Ритонавир

Ритонавир

Ritonavir

Регистрационный номер

ЛП-007443

Торговое наименование

Ритонавир

Международное непатентованное наименование

Ритонавир

Лекарственная форма

капсулы

Состав

на 1 капсулу:

Действующее вещество:
Ритонавир	100,0 мг
Вспомогательные вещества содержимого капсулы:
Крахмал кукурузный	77,0 мг
Лактозы моногидрат	50,0 мг
Тальк	5,0 мг
Магния стеарат	3,0 мг
Масса содержимого капсулы	235,0 мг
Капсула твёрдая желатиновая:
Корпус капсулы:
Титана диоксид	2%
Желатин	до 100 %
Крышка капсулы:
Титана диоксид	2%
Желатин	до 100%

Описание

Твёрдые желатиновые капсулы № 2, белого цвета цилиндрической формы с полусферическими концами. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. Степень усиления связана с метаболизмом совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ и влияния ингибитора протеазы ВИЧ на метаболизм ритонавира. Максимальное ингибирование метаболизма при совместном применении ингибитора протеазы ВИЧ, как правило, достигается при дозе ритонавира от 100 мг один раз в сутки до 200 мг два раза в сутки, и зависит от совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Дополнительную информацию о влиянии ритонавира на метаболизм совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», также следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приёма внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву полипротеина-предшественника Gag-Pol, что приводит к образованию частиц ВИЧ с незрелой морфологией, которые не способны к инфицированию клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную ингибирующую активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Ритонавир был первым ингибитором протеазы (одобрен в 1996 году), эффективность которого была доказана в исследовании с клиническими конечными точками. Однако из-за метаболических ингибиторных свойств ритонавира его применение в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы является более распространенным в клинической практике (см. раздел «Способ применения и лозы»).

Влияние на ЭКГ

Интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо- и активно — (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) контролируемом перекрёстном исследовании у 45 здоровых взрослых с 10 измерениями в течение 12 часов на День 3. Максимальная средняя (95 % верхняя доверительная граница) разница в QTcF от плацебо составляла 5,5 (7,6) для 400 мг 2 раза в сутки применения ритонавира. Уровень ритонавира на День 3 наблюдался примерно в 1,5 раза выше, чем при применении 600 мг 2 раза в сутки в стационарном состоянии. Ни у одного испытуемого не наблюдалось увеличения QTcF в течение более 60 мс от базовой линии или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

Незначительное продление интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших ритонавир в том же исследовании на День 3. Средние изменения от базовой линии в интервале PR варьировались от 11,0 до 24,0 мс в 12-часовой интервал после применения дозы. Максимальный интервал PR составлял 252 мс, и блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел «Особые указания»).

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro и у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и 184V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, восприимчивость другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрёстной резистентности. Следует проконсультироваться для получения конкретной информации о мутациях протеазы, связанных с уменьшением реакции на данные вещества в соответствии с инструкцией по применению других ингибиторов протеазы или официальными обновлениями.

Фармакодинамические клинические данные

Влияние ритонавира (при монотерапии или в сочетании с другими противовирусными препаратами) на биологические маркёры активности заболевания, такие как куличеков CD4 клеток и вирусной РНК, оценивались в многочисленных клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность и степень всасывания ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении не натощак была изучена у ВИЧ-инфицированных взрослых добровольцев не натощак. При многократном приёме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации (T_max) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Фармакокинетические параметры, наблюдаемые с различными схемами дозирования только ритонавира, показаны в таблице ниже.

Схема дозирования ритонавира
	100 мг 1 раз в сутки	100 мг 2 раза в сутки¹	200 мг 1 раз в сутки	200 мг 2 раза в сутки	600 мг 2 раза в сутки
C_max (мкг/мл)	0,84 ± 0,39	0.89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
C_trough (мкг/мл)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC_{12 или 24} (мкг × ч/мл)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t_½ (ч)	~5	~5	~4	~8	~3 to 5
Cl/F (л/ч)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

1 Значения выражены в виде геометрических значений. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных схем.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При применении препарата во время приёма пищи происходит небольшое снижение биодоступности таблеток ритонавира

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_B/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротсидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ¹⁴C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Метаболизм

Было отмечено, что ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.

У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.

Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавира выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Дети

Установленные фармакокинетические параметры ритонавира были оценены у детей с ВИЧ-инфекцией старше 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м² до 400 мг/м² два раза в сутки. Концентрация ритонавира в крови после приёма доз от 350 мг/ м² до 400 мг/ м² два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м²) два раза в сутки.

Во всех группах доз клиренс при пероральном приёме ритонавира (CL/F/m²) был примерно в 1,5–1,7 раз быстрее у детей старше 2 лет, чем у взрослых.

Стабильные фармакокинетические параметры ритонавира оценивали у детей с ВИЧ-инфекцией младше 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м² до 400 мг/м² два раза в сутки. Концентрации ритонавира в этом исследовании были очень вариабельны и несколько ниже, чем у взрослых, получавших 600 мг (приблизительно 330 мг/м²) два раза в сутки.

Во всех группах доз клиренс ритонавира (CL/F/м²) уменьшался с возрастом со средними значениями 9,0 л/ч/м² у детей в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л/ч/м² у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/ч/м² у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев.

Пациенты пожилого возраста

Ритонавир в плазме крови у пациентов 50–70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции (у взрослых и детей старше 3 лет) в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата.
Если ритонавир применяется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеазы ВИЧ необходимо учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеазы ВИЧ.
Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.
Период грудного вскармливания.
Детский возраст до 3 лет.
В исследованиях in vitro и in vivo было установлено, что ритонавир является мощным ингибитором метаболических реакций, опосредуемых CYP3A и CYP2D6. Ниже перечислены лекарственные препараты, применение которых одновременно с ритонавиром противопоказано. Если не указано иное, то эти противопоказания основаны на ингибирующем действии ритонавира на метаболизм одновременно применяемых лекарственных препаратов. Ингибирующее действие сопровождается повышением уровня системной экспозиции и риска развития клинически значимых побочных эффектов указанных лекарственных препаратов.

Модулирующее действие ритонавира на активность ферментов зависит от дозы. Противопоказания к применению некоторых лекарственных препаратов одновременно ритонавиром более актуальны для ритонавира в качестве антиретровирусного препарата, а не фармакокинетического усилителя (например, для рифабутина и вориконазола):

Класс лекарственных препаратов	Представители класса	Обоснование
Повышение или снижение уровня одновременно применяемого лекарственного препарата
Антагонисты α₁-адренорецепторов	Алфузозин	Повышение концентрации алфузозина в плазме, что связано с риском гипотонии высокой степени тяжести (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Обезболивающие препараты	Петидин, пироксикам, пропоксифен	Повышение концентрации норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Возрастает риск тяжёлого угнетения дыхания, гематологических отклонений и других серьёзных нежелательных явлений, свойственных этим препаратам
Антиангинальные препараты	Ранолазин	Повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьёзных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Противоопухолевые препараты	Венетоклакс	Повышение концентрации венетоклакса в плазме крови. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы титрования дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
	Нератиниб	Повышение концентрации нератиниба в плазме. Увеличивается риск развития серьёзных и/или опасных для жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
	Апалутамид	Апалутамид является умеренным/сильным индуктором изофермента CYP3A4, что может привести к снижению эффекта ритонавира и потенциальной. потере вирусологического ответа. Кроме того, повышение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, в том числе судорогам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Антиаритмические препараты	Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин	Повышение концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови. При этом возрастает риск аритмии и других серьёзных нежелательных явлений, свойственных этим препаратам
Антибиотики	Фузидовая кислота	Повышение концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови
Противогрибковые препараты	Вориконазол	Применение ритонавира (400 мг 2 раза в сутки и более) одновременно с вориконазолом противопоказано в связи со снижением концентрации вориконазола в плазме крови и возможным снижением его терапевтического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Антигистаминные препараты	Астемизол, терфенадин	Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Возрастает риск развития серьёзных аритмий
Противоподагрические препараты	Колхицин	Возможно развитие серьёзных и (или) угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Антимикобактериальные препараты	Рифабутин	Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки) в качестве антиретровирусного препарата одновременно с рифабутином противопоказано в связи с повышением концентрации рифабутина в сыворотке крови и риском развития нежелательных реакций, включая увеит (см. раздел «Особые указания»). Рекомендации по применению ритонавира в качестве фармакокинетического усидигеля одновременно с рифабутином приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»
Антипсихотики/ нейролептики	Луразидон	Повышение концентрации луразидона в плазме крови может повысить риск возникновения серьёзных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
	Клозапин, пимозид	Повышение концентрации клозапина и пимозида в плазме крови. Возрастает риск развития серьёзных гематологических отклонений и других серьёзных побочных эффектов этих препаратов
	Кветиапин	Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Применение ритонавира одновременно с кветиапином противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Производные алкалоидов спорыньи	Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	Повышение концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме ведёт к острым токсическим эффектом, включая вазоспазм и ишемию
Стимуляторы моторики ЖКТ	Цизаприд	Повышение концентрации цизаприда в плазме крови. Возрастает риск развития серьёзных аритмий
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА	Ловастатин, симвастатин	Повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови, что ведёт к повышению риска миопатий, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Ингибитор микросомального белка- переносчика триглицеридов	Ломитапид	Повышение концентрации ломитапида в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа	Аванафил	Повышение концентрации аванафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
	Силденафил	Противопоказан только при использовании для лечения лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме крови. Возрастает вероятность развития нежелательных явлений, связанных с применением силденафила, включая гипотензию и обмороки. Указания по одновременному применению силденафила у пациентов с эректильной дисфункцией см. в разделах «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»
	Варденафил	Повышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Седативные и снотворные препараты	Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, предназначенные для приёма внутрь мидазолам и триазолам	Повышение концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, предназначенных для приёма внутрь мидазолама и триазолама в плазме крови. Возрастает риск избыточной сонливости и угнетения дыхания. Особые указания по мидазоламу, вводимому парентерально, см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»
Снижение уровня ритонавира
Растительные лекарственные препараты	Зверобой	Применение растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Hypericumperforatum), одновременно с ритонавиром противопоказано в связи с риском снижения концентрации ритонавира в плазме и ослабления его клинических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

С осторожностью

Гепатит;
другие сопутствующие заболевания печени;
повышение активности «печёночных» ферментов;
печёночная недостаточность средней степени тяжести;
тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации (при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя);
пациенты с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): фосампренавиром (дозы ритонавира выше, чем 100 мг 2 раза в сутки), атазанавиром, индинавиром (800 мг 2 раза в сутки совместно с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки), ривароксабаном, ворапаксаром, салметеролом, риоцигуатом, симепревиром, флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном, глекапревиром/пибрентасвиром. Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): афатинибом, церитинибом, тразодоном, алпразоламом, дигоксином, силденафилом и тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции), мидазоламом (при парентеральном применении), аторвастатином, розувастатином, кетоконазолом. Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): бедаквилином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Большое количество беременных женщин (6100 случаев рождения живого ребёнка) получали ритонавир во время беременности; из них в 2800 случаях рождения живого ребёнка женщины получали препарат в первом триместре. В большинстве это случаи применения ритонавира в составе комбинированной терапии и в нетерапевтических дозах, то есть в более низких дозах в качестве фармакокинетического усилителя для других ИП.

Эти данные показывают отсутствие повышения частоты пороков развития относительно частоты, зарегистрированной системами мониторинга пороков развития в популяции.

Результаты исследований у животных указывают на наличие репродуктивной токсичности.

В исследованиях на животных регистрировались случаи эмбриофеталыюй токсичности препарата у крыс (ранняя резорбция костной ткани, снижение массы тела плода, задержка оссификации и другие отклонения в развитии) происходила при дозах, применяемых у беременных крыс 75 мг/кг/сут (средняя концентрация в плазме крови 45 мкг × ч/мл). Также наблюдалось незначительное увеличение заболеваемости крипторхизмом у крыс при дозах 35 мг/кг/сут (34 мкг × ч/мл).

В исследованиях на животных регистрировались случаи эмбриофеталыюй токсичности препарата у кроликов (резорбция костной ткани, уменьшение численности помета и уменьшение массы тела плода) происходила при дозах, принимаемых беременными кроликами 110 мг/кг/сут (34 мкгхч/мл).

В связи с тем, что исследования репродуктивной функции животных не всегда можно экстраполировать на людей, препарат РИТОНАВИР при беременности возможно принимать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Существуют ограниченные литературные данные о выделении ритонавира с грудным молоком. Отсутствует информация о влиянии ритонавира на детей, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии препарата на выработку молока. Ввиду потенциального риска передачи ВИЧ ВИЧ-отрицательным младенцам и развития вирусной резистентности у ВИЧ-положительных младенцев, а также серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание ВИЧ- инфицированными женщинами противопоказано.

Фертильность

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях у животных неблагоприятного влияния ритонавира на фертильность не отмечалось.

Способ применения и дозы

Внутрь во время еды.

Капсулы препарата РИТОНАВИР необходимо проглатывать целиком, их нельзя разжёвывать, разламывать или измельчать.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует, в том числе руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ. Перечисленные ниже ингибиторы протеазы ВИЧ-1 разрешены к применению в комбинации с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя.

Взрослые

Ампренавир 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир (комбинированная форма) 400 мг+100 мг или 800 мг+200 мг.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 1000 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Саквинавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): саквинавир 500 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, затем саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Типранавир 500 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки (типранавир в комбинации с ритонавиром не следует применять у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию).

Дарунавир (у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию): 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки. Также возможно применение дарунавира 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки. Для получения более подробной информации, включая применение препарата 1 раз в сутки у пациентов, которые ранее применяли антиретровирусную терапию, следует внимательно изучить инструкцию по применению дарунавира.

Дарунавир (у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию): 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Дети

Применение препарата у детей младше 3 лет противопоказано. Необходимо следовать инструкции по применению ингибиторов протеазы ВИЧ-1, которые разрешены к применению в комбинации с ритонавиром.

Почечная недостаточность

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Возможно применение (с осторожностью) ритонавира как фармакокинетического усилителя у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от конкретных ингибиторов протеаз ВИЧ, с которыми применяется ритонавир. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, то уменьшение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с почечной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Печёночная недостаточность

Ритонавир противопоказан в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

Отсутствуют данные о применении ритонавира у пациентов со стабильно тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) без признаков декомпенсации, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у данной группы пациентов в связи с риском повышения концентрации совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Для получения подробной информации о режиме дозирования у пациентов с печёночной недостаточностью следует обратиться к инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Взрослые

По 600 мг (6 таблеток) 2 раза в сутки. Суточная доза составляет 1200 мг.

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата. Начальная доза должна составлять не менее 300 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы — на 100 мг 2 раза в сутки) до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода, не превышающего 2 недель. Не следует продолжать лечение препаратом РИТОНАВИР в дозе 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП)

Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных препаратов. Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрёстная резистентность. Предпочтительно следует использовать комбинацию двух ИП с наименьшей перекрёстной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем следует учитывать все вышеприведённые факторы.

Дети (3 года и старше)

Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами. Рекомендованная доза ритонавира для детей составляет 350–400 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки. Начальная доза составляет 250 мг/м² поверхности тела, её следует увеличивать с интервалом 2–3 дня на 50 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки. Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными явлениями, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = √([Рост (см) × Масса тела (кг)]/3600).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о применении ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют.

Принимая во внимание, что почечный клиренс ритонавира ничтожно мал, следовательно, маловероятно уменьшение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью.

Ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно существенное снижение его концентрации в результате гемодиализа или перитонеального диализа.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ритонавир в основном метаболизируется в печени. Фармакокинетические данные указывают на то, что коррекция дозы у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности не требуется. Ритонавир противопоказан у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

Дети

Применение ритонавира у детей до 3 лет противопоказано.

Побочное действие

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астеническим синдром.

Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжёлой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приёмом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным). Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов приведены в таблице 1.

Таблица 1 Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Класс систем органов	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Повышение числа нейтрофилов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отёк
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактические реакции
Нарушения питания и обмена веществ	Часто	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отёки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)
	Нечасто	Сахарный диабет
	Редко	Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечёткость зрения
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Очень часто	Фарингит, боль в ротоглотке, кашель
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжёлую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Часто	Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатит (включая повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки	Очень часто	Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулёзную сыпь)
	Часто	Акне
	Редко	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия и боли в спине
	Часто	Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание (КФК)
Нарушения со стороны мочевыделительной системы	Часто	Учащённое мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)
	Нечасто	Острая почечная недостаточность
	Неизвестно	Нефролитиаз
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Часто	Меноррагия
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Очень часто	Слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Часто	Лихорадка, потеря веса
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях	Часто	Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина
	Нечасто	Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печёночных трансаминаз, в 5 раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Дети

Профиль безопасности препарата Ритонавир у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Передозировка

Данные об острой передозировке при применении ритонавира у человека ограничены. Один пациент, принимавший участие в клиническом исследовании, принял дозу ритонавира 1500 мг/сут в течение 2 дней, после чего наблюдались проявления парестезии, которые исчезли после снижения дозы. В пострегистрационном периоде было получено сообщение о почечной недостаточности и эозинофилии при передозировке ритонавира. Ритонавир характеризуется низким потенциалом острой токсичности при пероральном применении.

Лечение

Специфический антидот для ритонавира отсутствует. Лечение передозировки ритонавиром должно включать общие симптоматические меры, в том числе контроль основных показателей жизнедеятельности и клинического состояния пациента. Предлагается также включать в схему лечения передозировки промывание желудка и применение активированного угля. Так как ритонавир интенсивно метаболизируется в печени и в высокой степени связывается с белками плазмы крови, диализ, вероятно, не позволит произвести выведение препарата из организма на достаточном уровне.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление по степени убывания в ряду CYP3A4>CYP2D6. Одновременное применение ритонавира и лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента цитохрома CYP3A, может привести к увеличению концентрации другого лекарственного препарата в плазме крови, что может увеличить или продлить его терапевтические и нежелательные эффекты. Для некоторых лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении изофермента цитохрома CYP3A4 может уменьшаться с течением времени. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может ингибировать этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира (при одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ или без таковых) в отношении активности Р-гликопротеина может уменьшаться с течением времени (например, для дигоксина и фексофенадина — см. таблицу «Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные препараты, не являющиеся антиретровирусными препаратами» ниже). Ритонавир может индуцировать глюкуронирование и окисление под действием изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими путями, и может привести к снижению системной экспозиции таких лекарственных препаратов, что может устранять или укорачивать их терапевтический эффект.

Важная информация о взаимодействиях лекарственного препарата при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению совместно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Лекарственные препараты, которые влияют на концентрацию ритонавира в крови

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может уменьшаться при одновременном применении растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих ритонавир. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны использоваться в комбинации с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, следует прекратить его приём и, если возможно, проверить уровень вирусной нагрузки. Концентрация ритонавира может увеличиваться после прекращения приёма зверобоя продырявленного. Может потребоваться коррекция дозы ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения приёма зверобоя продырявленного (см. раздел «Противопоказания»).

Концентрация ритонавира в сыворотке крови может изменяться под действием одновременно применяемых лекарственных препаратов (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия отмечены в таблицах взаимодействия лекарственных препаратов ниже.

Лекарственные препараты, концентрации которых изменяются под действием ритонавира

Взаимодействие между ритонавиром и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ, и другими лекарственными препаратами, не являющимися антиретровирусными препаратами, перечислены в таблицах ниже.

Взаимодействия лекарственных препаратов — ритонавир с ингибиторами протеазы ВИЧ
Одновременно применяемый лекарственный препарат	Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг)	Доза ритонавира(мг)	Оцениваемый лекарственный препарат	AUC	C_min
Ампренавир	600 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Ампренавир²	↑ на 64 %	↑ в 5 раз
Ампренавир	Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 600 мг ампренавира 2 раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Для получения дополнительных сведений об ампренавире см. инструкцию по применению.
Атазанавир	300 каждые 24 ч	100 каждые 24 ч	Атазанавир	↑ на 86 %	↑ в 11 раз
			Атазанавир¹	↑ в 2 раза	↑ в 3–7 раз
	Ритонавир увеличивает концентрацию атазанавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность назначения 300 мг атазанавира 1 раз в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз в сутки у ранее получавших лечение пациентов. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению атазанавира.
Дарунавир	600 однократно	100 каждые 12 ч	Дарунавир	↑ в 14 раз
	Ритонавир увеличивает концентрацию дарунавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Дарунавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг 2 раза в сутки, не изучался при одновременном применении с дарунавиром. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению дарунавира.
Фосампренавир	700 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Ампренавир	↑ в 2,4 раза	↑ в 11 раз
Фосампренавир	Ритонавир увеличивает концентрацию ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента Фосампренавир необходимо назначать вместе с ритонавиром, его терапевтический эффект. Клинические исследования подтердили безопасность и эффективность назначения фосампренавира в дозе 700 мг 2 раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг 2 раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению фосампренавира.
Индинавир	800 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Индинавир³	↑ на 178 %	Н/О
			Ритонавир	↑на 72 %	Н/О
	400 каждые 12 ч	400 каждые 12 ч	Индинавир³	↔	↑ в 4 раза
			Ритонавир	↔	↔
	Ритонавир увеличивает концентрацию индинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены. Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. В случаях одновременного применения ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и индинавира (800 мг 2 раза в сутки) следует соблюдать осторожность, так как может повышаться риск нефролитиаза
Нелфинавир	1250 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Нелфинавир	↑ на 20–39 %	Н/О
	750 однократно	500 каждые 12 ч	Нелфинавир	↑ на 152 %	Н/О
			Ритонавир	↔	↔
	Ритонавир увеличивает концентрацию нелфинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Соответствующие дозы для этой комбинации в отношении эффективности и безопасности не установлены. Минимальное преимущество опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается при дозах выше 100 мг 2 раза в сутки.
Саквинавир	1000 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Саквинавир⁴	↑ в 15 раз	↑ в 5 раз
			Ритонавир	↔	↔
	400 каждые 12 ч	400 каждые 12 ч	Саквинавир⁴	↑ в 17 раз	Н/О
			Ритонавир	↔	↔
	Ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Саквинавир следует назначать только в комбинации с ритонавиром. При назначении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с саквинавиром в дозе 1000 мг 2 раза в сутки системная экспозиция саквинавира течение 24 ч аналогична или превышает системную экспозицию саквинавира при назначении в дозе 1200 мг 3 раза в сутки без ритонавира. В клиническом исследовании, изучавшем взаимодействие рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки и саквинавира в дозе 1000 мг с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев, была отмечена тяжёлая печёночно-клеточная токсичность с повышением активности трансаминаз до >20 раз выше верхней границы нормы после 1–5 дней одновременного применения этих препаратов. Вследствие риска тяжёлой гепатотоксичности саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению саквинавира.
Типранавир	500 каждые 12 ч	200 каждые 12 ч	Типранавир	↑ в 11 раз	↑ в 29 раз
		1 Ритонавир		↓ на 40 %	н/о
	Ритонавир увеличивает концентрацию типранавира в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Типранавир необходимо назначать вместе с низкими дозами ритонавира, чтобы обеспечить его терапевтический эффект. Дозы ритонавира менее 200 мг 2 раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром, так как это может ухудшить эффективность комбинации. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению типранавира.

Н/О — не определено

На основании перекрёстного сравнения с 400 мг атазанавира 1 раз в сутки в виде монотерапии.
На основании перекрёстного сравнения с 1200 мг ампренавира 2 раза в сутки в виде монотерапии.
На основании перекрёстного сравнения с 800 мг индинавира 3 раза в сутки в виде монотерапии.
На основании перекрёстного сравнения с 600 мг саквинавира 3 раза в сутки в виде монотерапии.

Взаимодействия лекарственных препаратов — ритонавир с другими антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы ВИЧ
Одновременно применяемый лекарственный препарат	Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг)	Доза ритонавира(мг)	Оцениваемый лекарственный препарат		AUC	C_min
Диданозин	200 каждые 12 ч	600 каждые 12 ч через 2 ч после приёма диданозина	Диданозин		↓ на 13 %	↔
	В связи с тем, что ритонавир рекомендуется принимать вместе с пищей, а диданозин следует принимать на пустой желудок, приём этих препаратов должен быть разделён на 2,5 ч. Изменений дозы не требуется.
Делавирдин	400 каждые 8 ч	600 каждые 12 ч	Делавирдин¹		↔	↔
			Ритонавир		↑ на 50 %	↑ на 75 %
	На основании сравнения с ретроспективными данными можно говорить, что фармакокинетика делавирдинане будет изменяться под влиянием ритонавира. Может потребоваться снижение дозы ритонавира при его использовании в комбинации с делав ирдином.
Эфавиренз	600 каждые 24 ч	500 каждые 12 ч	Эфавиренз	↑ на 21 %
			Ритонавир	↑ на 17 %
	Наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений от нормы результатов лабораторных исследований (повышение активности печёночных ферментов), когда эфавиренз применяли одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата.
Маравирок	100 каждые 12 ч	100 каждые 12 ч	Маравирок	↑ на 161 %		↓ на 28 %
	Ритонавир увеличивает концентрацию маравирока в сыворотке крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3А4. Маравирок можно назначать вместе с ритонавиром с целью увеличения экспозиции маравирока. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с инструкцией по применению маравирока.
Невирапин	200 каждые 12 ч	600 каждые 12 ч	Невирапин	↔		↔
			Ритонавир	↔		↔
	Одновременное применение ритонавира с невирапином не приводит к клинически значимым изменениям в фармакокинетике невирапина или ритонавира.
Ралтегравир	400 однократно	100 каждые 12 ч	Ралтегравир	↑ на 16 %		↓ на 1 %
	Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к небольшому снижению концентрации ралтегравира.
Зидовудин	200 каждые 8 ч	300 каждые 6 ч	Зидовудин	↓ на 25 %		Н/О
	Ритонавир может индуцировать глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению концентрации зидовудина. Изменения дозы не требуется.

Н/О — не определено

¹ На основании сравнения параллельных групп.

Влияние ритонавира на одновременно применяемые лекарственные препараты, не являющиеся антиретровирусными препаратами
Одновременно применяемые лекарственные препараты	Доза одновременно применяемых лекарственных препаратов (мг)	Доза ритонавира(мг)					Влияние на AUC одновременно применяемых лекарственных препаратов		Влияние на С_mах одновременно применяемых лекарственных препаратов
Антагонист альфа₁-адренорецепторов
Алфузозин	Одновременное применение ритонавира может привести к увеличению концентрации алфузозина в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Производные амфетаминов
Амфетамин	При применении в качестве антиретровирусного препарата ритонавир, вероятно, ингибирует изофермент цитохрома CYP2D6, и в результате ожидается увеличение концентрации амфетамина и его производных. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и нежелательных эффектов, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира (см. раздел «Особые указания»).
Анальгетики
Бупренорфин	16 каждые 24 ч	100 каждые 12 ч					↑ на 57 %		↑ на 77 %
Норбупренорфин		↑ на 33 %		↑ на 108 %
Глюкуронидные метаболиты		↔		↔
	Увеличение концентрации бупренорфина и его активного метаболита в плазме крови не приводило к клинически значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов с толерантностью к опиоидам, поэтому коррекция дозы бупренорфина или ритонавира при одновременном назначении этих препаратов может не потребоваться. Если ритонавир используется в комбинации с другим ингибитором протеазы ВИЧ и бупренорфином, следует ознакомиться с инструкцией по применению препарата для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ с целью получения информации о дозировке.
Петидин, пироксикам, пропоксифен	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Фентанил	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания)
Метадон¹	5 однократно	500 каждые 12 ч					↓ на 36 %		↓ на 38 %
	Может потребоваться увеличение дозы метадона при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя вследствие индукции глюкуронирования. Вопрос о коррекции дозы следует рассматривать на основании клинической реакции пациента на терапию метадоном.
Морфин	Концентрация морфина может снижаться вследствие индукции глюкуронирования под влиянием одновременного назначения ритонавира при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя.
Антиангинальные препараты
Ранолазин	Из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром предполагается увеличение концентрации ранолазина. Совместный приём с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),
Антиаритмические препараты
Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),
Дигоксин	0,5 однократно внутривенно	300 каждые 12 ч, 3 дня					↑ на 86 %		Н/О
	0,4 однократно внутрь	200 каждые 12 ч, 13 дней					↑ на 22 %		↔
	Это взаимодействие может быть связано с модификацией опосредованного Р- гликопротеином эффлюксного транспорта дигоксина под влиянием ритонавира при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Увеличение концентрации дигоксина, наблюдающееся у пациентов, получающих ритонавир, может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции (см. раздел «Особые указания»).
Противоастматические препараты
Теофиллин¹	3 мг/кг каждые 8 ч	500 каждые 12 ч					↓ на 43 %		↓ на 32 %
	Может потребоваться увеличение дозы теофиллина при одновременном назначении с ритонавиром вследствие индукции изофермента цитохрома CYP1A2.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб	20 однократно	200 каждые 12 ч (за 1 ч до приёма афатиниба)					↑ на 48 %		↑ на 39 %
	40 однократно	200 каждые 12 ч (одновременно с приёмом афатиниба)					↑ на 19%		↑ на 4 %
	40 однократно	200 каждые 12 ч (через 6 ч после приёма афатиниба)					↑ на 11 %		↑ на 5 %
	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина ритонавиром. Увеличение AUC и C_max зависит от времени приёма ритонавира. Следует соблюдать осторожность при применении афатиниба с ритонавиром (см. инструкцию по применению афатиниба). Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с афатинибом.
Церитиниб	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении церитиниба и ритонавира. Рекомендации по корректировке дозы см. в инструкции для церитиниба. Необходимо проводить мониторинг побочных реакций, связанных с церитинибом
Абемациклиб	В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. В случае, если одновременного применения данных препаратов избежать не удается, необходима коррекция дозы абемациклиба в соответствии с его инструкцией по применению. Необходим мониторинг нежелательных явлений, которые могут быть вызваны применением абемациклиба.
Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться при одновременном назначении с ритонавиром, что приводит к возможному повышению частоты нежелательных реакций.
Ибрутиниб	При совместном применении с ритонавиром может произойти повышение концентрации препаратов в сыворотке крови. Совместное применение ибрутиниба и ритонавира может усилить действие ибрутиниба, что может привести к серьёзному риску развития синдрома лизиса опухоли.
Нератиниб	В связи с ингибированием CYP3A4 ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано по причине риска развития серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе гепатотоксичности (см. раздел «Противопоказания»).
Венетоклакс	Вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке крови и, как следствие, повышение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы наращивания дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению на венетоклакс). У пациентов, завершивших фазу наращивания дозы и принимающих постоянную суточную доза венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию на венетоклакс).
Энкорафениб, ивосидениб	Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба и ритонавира может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск развития серьёзных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT.
Апалутамид	Поскольку апалутамид является умеренным/сильным индуктором CYP3A4, это может привести к снижению системного воздействия ритонавира. Кроме того, при одновременном применении апалутамида с ритонавиром концентрации апалутамида в сыворотке могут возрастать, что может повысить риск развития серьезных нежелательных реакций, таких как судороги. Одновременное применение апалутамида и ритонавира противопоказано (см. раздел « Противопоказания».
Антикоагулянты
Ривароксабан	10 однократно	600 каждые 12 ч					↑ на 153 %		↑ на 55 %
	Ингибирование изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина приводит к увеличению концентрации ривароксабана в плазме крови и его фармакодинамических эффектов, что может привести к увеличению риска кровотечения. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендуется.
Ворапаксар	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A ритонавиром. Совместное применение ворапаксара и ритонавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению ворапаксара).
Варфарин	5 однократно	400 каждые 12 ч
S-Варфарин		↑ на 9 %		↓ на 9 %
R-Варфарин		↓ на 33 %		↔
	Индукция изоферментов цитохрома CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентрации R-варфарина. в то время как влияния на фармакокинетику S- варфарина при одновременном назначении с ритонавиром практически не отмечается. Снижение концентрации R-варфарина может привести к уменьшению степени антикоагуляции, поэтому рекомендуется контролировать антикоагулянтные параметры, если варфарин назначается одновременно с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4 при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата и в результате ожидается увеличение концентрации карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и карбамазепина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты.
Дивальпроекс, ламотриджин, фенитоин	Ритонавир индуцирует окисление под действием изофермента цитохрома CYP2C9 и глюкуронирование при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается уменьшение концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. При одновременном применении ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их концентрацию в сыворотке крови и терапевтические эффекты. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в сыворотке крови.
Антидепрессанты
Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин	Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается увеличение концентрации имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении антиретровирусных доз ритонавира с этими препаратами рекомендуется внимательно контролировать их терапевтические и нежелательные эффекты (см. раздел «Особые указания»).
Дезипрамин	100, однократный приём внутрь	500 каждые 12 ч					↑ на 145 %		↑ на 22 %
