Дарунавир

Дарунавир

Darunavir

Регистрационный номер

ЛП-№(000189)-(РГ-RU)

Торговое наименование

Дарунавир

Международное непатентованное наименование

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Дарунавир, 75 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир 75,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 73,35 мг, кроскармеллоза натрия 8,07 мг, кремния диоксид коллоидный 3,23 мг, магния стеарат 1,62 мг;

оболочка: плёночное покрытие 6,23 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 25,00 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %.

Дарунавир, 150 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир 150,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 146,70 мг, кроскармеллоза натрия 16,13 мг, кремния диоксид коллоидный 6,45 мг, магния стеарат 3,23 мг;

оболочка: плёночное покрытие 12.49 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 25,00 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %.

Дарунавир, 300 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир 300,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 293,40 мг, кроскармеллоза натрия 32,25 мг, кремния диоксид коллоидный 12,90 мг, магния стеарат 6,45 мг;

оболочка: пленочное покрытие 26,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 21,50 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат жёлтый (E110) 2,40 %, краситель железа оксид жёлтый 0,66 %, лак алюминиевый на основе индигокармина (E132) 0,44 %.

Дарунавир, 400 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир 400,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 391,20 мг, кроскармеллоза натрия 43,00 мг, кремния диоксид коллоидный 17,20 мг, магния стеарат 8,60 мг;

оболочка: плёночное покрытие 35,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 11,10 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (E110) 8,40 %, лак алюминиевый на основе красителя красный очаровательный (E129) 5,50 %.

Дарунавир, 600 мг

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: дарунавир 600,0 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 586,80 мг, кроскармеллоза натрия 64,50 мг, кремния диоксид коллоидный 25,80 мг, магния стеарат 12,90 мг;

оболочка: плёночное покрытие 52,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0 %, титана диоксид (E171) 21,50 %, макрогол 20,20 %, тальк 14,80 %, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат жёлтый (E110) 2,40 %, краситель железа оксид жёлтый 0,66 %, лак алюминиевый на основе индигокармина (E132) 0,44 %.

Описание

75 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета.

150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета.

300 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-оранжевого цвета с коричневатым оттенком.

400 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой оранжевого цвета.

600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-оранжевого цвета с коричневатым оттенком.

На поперечном разрезе таблетки всех дозировок от почти белого до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE10

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (K_D) = 4,5 × 10^-12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остро инфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/мак- рофагах человека, с медианой значения 50 % эффективной концентрации (EC₅₀) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, Е, G) и группы О с ЕС₅₀ от <0,1 до 4,3 нмоль/л.

Эти значения ЕС₅₀ намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50 % клеток (от 87 до > 100 мкмоль/л).

Резистентность

Селекция резистентных к дарунавиру ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в появившихся в результате селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций в гене протеазы.

По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, 154L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).

Кратность повышения ЕС₅₀ дарунавира по сравнению с исходной (fold change, FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC < 10 раз восприимчивы; изоляты с FC от 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC >40 были резистентными.

Вирусы, выделенные от пациентов, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.

Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.

Перекрёстная резистентность

FC дарунавира была менее 10 для 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и (или) типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с α₁-кислым гликопротеином плазмы, и, следовательно, более высокой концентрации в плазме.

Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Максимальная концентрация (С_mах) дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч.

Абсолютная биодоступность дарунавира при однократном приёме внутрь в дозе 600 мг составила около 37 % и увеличивалась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки).

Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приёма внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приёме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приёме во время еды. Следовательно, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином) составляет около 95 %.

При внутривенном введении объём распределения дарунавира был 88,1 ± 59,01 (среднее ± стандартное отклонение) и повышался до 131 ± 49,91 (среднее ± стандартное отклонение) при использовании в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир мегаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴C-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее ⅒ от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приёма ¹⁴С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно.

Конечный период полувыведения (T_½) дарунавира составил около 15 ч при его приёме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения в дозе 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше. Тем не менее данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизменённом виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением дарунавира в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в сутки было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с лёгким (класс А по шкале Чайлда-Пью, n = 8) и умеренным (класс В по шкале Чайлда-Пью, n = 8) нарушением функции печени сравнима со значениями, отмечаемыми у здоровых лиц. Тем не менее концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55 % (класс А по шкале Чайлда-Пью) и 100 % (класс В по шкале Чайлда-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью.

