбинаций противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «противопоказания» и «особые указания»).

    одновременный приём препарата инвираза® в комбинации с ритонавиром с препаратами, являющимися субстратами р-гликопротеина (например, азитромицин), может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

    к увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента cyp3a4. в таком случае, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности. одновременный приём с препаратами, являющимися индукторами изофермента cyp3a4 или р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приёме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту (например, метоклопрамид), отсутствует.

    Особые указания

    Перед началом терапии
    Препарат Инвираза® применяется только в комбинации с ритонавиром. Пациентов нужно информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений при комбинированном применении нескольких препаратов.
    Нарушения проводимости сердца и реполяризации
    Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев, получавших препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром.
    Препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказан пациентам с врождённым или документально подтверждённым приобретенным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями, особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрас ге позволяет предположить наличие врождённого удлинения интервала QT.
    Препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказан при применении с некоторыми препаратами, которые обладают одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервалы QT и/или PR (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
    Не рекомендуется применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром пациентами, одновременно получающими другие лекарственные препараты, обладающие способностью к удлинению интервала QT. В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и провести электрокардиографическое исследование при возникновении симптомов аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца, нарушениями проводимости сердца, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости.

    Следует прекратить терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром в случае возникновения значимых аритмий, удлинения интервала QT или PR. Чаще всего изменения интервала QT, связанные с препаратом, возможны у женщин и лиц пожилого возраста.

    Не следует превышать рекомендованные дозы препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром, поскольку степень удлинения интервалов QT и PR может возрастать с увеличением концентрации препарата.

    Применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозе 2000 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется, поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения интервала QT не изучалось.

    Пациенты, начинающие терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром

    До начала терапии следует провести электрокардиографическое исследование. Не следует начинать терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, если интервал QT>450 мсек. Пациентам с интервалом QT<450 мсек до начала лечения рекомендуется в ходе терапии проводить электрокардиографическое исследование. Пациентам, ранее не

    получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию препаратом Инвираза® /ритонавир 500/100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней с последующим изменением дозы до 1000/100 мг 2 раза в сутки, у которых исходное значение интервал QT<450 мсек, рекомендуется провести повторное электрокардиографическое исследование через 10 дней после начала терапии.

    Терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром следует прекратить, если интервал QT увеличен >480 мсек или если интервал QT увеличился на более чем 20 мсек по сравнению с исходным значением (см. раздел «Фармакодинамика», подраздел "Влияние на показатели ЭКГ").

    Пациенты, продолжающие терапию препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, при необходимости назначения сопутствующей терапии препаратами, способными удлинять интервал QT; или пациенты, получающие терапию препаратами, способными удлинять интервал QT, при необходимости назначения терапии препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром, и если альтернативная терапия отсутствует, а польза превышает риск

    До начала сопутствующей терапии необходимо провести электрокардиографическое исследование. Не следует назначать сопутствующую терапию, если интервал QT>450 мсек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Необходимо провести повторное электрокардиографическое исследование, если исходно интервал QT<450 мсек. Если интервал QT>480 мсек или интервал QT увеличился на более чем 20 мсек после присоединения сопутствующей терапии, лечащий врач, в зависимости от клинической ситуации, должен принять решение об отмене препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром или/и сопутствующей терапии.

    Пациенты с лёгким и умеренным нарушением функции печени

    Терапия препаратом Инвираза® в комбинации с ритонавиром противопоказана пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск развития нежелательных явлений (в том числе фатальных) со стороны печени. В случае одновременного применения у пациента антиретровирусной терапии гепатита B или C необходимо тщательно ознакомиться с медицинской информацией по используемым препаратам.

    При одновременном использовании комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе (включая хронический активный гепатит) повышается частота развития нарушения функций печени. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки нарушения функций печени. При появлении признаков ухудшения функции печени следует прервать или отменить терапию. У ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (данные ограничены). Тем не менее, в силу различной экспозиции препарата в данной популяции рекомендуется тщательное мониторирование профиля безопасности (включая признаки аритмии) и вирусологического ответа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). После начала терапии саквинавиром у пациентов с гепатитом B или C, циррозом, хроническим алкоголизмом и/или другими заболеваниями печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной гипертензии, сопровождавшейся желтухой, асцитом, отёками и варикозным расширением вен пищевода (у нескольких пациентов с летальным исходом). Причинно-следственная связь между развитием портальной гипертензии и терапией саквинавиром не установлена. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки гепатоксичности.

    Пациенты с нарушением функции почек

    Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужно. Однако исследований у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не проводилось, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении саквинавира такими пациентами.

    Детский и пожилой возраст

    Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет) не установлены. Информация о применении препарата Инвираза® без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует, имеется только ограниченная информация о применении саквинавира в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Учитывая значительно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по сравнению со взрослыми, детям не следует применять препарат Инвираза® без ритонавира. При применении саквинавира в мягких желатиновых капсулах (50 мг/кг 2 раза в сутки) совместно с нелфинавиром или ритонавиром у детей экспозиция саквинавира увеличивалась значительно. При одновременном применении с ритонавиром, экспозиция саквинавира может быть до 2 раз больше, чем экспозиция у взрослых, принимающих саквинавир в мягких желатиновых капсулах по 1200 мг 3 раза в сутки.

    Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Пациенты пожилого и старческого возраста могут быть более восприимчивы к влиянию препарата на QT и/или PR интервал.

    Непереносимость лактозы

    Препарат Инвираза® содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать препарат не рекомендуется.

    Сахарный диабет

    У пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или гипергликемии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

    Гемофилия

    При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свёртывания крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

    Перераспределение жира

    При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспределение или отложение жира, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»), уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желёз за счёт жировых отложений, а также «кушингоид» (округлое, лунообразное лицо, гиперемия лица, туловищный тип ожирения, отложение жировой ткани в надключичных ямках). Перераспределение жировой ткани ассоциируется с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса, так и между классами антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). К факторам, повышающим риск развития липодистрофии, относятся: пожилой возраст, длительность терапии, применение ставудина, гипертриглицеридемия, гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, исследование гликемии и липидов крови. В случае обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изменении антиретровирусной терапии и/или принять меры, направленные на коррекцию подобных отклонений (например, назначение гиполипидемических средств). В настоящее время механизм развития метаболических нарушений и отдалённые последствия, такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, не известны. Применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, так как концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к тяжёлым нежелательным явлениям, в основном к развитию диабетического кетоацидоза и нарушению функций печени, особенно у пациентов, ранее страдавших заболеваниями печени.

    Синдром иммунной реактивации (синдром воспалительного восстановления иммунитета)

    В ходе начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, в том числе препаратом Инвираза®, у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может возникнуть системная воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие или оппортунистические инфекции и аутоантигены, или усиление симптоматики. Данная реакция может вызвать серьёзные клинические состояния или обострение симптомов, которые в свою очередь могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.

    Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует провести диагностику и назначить лечение.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами и (или) пищевыми продуктами Одновременное применение препарата Инвираза® (неусиленный режим), принимаемого в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, с рифабутином, рифампицином или эфавирензом приводит к значительному уменьшению концентраций саквинавира в плазме, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется. Рекомендуемая доза рифабутина, принимаемого в комбинации с препаратом Инвираза® и ритонавиром, составляет 150 мг через день. Информация по совместному применению саквинавира, ритонавира и эфавиренза ограничена. Не следует назначать рифампицин пациентам, принимающим препарат Инвираза® с ритонавиром, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами из-за риска развития тяжёлой гепатоцеллюлярной токсичности.

    Не следует применять фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и экстракт чеснока, в комбинации с препаратом Инвираза® (неусиленный режим), вследствие возможного уменьшения концентраций препарата Инвираза® в плазме и её клинической эффективности.

    Взаимодействие с ритонавиром: рекомендуемая доза препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки. При увеличении дозы ритонавира возможно повышение частоты развития нежелательных явлений. Одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию серьёзных нежелательных явлений (диабетический кетоацидоз, нарушения функции печени), особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе.

    При одновременном применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в основном с препаратами, метаболизируемыми при участии цитохрома Р450 ЗА4 (например, симвастатин и ловастатин), возможно увеличение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. В редких случаях увеличение концентраций симвастатина и ловастатина может стать причиной развития тяжёлых нежелательных явлений, таких как миалгия и рабдомиолиз. Необходимо избегать совместного применения этих препаратов.

    С осторожностью рекомендуется применять препарат Инвираза® в комбинации с ритонавиром одновременно с аторвастатином и церивастатином (в меньшей степени метаболизируются с помощью цитохрома Р450 ЗА4). В данном случае следует уменьшать дозу аторвастатина и церивастатина. При необходимости назначения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы рекомендуется применять флувастатин или правастатин. Применение препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром снижает концентрацию этинилэстрадиола. Поэтому следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции при совместном применении препарата Инвираза® в комбинации с ритонавиром и эстрогенсодержащими пероральными контрацептивами.

    Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и флутиказоном (или другими глюкокортикостероидами, метоболизирующимися посредством изофермента CYP3A4) не рекомендуется. Одновременное применение данных препаратов возможно только в случае, если потенциальная польза терапии превосходит риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников).

    Одновременное применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и типринавиром (двойной усиленный режим) приводит к значительному снижению концентраций саквинавира в плазме. Поэтому совместная терапия этими препаратами не рекоменд ется. Одновременный приём дигоксина и саквинавира в комбинации с ритонавиром приводит к значительному увеличению концентраций дигоксина в плазме. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.

    Остеонекроз

    Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза в частности у пациентов с распространённой ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной анти- ретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения. Хроническая диарея или мальабсорбция

    Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов, страдающих хронической диареей или мальабсорбцией, отсутствует.

    Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме у таких пациентов ограничены и не позволяют судить о возможности получения ими субтерапевтичеких концентраций саквинавира.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

    Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности препарата Инвираза® оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата (возможны головокружение, усталость и нарушение зрения). При возникновении данных явлений следует воздержаться от работы с машинами и механизмами.

    Форма выпуска

    Таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг

    По 120 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с завинчивающейся крышкой, открывающейся при нажатии. Крышка имеет контроль первого вскрытия. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

    Хранение

    Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек

    Отпускают по рецепту

    Производитель

    F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Инвираза: