Лопирита^®

ЛП-005042

Лопирита^®

Лопинавир + Ритонавир

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг + 25 мг содержит:

Состав ядра таблетки:

Действующие вещества: лопинавир — 100,0 мг, ритонавир — 25,0 мг.

Вспомогательные вещества: коповидон, солюплюс (сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-макрогола — винилкапролактам, винилацетат, макрогол 6000), сорбитана лаурат, сорбитана стеарат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.

Состав оболочки таблетки: опадрай II розовый (85F14399) (поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, макрогол, краситель железа оксид красный).

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой 200 мг + 50 мг, содержит:

Состав ядра таблетки:

Действующие вещества: лопинавир — 200,0 мг, ритонавир — 50,0 мг.

Вспомогательные вещества: коповидон, солюплюс (сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-макрогола — винилкапролактам, винилацетат, макрогол 6000), сорбитана лаурат, сорбитана стеарат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.

Состав оболочки таблетки: опадрай красный (20С240001) (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, гипролоза, тальк, кремния диоксид коллоидный, краситель железа оксид красный, полисорбат).

Таблетки 100 мг + 25 мг: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой от светло-розового до розового цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "NPD" на другой стороне.

Таблетки 200 мг + 50 мг: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой от коричневато-красного до красновато-коричневого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой "NPD" на другой стороне.

Противовирусное [ВИЧ] средство

J05AR10

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

• Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СУРЗА. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, луразидон, терфенадин, мидазолам (для приёма внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечение лёгочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафил (только в случае его применения для лечения лёгочной гипертензии, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, ранолазин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин.
• Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром.
• Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).
• Одновременное применение стандартной дозы лопинавира/ритонавира с рифампицином.
• Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Детский возраст до 3 лет.
• Применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.
• Применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир и нелфинавир.
• Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей младше 18 лет.
• Одновременное применение с дронедароном.
• Одновременное применение с колхицином у пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью.
• Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у беременных женщин.

• Вирусный гепатит B и C.
• Цирроз печени.
• Лёгкой и средней степени тяжести печёночная недостаточность.
• Повышение активности «печёночных» ферментов.
• Панкреатит.
• Гемофилия A и B.
• Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
• Пожилой возраст (старше 65 лет).
• Пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
• Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафилом.
• Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин).
• Одновременное применение с бедаквилином, тразодоном.

Беременность

Влияние лопинавира/ритонавира было оценено у 3366 женщин во время беременности. Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьёзных врождённых пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врождённых пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Неизвестно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко человека. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, независимо от приёма пищи. Таблетки ЛОПИРИТА^® следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не разламывая и не измельчая.

Взрослые пациенты

Рекомендуемая доза препарата ЛОПИРИТА^® составляет:

<

• по четыре таблетки 100/25 мг или по две таблетки 200/50 мг (400/100 мг) два раза в день независимо от приёма пищи;
• по восемь таблеток 100/25 мг или по четыре таблетки 200/50 мг (800/200 мг) один раз в день независимо от приёма пищи для пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток ЛОПИРИТА^® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток ЛОПИРИТА^® до 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки ЛОПИРИТА^® не следует назначать 1 раз в день.

Дети

Применение препарата ЛОПИРИТА^® один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. Доза препарата ЛОПИРИТА^® для взрослых пациентов (400/100 мг два раза в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м² и более. Для определения дозы для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0,6 до 1,4 м рекомендуется использовать приведённые ниже таблицы.

Для детей с ППТ менее 0,6 м2 или для детей младше 3-х лет необходимо использовать лопинавир/ритонавир в лекарственной форме «раствор для приёма внутрь». Таблицы 1 и 2 содержат указания по дозированию препарата ЛОПИРИТА^® 100/25 мг в зависимости от ППТ.

Таблица 1

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м²) = √ [Рост (см) × Масса тела (кг)] / 3600

Таблица 2

Таблицы 3 и 4 содержат указания по дозированию препарата ЛОПИРИТА^® 100/25 мг в зависимости от массы тела.

Таблица 3

Таблица 4

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований корректировка дозы лопинавира/ритонавира во время беременности и в послеродовой период не требуется. Применение лопинавира/ритонавира один раз в день противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных (см. раздел «Противопоказания»).

Взрослые пациенты

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приёмом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений использована следующая классификация Всемирной организации здравоохранения: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1 000 и <1/100, редко ≥1/10 000 и <1/1 000, частота неизвестна).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отёк; нечасто — синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — желтуха.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто — агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия; нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трёхстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — удлинение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — сыпь, в том числе макулопапулёзная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна — липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто — повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна — инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; редко — гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: редко — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекционные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулёз.