Влияние тяжёлых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении препарата в дозе, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении препарата в дозе, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте о 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приёме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки.

Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, 147V, 150V, 154М, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 100 000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л и у взрослых.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были также установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, 147V, 150V, 154М, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 100 000 копий/ мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л.

Беременность и послеродовый период

При приёме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приёме во время беременности по сравнению с таковыми при приёме в послеродовый период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

Данные фармакокинетики общего дарунавира после приёма комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде
Фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение)	Второй триместр беременности (n = 12)^a	Третий триместр беременности (n = 12)	Послеродовый период (6–12 недель) (n = 12)
С_mах, нг/мл	4668 ± 1097	5328 ± 1631	6659 ± 2364
AUC_12 ч, нг*ч/мл	39370 ± 9597	45880 ± 17360	56890 ± 26340
C_min, нг/мл	1922 ± 825	2661 ± 1269	2851 ± 2216

а. n = 11 для AUC_12 ч (площадь под кривой «концентрация-время» через 12 ч после приёма препарата).

Данные фармакокинетики общего дарунавира после приёма комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде
Фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение)	Второй триместр беременности (n = 17)	Третий триместр беременности (n = 15)	Послеродовый период (6–12 недель) (n = 16)
С_mах, нг/мл	4964 ± 1505	5132 ± 1198	7310 ± 1704
AUC_12 ч, нг × ч/мл	62289 ± 16234	61112 ± 13790	92116 ± 29241
C_min, нг/мл	1284 ± 542	1075 ± 594	1473 ± 1141

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение второго триместра беременности, средние значения С_mах, AUC_12ч (площадь под кривой «концентрация-время» за 12 часов после приёма препарата) и C_min(минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 28 %, 26 % и 26 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности С_mах, AUC_12 ч и C_min дарунавира были, соответственно, на 18 % и 16 % ниже и на 2 % выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения С_mах, AUC_12 ч и C_min дарунавира были соответственно на 33 %, 31 % и 30 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности С_mах, AUC_12 ч и C_min дарунавира были, соответственно, на 29 %, 32 % и 50 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания

Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
Одновременный приём дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьёзных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (применяющийся для терапии лёгочной артериальной гипертензии), аванафил, терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, квегиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргомегрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, беиридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор, ломитапид (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении дарунавира и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлда-Пью).
Детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по шкале Чайлда-Пью).
У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
У пациентов, которые во время беременности и в послеродовом периоде одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): саквинавир; апиксабан, эдоксабан, ривораксабан; рифапентин; эверолимус; бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; боцепревир. глекапревир/пибрентасвир, симепревир; эверолимус; салметерол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии);
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции);
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): фенобарбитал, фенитоин, вориконазол.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях на крысах дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врождённых дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врождённых дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приёме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6–12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приёме во время беременности и в послеродовом периоде. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза её применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития серьёзных побочных эффектов у детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для приёма внутрь. Дарунавир всегда следует назначать с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приёме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения приёма пищи.

После начата терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Взрослые пациенты:

	Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы
Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы	Не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру* (с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток ≥100х10⁶/л)	Имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.	800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.	600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.

При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пациенты

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пыо) коррекция дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжёлых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Приём комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) противопоказан.

Беременность и послеродовый период

Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовый период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

Пропуск приёма комбинации дарунавир/ритонавир

После начала терапии препаратом дарунавир пациенты не должны пропускать очередной приём препарата, а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

В случае если приём комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в сутки и опоздание в приёме составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приёме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

В случае если приём комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приёме составило менее 6 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приёме составило более 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

Дети

Пациенты от 6 до 18 лет, получавшие ранее антиретровирусную терапию.

Рекомендуемая доза дарунавир/ритонавир для детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (таблица 1) и не должна превышать 600/100 мг 2 раза в сутки. Таблетки дарунавира должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды (таблица 1). Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

Таблица 1. Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию
Масса тела (кг)	Доза
≥ 20 кг — < 30 кг	Дарунавир 375 мг/ритонавир 50 мг 2 раза в сутки
≥ 30 кг — < 40 кг	Дарунавир 450 мг/ритонавир 60 мг 2 раза в сутки
≥ 40 кг	Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки

В случае пропуска дозы дарунавира и/или ритонавира в течение 6 часов после обычного времени приема, следует принять назначенную дозу дарунавира и/или ритонавира как можно скорее.

В случае если после обычного времени приёма препарата прошло более 6 часов, рекомендуется придерживаться установленной схемы приёма препарата. Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приёма препарата через каждые 12 часов.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными реакциями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота.

Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром воспалительного восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьёзности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании доступных данных).

Системно-органный класс Категория частоты	Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто	Герпетическая инфекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.
Редко	Эозинофилия.
Нарушения со стороныиммунной системы
Нечасто	Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.
Нарушения со стороныэндокринной системы
Нечасто	Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.
Нарушения со стороныобмена веществ и питания
Часто	Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия.
Нечасто	Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.
Нарушения психики
Часто	Бессонница.
Нечасто	Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, патологические сновидения, ночные кошмары, снижение либидо.
Редко	Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство.
Нарушения со сторонынервной системы
Часто	Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.
Нечасто	Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость.
Редко	Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.
Нарушения со стороныоргана зрения
Нечасто	Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз.
Редко	Нарушение зрения.
Нарушения со стороныоргана слуха и равновесия
Нечасто	Вестибулярное головокружение.
Нарушения со сторонысердца
Нечасто	Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия.
Редко	Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со сторонысосудов
Нечасто	Повышение артериального давления, «приливы».
Нарушения со стороныдыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто	Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.
Редко	Ринорея.
Нарушения со стороныжелудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея.
Часто	Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.
Нечасто	Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости.
Редко	Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.
Нарушения со стороныпечени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение активности аланинаминотрансферазы.
Нечасто	Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Нарушения со стороныкожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд.
Нечасто	Ангионевротический отёк, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей.
Редко	Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия.
Частота неизвестна	Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Нарушения со стороныскелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто	Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови.
Редко	Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.
Нарушения со стороныпочек и мочевыводящих путей
Нечасто	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия.
Редко	Снижение почечного клиренса креатинина.
Нарушения со стороныполовых органов и молочной железы
Нечасто	Эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства инарушения в месте введения
Часто	Астения, усталость.
Нечасто	Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отёк, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль.
Редко	Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь лёгкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырёх недель терапии и исчезала при продолжении приёма препарата. При развитии кожных реакций тяжёлой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от её причины, более часто возникала при приёме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приёме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приёмом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была лёгкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и подкожного жира в области лица, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желёз и накопления подкожного жира в дорсо-цервикальной области («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ и тяжёлой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита B и (или) С

У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита B и (или) С, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с ко-инфекцией и без нее была сравнима.

Передозировка

Симптомы

Сведения об острой передозировке при приёме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно метаболизируются изоферментами CYP3A и (или) CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьёзных и (или) угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приёме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира.

Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.

Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира).

Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Эти взаимодействия описаны ниже в таблице (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол).

Таблица взаимодействий между препаратами

Приведённый ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром.

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»), Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона (80–125) %.

Ряд исследований взаимодействия (обозначенный ^# в таблице ниже) был проведён с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ ритонавир	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение ( %)	Рекомендации по совместному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Ингибиторы интегразы
Долутегравир	AUC долутегравира ↓22 % С_24ч долутегравира 38 % С_mах долутегравира ↓11 % дарунавир ↔* *На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике	Комбинацию дарунавир/ ритонавир и долутегравир можно применять без коррекции дозы.
Элвитегравир	AUC элвитегравира ↔ C_min элвитегравира ↔ С_mах элвитегравира ↔ AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира ↓17 % С_mах дарунавира ↔	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.
Ралтегравир	В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме.	В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимыми. Комбинацию дарунавир/ ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.
*Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)*
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	AUC диданозина ↓9 % C_min диданозина Н/О С_mах диданозина ↓16 % AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира ↔ С_mах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ ритонавир с пищей.
Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки*	AUC тенофовира ↑22 % C_min тенофовира ↑37 % С_mах тенофовира ↑24 % ^#AUC дарунавира ↑21 % ^#C_min дарунавира ↑24 % ^#С_mах дарунавира ↑16 % (↑ концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах)	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов.
Эмтрицитабин/ тенофовира алафенамид	Тенофовира алафенамид ↔ Тенофовир ↑	Рекомендуемая доза комбинации эмтрицитабина/тенофовира алафенамида — 200/10 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир
Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин	Не изучалось. На основании путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ ритонавир не предполагается.	Комбинация дарунавир/ ритонавир и может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.
*Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)*
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки	AUC эфавиренза ↑21 % C_min эфавиренза ↑17 % С_mах эфавиренза ↑15 % ^#AUC дарунавира ↓13 % ^#C_min дарунавира ↓31 % ^#С_mах дарунавира ↓15 % (↑ концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A) (↓концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A)	При применении комбинации дарунавир/ ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Приём эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению C_min дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании комбинацией дарунавир/ ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки.
Этравирин 100 мг 2 раза в сутки	AUC этравирина ↓37 % C_min этравирина ↓49 % С_mах этравирина ↓32 % AUC дарунавира ↑15 % C_min дарунавира ↔ С_mахдарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки	AUC невирапина ↑27 % C_minневирапина ↑47 % С_mах невирапина ↑18 % ^#дарунавира: концентрации соответствовали историческим данным (↑концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A)	Комбинацию дарунавир/ ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы.
Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки	AUC рилнивирина ↑130 % C_min рилпивирина ↑178 % С_mах рилпивирина ↑79 % AUC дарунавира ↔ C_minдарунавира ↓11 % С_mахдарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы.
**Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира ****
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки	AUC атазанавира ↔ C_minатазанавира ↑52 % С_mахатазанавира ↓11 % ^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↔ ^#С_mахдарунавира ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки	Комбинацию дарунавир/ ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы.
Индинавир 800 мг 2 раза в сутки	AUC индинавира ↑23 % C_min индинавира ↑125 % С_mахиндинавира ↔ ^#AUC дарунавира ↑24 % ^#C_minдарунавира ↑44 % ^#С_mах дарунавира ↑11 % Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира 400/100 мг 2 в сутки с дарунавиром/ ритонавиром 400/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.	При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раз в сутки на 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.
Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки	^#AUC дарунавира ↓26 % ^#C_minдарунавира ↓42 % ^#С_mахдарунавира ↓17 % AUC саквинавира ↓6 % C_minсаквинавира ↓18 % С_mахсаквинавира ↓6 % Саквинавир: сравнение саквинавира/ ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/ дарунавира/ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ ритонавира 400/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.	Комбинацию дарунавир/ ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром.
Ингибиторы протеазыВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира**
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↑9 % C_min лопинавира ↑23 % С_mах лопинавира ↓2 % AUC дарунавира ↓38 %* C_min дарунавира ↓51 %* С_mах дарунавира ↓21 %*	Вследствие снижения концентрации (AUC ) дарунавира на 40 % подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано.
Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↔ C_min лопинавира ↑13 % С_mах лопинавира ↑11 % AUC дарунавира ↓41 % C_min дарунавира ↓55 % С_mах дарунавира ↓21 % *на основании не нормализованных по дозе значений
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5
Маравирок 150 мг 2 раза в сутки	AUC маравирока ↑305 % C_min маравирока Н/О С_mах маравирока ↑129 % Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными.	При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки.
АНТАГОНИСТЫ α₁-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Алфузозин	На основании теоретических соображений, дарунавир должен повышать концентрацию алфузозина в плазме (за счет ингибирования CYP3A).	Одновременное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и алфузозина противопоказано.
АНЕСТЕТИКИ
Алфентанил	Не изучалось. В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A, вследствие этого он может ингибироваться комбинацией дарунавир/ ритонавир.	При совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания.