Общие расстройства: часто — слабость, астения.

Лабораторные показатели: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450, например, будесонидом. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна. Информацию о перераспределении подкожно-жировой клетчатки см. раздел «Особые указания».

Метаболические показатели

Вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приёме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем трёхкратное).

Лопинавир/ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2. In vivo было показано, что лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых других препаратов, которые подвергаются глюкуронированию и метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19). Это может привести к снижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных препаратов. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьёзных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания». Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак.

Так как таблетки лопинавира/ритонавира принимаются независимо от приёма пищи, совместное их применение с диданозином возможно за час до или спустя два часа после приёма пищи.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. У пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует проводить мониторинг возможности возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов, включая нарушение функции почек.

Другие НИОТ

Сообщалось о случаях увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и рабдомиолизе (редко) при приёме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных пациентов детского возраста показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Предположительно, лекарственное взаимодействие невирапина и лопинавира/ритонавира у ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей (возможно снижение концентрации лопинавира). Клиническое значение данного фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Пациентам, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в день.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с невирапином один раз в день противопоказано.

Эфавиренз

При увеличении дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (в пересчёте на необходимое количество таблеток) дважды в день, у пациентов, ранее принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, концентрация лопинавира в плазме крови была схожей с таковой при применении лопинавира/ритонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (три таблетки 200/50 мг или шесть таблеток 100/25 мг) дважды в день при одновременном применении с эфавирензом увеличивало концентрацию лопинавира и ритонавира в плазме приблизительно на 36 % и 56-92% соответственно по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) при приёме дважды в день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином один раз в день противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме крови.

Этравирин

Применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) два раза в день с этравирином ведёт к снижению AUC, C_min и С_max этравирина на 35 %, 45 % и 30 % соответственно. При этом C_min лопинавира снижается на 20 %, а AUC и С_max остаются неизменными.

Коррекции дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Рилпивирин

Применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) два раза в день с рилпивирином ведёт к увеличению AUC, C_min и С_max рилпивирина на 52 %, 74 %, 29 % соответственно. При этом C_min лопинавира снижается на 11 %, а AUC и С_max остаются неизменными. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и рилпивирина приводит к увеличению концентрации рилпивирина в плазме крови, однако коррекции дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавира может увеличивать концентрацию ампренавира в плазме крови (приём ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир ведёт к увеличению AUC, схожей С_max, увеличению C_min относительно ампренавира в 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с ампренавиром противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира (533/133 мг 2 раза в сутки) у пациентов с предшествующей терапией ингибиторами протеазы с фосампренавиром (в дозе 1400 мг 2 раза в сутки) значительно снижает концентрации фосампренавира в крови, и возрастает риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ и повышения уровня триглицеридов в крови. Повышение противовирусной эффективности в таком случае не наблюдалось в сравнении со стандартным режимом дозирования фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение противопоказано.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (применение индинавира в дозе 600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира приводит к снижению С_max, увеличению C_min и схожей AUC по сравнению с приёмом индинавира три раза в день в дозе 800 мг). Возможна необходимость снижения дозы индинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) дважды в день. Приём лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с индинавиром не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (применение нелфинавира в дозе 1000 мг дважды в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира ведёт к схожей AUC, схожей С_max, увеличению C_min по сравнению с приёмом нелфинавира 1250 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день с нелфинавиром противопоказано.

Ритонавир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день AUC лопинавира увеличилась на 33 %, C_min увеличилась на 64 % по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) два раза в день.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавира увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира 800 мг дважды в день в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведёт к увеличению AUC, С_max и C_min по сравнению с приёмом саквинавира 1200 мг три раза в день). Дозы саквинавира при одновременном с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) дважды в день, возможно, должна быть снижена. Приём лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с саквинавиром изучен не был.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) два раза в день) происходит снижение AUC и C_min лопинавира на 55 % и 70 % соответственно. Одновременный приём лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита C

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению равновесной концентрации телапревира без изменения равновесной концентрации лопинавира.

Одновременное применение не рекомендуется.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Симепревир

Одновременное применение симепревира с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации симепревира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.

Противовирусные препараты — ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг (две таблетки 200/50 мг или четыре таблетки 100/25 мг) два раза в день доза маравирока должна быть снижена.

Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

При одновременном применении ралтегравира и лопинавира/ритонавира не происходило изменения AUC и С_max ралтегравира. Наблюдалось снижение С₁₂ ралтегравира на 30 %. Фармакокинетические параметры лопинавира не изменялись. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ралтегравиром коррекция дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства

Бепридил, лидокаин и хинидин

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов в плазме крови. Необходима осторожность при применении данных препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно.

Дронедарон

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации дронедарона. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Дигоксин

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременном с дигоксином и контролировать концентрации дигоксина в плазме крови. Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира у пациентов, принимающих дигоксин, из-за сильного ингибирующего эффекта ритонавира на Р-гликопротеин и вызванного этим значительного увеличения концентрации дигоксина.

У пациентов, начавших приём дигоксина во время терапии лопинавиром/ритонавиром, увеличение концентрации дигоксина может быть менее значительным.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение их сывороточных концентраций при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к усилению побочных эффектов, обычно связываемых с приёмом данных противоопухолевых препаратов.

Доза нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрацию варфарина в плазме крови при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение не рекомендуется.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты индуцируют изофермент CYP3A4 и, таким образом, могут уменьшить концентрацию лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина.

Следует контролировать концентрации фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50 %. Данные комбинации лекарственных препаратов должны применяться с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Пациенты, которые начинают или прекращают приём лопинавира/ритонавира и одновременно принимают поддерживающую дозу ламотриджина: возможно потребуется увеличение дозы ламотриджина в случае если лопинавир/ритонавир был назначен дополнительно. В случае, если лопинавир/ритонавир был отменён, дозу ламотриджина необходимо уменьшить. Следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с лопинавиром/ритонавиром, в течение первых 2 недель совместного приёма или в течение 2 недель отмены лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина.

Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают дополнительно принимать ламотриджин, не требуется коррекция дозы ламотриджина.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона в плазме крови. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и необходимо рассмотреть снижение дозы тразодона.

Антипсихотические средства

Кветиапин, блонансерин и пимозид

Так как лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.

Снотворные средства

Мидазолам для приёма внутрь и триазолам

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.

Мидазолам для парентерального применения

С осторожностью следует применять лопинавир/ритонавир и мидазолам для парентерального введения. Терапия мидазоламом должна быть проведена в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, которые могут обеспечить клинический контроль и соответствующее медицинское оборудование в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Коррекция дозы мидазолама необходима в случае применения более одной инъекции.

Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства

Цизаприд

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация цизаприда в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения тяжёлых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и цизаприда противопоказано.

β2-адреномиметики

Салметерол

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовая тахикардия.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.

α₁-адреноблокаторы

Алфузозин

Так как лопинавир/ритонавира ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжёлой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.

Алкалоиды спорыньи

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация эрготамина, дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск токсического эффекта алкалоидов спорыньи включая вазоспазм и ишемию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применение кетоконазола и итраконазола в высоких дозах (более 200 мг/сут) совместно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов снижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39 %. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

Совместное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью противопоказано из-за возможного увеличения риска развития побочных эффектов, в том числе угрожающих жизни, связанных с действием колхицина, таких как нервно-мышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Необходимо снижение дозы колхицина или прерывание терапии колхицином у пациентов с нормальной функцией почек или печени, если требуется терапия лопинавиром/ритонавиром. Более подробная информация содержится в инструкции по применению колхицина.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Таким образом следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и лопинавира/ритонавира у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Фузидиевая кислота

Так как лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация фузидиевой кислоты в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидиевой кислотой противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных эффектов, связанных с применением фузидиевой кислоты, в частности, острым некрозом скелетных мышц. При использовании фузидиевой кислоты для лечения костно-суставных инфекций в случаях, когда её совместное применение с лопинавиром/ритонавиром неизбежно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов, возникающих со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Противотуберкулёзные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней С_max и AUC рифабутина (неизменённое лекарственное вещество и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и  в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % (то есть приём 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина. В связи с возможным усилением действия рифабутина необходимо тщательно контролировать связанные с рифабутином побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Рифампицин

Совместное применение лопинавира/ритонавира в стандартной дозе с рифампицином противопоказано, так как снижение концентрации лопинавира может привести к значимому снижению его терапевтического действия. Разрешается коррекция дозы лопинавира/ритонавира 400 мг/400 мг (то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки в целях компенсации изофермента CYP3A4-индуцирующего эффекта рифампицина. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В случае применения комбинации лопинавира/ритонавира в скорректированной дозе 400 мг/400 мг 2 раза в сутки и рифампицина необходим тщательный мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы лопинавира/ритонавира необходимо проводить только после начала применения рифампицина.

Бедаквилин

Данные исследования на здоровых добровольцах показывают, что при применении 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней AUC бедаквилина увеличилась на 22 %. Бедаквилин должен применяться с осторожностью вместе с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае, если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций (см. раздел «Особые указания» и «С осторожностью»).

Деламанид

Исследования по взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг два раза в сутки и лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентрации деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует чаще проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705. Необходимо проводить мониторинг активности трансаминаз в крови.

Противопаразитарные средства

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности во время применения дексаметазона одновременно с лопинавиром/ритонавиром.

Флутиказон, будесонид, триамцинолон

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона (в ингаляционной, инъекционной или интраназальной форме) может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, не рекомендуется. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос ГКС следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон), альтернативные применению флутиказона, будесонида и инъекционной формы триамцинолона, особенно при длительном применении (см. раздел «Особые указания»). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин)

Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при совместном применении лопинавира/ритонавира. Необходимо проводить клинический мониторинг при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы ФДЭ-5

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавира, поскольку при одновременном приёме этих препаратов можно ожидать значительного повышения их концентраций и развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Аванафил

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с аванафилом, как ожидается, приводит к значительному увеличению концентрации аванафила в сыворотке крови. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты. Применение силденафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии при одновременном применении лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применение тадалафила для лечения лёгочной артериальной гипертензии при одновременном применении лопинавира/ритонавира противопоказано. Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты.

Варденафил

Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные препараты на основе лекарственных растений

Пациентам, получающим лопинавир/ритонавир, противопоказан одновременный приём препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащий зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приёма препаратов зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Метаболизм розувастатина менее зависим от изофермента CYP3A4. Вместе с лопинавиром/ритонавиром розувастатин следует применять с осторожностью в минимальных дозах. Применение аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин и флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов в плазме крови (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Антигистаминные препараты

Астемизол и терфенадин

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения тяжёлых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов астемизол и терфенадин противопоказано.

Метадон

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Так как концентрация этинилэстрадиола в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Сосудорасширяющие средства

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_max и AUC бозентана в 6 и 5 раз, соответственно. Следует соблюдать осторожность при совместном применении бозентана и лопинавира/ритонавира. При одновременном применении необходимо мониторировать эффективность противовирусной терапии и побочные действия, характерные для бозентана, особенно в течение первой недели совместного применения. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведённые исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учётом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с лёгкой и средней степени тяжести нарушением функции печени. Применение лопинавира/ритонавира противопоказано у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С и лёгким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30 %, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита B или C или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения.

У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов терапия лопинавиром/ритонавиром должна быть отменена. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьёзных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности «печёночных» трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приёма лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными препаратами. В некоторых случаях нарушение функции печени были серьёзными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их концентрации в плазме крови. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не представлялось возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Пакреатит

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в том числе на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, тем не менее, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения лопинавиром/ритонавиром. Пациенты, у которых наблюдаются следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе или отклонения лабораторных показателей (например, повышение активности липазы или амилазы), должны быть обследованы, и в случае подтверждения диагноза панкреатит лечение лопинавиром/ритонавиром должно быть прекращено.

Резистентность/перекрёстная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы ВИЧ наблюдали перекрёстную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа A и B при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приёма лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях атривентрикулярной блокады Ⅱ и Ⅲ степени при приёме лопинавира/ритонавира у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (с коррекцией по формуле Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное стандартное отклонение QTcF по сравнению с плацебо составило 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приёме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из добровольцев не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном исследовании на 3-й день у добровольцев, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желёз и кушингоидом. Механизм и отдалённые последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Их связь с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными особенностями, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия (длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения). Клиническое обследование должно включать оценку как физических признаков перераспределения жира, так и лабораторных показателей (измерение натощак липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови). Лечение нарушения липидного обмена должно проводиться в соответствии со стандартной клинической практикой.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с высокими исходными концентрациями липидов в крови и нарушениями обмена липидов в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы»).

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких возбудителей, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (приём ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, луразидон, терфенадин, мидазолам (для приёма внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения лёгочной гипертензии, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафил (только в случае его применения для лечения лёгочной гипертензии, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы лопинавира/ритонавира с рифампицином, применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира, применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симпренавир. Были зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A, таким как ритонавир (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и триамциналона в инъекционной форме, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Совместное применение ривароксабана и лопинавира/ритонавира может увеличить риск кровотечения.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дикогсином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, тразодоном, флутиказоном, бедаквилином.

Прочие указания

Лекарственное средство ЛОПИРИТА^® не является лекарством непосредственно против ВИЧ или СПИД. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путём, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принимать профилактические меры в соответствии с руководствами национальных компетентных органов здравоохранения во избежание передачи инфекции. У лиц, принимающих препарат ЛОПИРИТА^®, возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИД.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружение, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг + 25 мг, 200 мг + 50 мг.

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

Нанофарма Девелопмент, ООО, Российская Федерация

Изварино Фарма, ООО, Российская Федерация