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A и (или) CYP2D6).	Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир.
Амиодарон Бепридил Дронедарон Хинидин Ранолазин Ивабрадин		Противопоказано применение комбинации дарунавир/ ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином или ранолазином.
Дигоксин 0,4 мг однократно	AUC дигоксина ↑61 % C_min дигоксина Н/О С_mах дигоксина ↑29 % (↑концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)	Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки	AUC кларитромицина ↑57 % C_min кларитромицина ↑174 % С_mах кларитромицина ↑26 % ^#AUC дарунавира ↓13 % ^#C_min дарунавира ↑1 % ^#С_mах дарунавира ↓17 % Концентрации 14-ОН-кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир. (↑ концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изофермента CYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина).	Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир. У пациентов с нормальной функцией почек комбинация дарунавир/ ритонавир в сочетании с кларитромицином может быть назначена без коррекции дозы. Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИАГРЕГАНТЫ
Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан	Не изучалось. Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с антикоагулянтами может повысить их концентрацию, что может привести к увеличению риска кровотечений (ингибирование изофермента CYP3A и (или) Р-гликопротеина).	Применение комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.
Дабигатран Тикагрелор	Не изучалось. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации дабигатрана или тикагрелора.	Применение комбинации дарунавир/ ритонавир с дабигатраном и тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел).
Варфарин	Не изучалось. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир возможно изменение концентрации варфарина.	При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал Фенитоин	Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (индукция ферментов CYP450).	Комбинацию дарунавир/ ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки	AUC карбамазеиина ↑ 45 % C_min карбамазепина ↑ 54 % С_mах карбамазепина ↑ 43 % AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира ↓15 % С_mах дарунавира ↔	Коррекция дозы комбинации дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. Если потребуется применение комбинации дарунавир/ ритонавир с карбамазепином, необходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется тиграция его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ ритонавир может потребоваться снизить на 25 %-50 %.
Клоназепам	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и клоназепама может привести к повышению концентрации клоназепама в плазме (ингибирование CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир и клоназепама рекомендуется клинический мониторинг.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	AUC пароксетина ↓39 % C_min пароксетина ↓37 % С_mах пароксетина ↓36 % ^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↔ ^#С_mах дарунавира ↔	В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты.
Сертралин 50 мг 1 раз в сутки	AUC сертралина ↓49 % C_minсертралина ↓49 % С_mах сертралина ↓44 % ^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↓6 % ^#С_mах дарунавира ↔
Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и (или) CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов.
ПРОТИВОРВОТНЫЕПРЕПАРАТЫ
Домперидон	Не изучалось.	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с домперидоном следует соблюдать осторожность и наблюдать за побочными реакциями, связанными с домперидоном.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Вориконазол	Не изучалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450).	Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения риска и пользы необходимо применение вориконазола.
Флуконазол Изавуконазол Итраконазол Позаконазол	Не изучалось. Комбинация дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме, позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A и Р-гликопротеина).	Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. При совместном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
Клотримазол	Не изучалось. Совместное системное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и (или) клотримазола в плазме. AUC_24ч дарунавира ↑33 % (на основании популяционной модели фармакокинетики).	Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Колхицин	Не изучалось. Совместное применение колхицина и комбинации дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию колхицина (ингибирование изофермента CYP3A и Р-гликопротеина).	Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ ритонавир, пациентам с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановка приёма этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
Артеметер/лумефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	AUC артеметера ↓16 % C_min артеметера ↔ С_mах артеметера ↓18 % AUC дигидроартемизинина ↓18 % C_min дигидроартемизинина ↔ С_mах дигидроартемизинина ↓18 % AUC лумефантрина ↑175 % C_min лумефантрина ↑126 % С_mах лумефантрина ↑65 % AUC дарунавира ↔ C_min дарунавира ↓13 % С_mах дарунавира ↔	Комбинация дарунавир/ ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина, данную комбинацию следует применять с осторожностью.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин Рифапентин	Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени, связанных с рифампицином.	Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ ритонавир.
Рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня	AUC * рифабутина ↑55 % C_min * рифабутина Н/О С_mах * рифабутина ↔ AUC дарунавира ↑ 53 % C_min дарунавира ↑ 68 % С_mах дарунавира ↑ 39 % *сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит) В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приёме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О-дезацетил рифабутина). Кроме того, AUC суммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повысилось в 1,6 раза, в то время как значение С_mах оставалось сопоставимым. В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки. (Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A). При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира.	Пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ ритонавир, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг/сут. (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приемами рифабутина и (или) мониторинг концентрации рифабутина. Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулёза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ ритонавир увеличение концентрации дарунавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75 % также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫE ПРЕПАРАТЫ
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин	Не изучалось. Предполагается, что и комбинация дарунавир/ ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.
Эверолимус Иринотекан		Совместное применение эверолимуса или иринотекана с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется.
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ / НЕЙРОЛЕПТИКИ
Кветиапин	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этого антипсихотического препарата в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме.
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A, CYP2D6 и (или) Р-гликопротеина).	В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться снижение их дозы.
Пимозид Сергиндол Луразидон		Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Карведилол Метопролол Тимолол	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме, (ингибирование изофермента CYP2D6)	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг. Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора.
БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил	Не изучалось. Можно предположить, что комбинация дарунавир/ ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и (или) CYP2D6).	При совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Глюкокортикостероиды, метаболизируемые в первую очередь CYP3A (в том числе бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)	Флутиказон: в клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86 % (90 % доверительный интервал 82–89 %). При ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты. У пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или интраназально отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны. Другие глюкокортикостероиды: лекарственные взаимодействия не изучались. Концентрации этих препаратов в плазме могут возрастать при одновременном применении комбинации дарунавир/ ритонавир, приводя к снижению концентрации кортизола в сыворотке.	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с глюкокортикостероидами, метаболизируемыми CYP3A (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных или назальных пиококртикостероидов), может возрастать риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Применение одновременно с метаболизируемым CYP3A глюкокортикостероидами не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациентов превышает риск. В таких случаях следует наблюдать за пациентами на предмет системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассмотреть, особенно в случае необходимости длительного применения, альтернативные глюкокортикостероиды, менее зависимые от метаболизма CYP3A, например, беклометазон для интраназального или ингаляционного применения.
Дексаметазон (системно)	Не изучалось. Дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме (индукция изофермента CYP3A).	Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.
АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Бозентан	Не изучалось. Совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме. Бозентан может снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана.
АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С
*Ингибиторы протеазыNS3-4A*
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки	AUC боцепревира ↓32 % C_min боцепревира ↓35 % С_mах боцепревира ↓25 % AUC дарунавира ↓44 % C_min дарунавира ↓59 % С_mах дарунавира ↓36 %	Комбинацию дарунавир/ ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром.
Глекапревир/пибрентасвир	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир в сочетании с комбинацией глекапревир/ пибрентасвир может повысить концентрацию глекапревира и пибрентасвира в плазме (ингибирование Р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы и (или) ОАТР1В1/3)	Совместное применение комбинации дарунавира/ритонавир с комбинацией глекапревир/пибрентасвир не рекомендуется.
Симепревир	AUC симепревира ↑159 % C_min симепревира ↑358 % С_mах симепревира ↑79 % AUC дарунавира ↑18 % C_min дарунавира ↑31 % С_mах дарунавир а↔ Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром.	Комбинацию дарунавир/ ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром.
Элбасвир/гразопревир	Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию гразопревира в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и ОАТР1В).	Комбинацию дарунавир/ ритонавир противопоказано применять в сочетании с комбинацией гразопревир/элбасвир.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Не изучалось. Предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP450).	Комбинацию дарунавир/ ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericumperforatum). Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены Зверобоя продырявленного.
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КО-А-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)
Ловастатин Симвастатин	Не изучалось. Предполагается значительное повышение концентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с дарунавиром и низкими дозами ритонавира (ингибирование изофермента CYP3A).	Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с ловастатином или симвастатином противопоказано.
Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки	AUC аторвастатина ↑ в 3–4 раза C_min аторвастатина ↑ в ≈ 5,5–10 раз С_mах аторвастатина ↑ в ≈ 2 раза	В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом.
Правастатин 40 мг однократно	AUC правастатина ↑81 %* C_minправастатина Н/О С_mахправастатина ↑63 % * в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз	Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.
Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки	AUC розувастатина ↑48 %* С_mах розувастатина ↑144 %* * на основании опубликованных данных	Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.
ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Ломитапид	Комбинация дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию ломитапида при совместном использовании (ингибирование изофермента CYP3A).	Совместное использование комбинации дарунавир/ ритонавир и ломитапида противопоказано
БЛОКАТОРЫ Н₂-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки	^#AUC дарунавира ↔ ^#C_minдарунавира ↔ ^#С_mах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ ритонавир можно применять в сочетании с Н₂-гистаминовых рецепторов блокаторами без коррекции дозы.
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус	Не изучалось. Концентрация этих иммунодепрессантов может повыситься при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A).	В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов.
Эверолимус		Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕБЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Салметерол	Не изучалось. Совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентраций салметерола в плазме.	Совместное применение салметерола с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ / ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ
Метадон индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки	AUC R(-) метадона ↓16 % C_minR(-) метадона ↓15 % С_mах R(-) метадона ↓24 %	В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться изменение дозы метадона. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии.
Бупренорфин/налоксон 8/2 мг-16/4 мг 1 раз в сутки	AUC бупренорфина ↓11 % C_minбупренорфина ↔ С_mахбупренорфина ↓8 % AUC норбупренорфина ↑46 % C_min норбупренорфина ↑71 % С_mахнорбупренорфина ↑36 % AUC налоксона ↔ C_minналоксона Н/О С_mахналоксона ↔	Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности.
Фентанил, оксикодон, трамадол	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с фентанилом, оксикодоном или трамадолом может повысить концентрацию этих аналгетиков (ингибирование изоферментов CYP2D6 и (или) CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с фентанилом, оксикодоном и трамадолом рекомендуется клинический мониторинг.
ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Дроспиренон/ Этинилэстрадиол (3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки)	Влияние комбинации дарунавир/ ритонавир на концентрацию дросперенона не изучено.	Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией
Этинилэстрадиол/ Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки	AUCэтинилэстрадиола ↓44 % C_minэтинилэстрадиола ↓62 % С_mахэтинилэстрадиола ↓32 % AUCнорэтиндрона ↓14 % C_minнорэтиндрона ↓30 % С_mахнорэтиндрона ↔	дарунавир/ ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве заместительной гормональной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности. При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с дросперинон-содержащими препаратами рекомендуется клинический мониторинг в связи с риском развития гиперкалиемии.
АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Налоксегол	Не изучалось.	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и налоксегола противопоказано.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ФДЭ-5)
Для лечения эректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил	В исследовании взаимодействия^# сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.	Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир противопоказано. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано сопутствующее применение комбинации дарунавир/ ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется приём силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа.
Для лечения лёгочной артериальной гипертензии Силденафил Тадалафил	Не изучалось. Совместное применение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения лёгочной артериальной гипертензии и комбинации дарунавир/ ритонавир может приводить к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме (ингибирование фермента CYP3A).	Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир не установлена. Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). Таким образом, сопутствующее применение комбинации дарунавир/ ритонавир с силденафилом для лечения лёгочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол 20 мг 1 раз в сутки	^#AUC дарунавира ↔ ^#C_min дарунавира ↔ ^#С_mах дарунавира↔	Комбинацию дарунавир/ ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Мидазолам (парентерально) Золпидем	Не изучалось. Седативные/снотворные препараты в значительном объёме метаболизируются изоферментом CYP3A. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ ритонавир может вызвать значительное повышение концентрации этих препаратов. При совместном применении мидазолама парентерально с комбинацией дарунавир/ ритонавир возможно значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные по совместному применению мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы указывают на возможность повышения концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза.	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с этими седативными/снотворными средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов. Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и/или длительной седации. Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно.
Мидазолам (перорально) Триазолам		Применение комбинации дарунавир/ ритонавир с триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ
Дапоксетин	Нет данных.	Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и дапоксетина противопоказано.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УЧАЩЕННОГО МОЧЕИСПУСКАНИЯ И НЕДЕРЖЕНИЯ МОЧИ
Фезотеродин Солифенацин	Нет данных.	Следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с указанными препаратами. Необходимо наблюдение за побочными реакциями, связанными с фезотеродином и солифенацином, возможно потребуется снижение дозы указанных препаратов.

^# Исследования проводились с дозами дарунавира ниже рекомендованных или с другим режимом дозирования.

** Эффективность и безопасность использования дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов, режимы терапии, включающие 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуются.

^‡ Исследование проводилось с использованием тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Особые указания

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путём. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Па фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.

Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.

Пациенты, ранее получавшие лечение — приём препарата 1 раз в сутки

Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥ 100 000 копий/мл и количеством CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы B, ограничены.

Пожилые пациенты

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Абсолютная биодоступность после разового приёма 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приёма дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приёма этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Беременность

Препарат дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных.

Кожные реакции тяжёлой степени

У 0,4 % пациентов при приёме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжёлой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и (или) увеличением активности печёночных трансаминаз. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1 %).

В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулёза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжёлой степени (сыпь тяжёлого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и (или) эозинофилией и др.) приём дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир, по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение дарунавира пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Приём комбинации дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью).

Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с лёгким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) не требуется. Необходимо применение с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести.

Гепатотоксичностъ

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом B или С, имеется повышенный риск развития тяжёлых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печёночных ферментов и (или) таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча тёмного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Пациенты с гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свёртывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/ гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжёлой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Масса тела и метаболические параметры

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжёлая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с ВИЧ-инфекцией в продвинутой стадии и (или) у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьёзные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментом CYP3A. Одновременный приём препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме.

Одновременный приём препаратов, ингибирующих CYP3A, может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме.

Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано.

Использование эфавиренза совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения C_minдарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки.

У пациентов, получающих терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.

Таблетки препарата Дарунавир в дозировках 300, 400 и 600 мг содержат жёлтый краситель «солнечный закат» (E110) и поэтому могут вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего приём комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг и 600 мг.

По 10 таблеток (для дозировок 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг и 600 мг) или по 15 таблеток (для дозировок 400 мг и 600 мг) в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и плёнки ПВХ или композитной ПВХ/ПВДХ.

По 48 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 75 мг), по 24 контурные ячейковые упаковки (для дозировки 150 мг), по 12 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 300 мг), по 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) (для дозировки 400 мг), по 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) (для дозировки 600 мг) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранение

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

БИОКАД, ЗАО, Российская Федерация

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Дарунавир:

Характеристики препарата

Условия отпуска:Отпускают по рецепту
МНН:Дарунавир

Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом.

Дарунавир

Регистрационный номер

Торговое наименование

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Противовирусная активность in vitro

Резистентность

Перекрёстная резистентность

Фармакокинетика

Всасывание

Распределение

Метаболизм

Выведение

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые пациенты

Половые различия

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациенты с нарушениями функции печени

Дети

Беременность и послеродовый период

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Период грудного вскармливания

Фертильность

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты:

Пожилые пациенты

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациенты с нарушениями функции печени

Беременность и послеродовый период

Пропуск приёма комбинации дарунавир/ритонавир

Дети

Побочное действие

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

Липодистрофия

Нарушения со стороны обмена веществ

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Кровотечения у больных гемофилией

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита B и (или) С

Передозировка

Симптомы

Лечение

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

Особые указания

Пациенты, ранее получавшие лечение — приём препарата 1 раз в сутки

Пожилые пациенты

Беременность

Кожные реакции тяжёлой степени

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Гепатотоксичностъ

Пациенты с заболеваниями почек

Пациенты с гемофилией

Сахарный диабет/ гипергликемия

Масса тела и метаболические параметры

Остеонекроз

Синдром восстановления иммунитета

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Хранение

Срок годности

Условия отпуска из аптек

Производитель

Подробнее по теме

Характеристики препарата

Отзывы о препарате

Список аналогов