	AUC и С_mах 2-гидроксиметаболита снижались на 15 и 67 %, соответственно. Рекомендуется снижение дозы дезипрамина при одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата.
Тразодон	50 однократно	200 каждые 12 ч					↑ в 2,4 раза		↑ на 34 %
	Отмечалось увеличение частоты связанных с тразодоном нежелательных реакций при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Если тразодон назначается одновременно с ритонавиром, эту комбинацию следует применять с осторожностью, назначая вначале наименьшую эффективную дозу тразодона и контролируя терапевтическую эффективность и переносимость.
Лекарственные препараты для лечения подагры
Колхицин	Ожидается увеличение концентрации колхицина при его одновременном назначении с ритонавиром. Были зарегистрированы жизнеугрожающие и смертельные случаи при одновременном применении колхицина и ритонавира (ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 и Р-гликопротеина) у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению колхицина.
Антигистаминные препараты
Астемизол, терфенадин	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),
Фексофенадин	Ритонавир может изменять опосредованный Р-гликопротеином эффлюксный транспорт фексофенадина при применении в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к увеличению концентрации фексофенадина. Увеличение концентрации фексофенадина может уменьшаться с течением времени по мере развития индукции.
Лоратадин	Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается увеличение концентрации лоратадина в плазме крови. При одновременном применении ритонавира и лоратадина необходимо внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты.
Антимикробные препараты
Фузидовая кислота	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин¹ Метаболит 25-О- дезацетилрифабутин	150 в сутки		500 каждые 12 ч		↑ в 4 раза ↑ в 38 раз				↑ в 2,5 раза ↑ в 16 раз
	Вследствие выраженного увеличения AUC рифабутина одновременное применение рифабутина с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю для некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ при одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Следует ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. Следует ознакомиться с официальным руководством по лечению туберкулёза у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Рифампицин	Несмотря на то, что рифампицин может индуцировать метаболизм ритонавира ограниченные данные указывают на то, что при одновременном применении высоких доз ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) с рифампицином дополнительный индуцирующий эффект рифампицина (помимо собственного эффекта ритонавира) невелик и может не оказывать клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира при терапии высокими дозами ритонавира. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.
Вориконазол	200 каждые 12 ч		400 каждые 12 ч		↓ на 82 %				↓ на 66 %
	200 каждые 12 ч		100 каждые 12 ч		↓ на 39 %				↓ на 24 %
	Одновременное использование ритонавира в качестве антиретровирусного препарата и вориконазола противопоказано из-за уменьшения концентрации вориконазола (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя следует избегать, кроме случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола.
Атовахон	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата индуцирует глюкуронирование, и в результате ожидается уменьшение концентрации атовахона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать концентрацию атовахона в сыворотке крови и его терапевтические эффекты при одновременном назначении с ритонавиром.
Бедаквилин	Исследования взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия одной дозы бедаквилина и лопинавира/ритонавира при многократном применении AUC бедаквилина увеличивалась на 22 %. Это увеличение, вероятно, связано с действием ритонавира, и может наблюдаться более выраженный эффект при их длительном одновременном применении. Вследствие риска развития связанных с бедаквилином нежелательных явлений одновременного применения следует избегать. Если польза перевешивает риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению бедаквилина).
Кларитромицин 14-ОН-метаболит кларитромицина	500 каждые 12 ч			200 каждые 8 ч			↑ на 77 % ↓ на 100%		↑ на 31 % ↓ на 99 %
	Вследствие большого терапевтического диапазона кларитромицина нет необходимости в снижении его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует одновременно назначать с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %, при клиренсе креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %.
Деламанид	Исследований взаимодействия с ритонавиром в отдельности не проводилось. В исследовании взаимодействия на здоровых добровольцах, в котором применялся деламанид в дозе 100 мг 2 раза в сутки и лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней, наблюдалось увеличение экспозиции метаболита деламанида DM-6705 на 30 %. Вследствие риска удлинения интервала QTc, связанного с метаболитом DM-6705, если одновременное применение деламанида и ритонавира признано необходимым, рекомендуется проводить очень частый мониторинг электрокардиограммы на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению деламанида).
Эритромицин, итраконазол	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации эритромицина и итраконазола в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты эритромицина и итраконазола при их одновременном назначении с ритонавиром.
Кетоконазол	200 в сутки			500 каждые 12 ч		↑ в 3,4 раза			↑ на 55 %
	Ритонавир ингибирует изофермент цитохром-CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола. Вследствие повышения частоты желудочно-кишечных или печёночных нежелательных реакций следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола при его одновременном назначении с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя.
Сульфаметоксазол/ триметоприм²	800/160 однократно			500 каждые 12 ч			↓ на 20 %/ ↑ на 20 %		↔
	Коррекции дозы сульфаметоксазола/триметоприма во время одновременной терапии с ритонавиром обычно не требуется.
Антипсихотические препараты/нейролептики
Клозапин, пимозид	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Галоперидол, рисперидон, тиоридазин	Ритонавир может ингибировать изофермент цитохрома CYP2D6 при применении в качестве антиретровирусного препарата, и в результате ожидается повышение концентраций галоперидола, рисперидона и тиоридазина. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с антиретровирусными дозами ритонавира.
Луразидон	Ввиду ингибирования CYP3A ритонавиром предполагается увеличение концентрации луразидона. Совместный приём с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»),
Кветиапин	Ожидается, что вследствие ингибирования изофермента цитохрома CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина. Одновременное назначение ритонавира и кветиапина противопоказано, так как это может привести к усилению проявлений токсичности, связанной с применением кветиапина (см. раздел «Противопоказания»),
В₂-адреномиметик (длительного действия)
Салметерол	Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4. и в результате ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме крови. Одновременное применение ритонавира и салметерола не рекомендуется.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Амлодипин, дилтиазем, нифедипин	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда данные лекарственные препараты назначаются одновременно с ритонавиром.
Антагонисты эндотелина
Бозентан	Одновременное применение бозентана и ритонавира может увеличивать С_mах в равновесном состоянии и AUC бозентана.
Риоцигуат	Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться из-за ингибирования изофермента цитохрома CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Совместное применение риоцшуата и ритонавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению риоцигуата).
Производные алкалоидов спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта
Цизаприд	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Антагонисты рецепторов Г и РГ
Элаголикс	Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить концентрацию элаголикса путём ингибирования CYP3A и Р-гликопротеина. Известные серьезные нежелательные реакции при применении элаголикса — суицидальные мысли и повышение уровней печёночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, который может уменьшать системное воздействие ритонавира. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса для получения информации о дозах элаголикса при применении с сильными ингибиторами CYP3A4.
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС
Глекапревир/ пибрентасвир	В связи с ингибированием Р-гликопротеина, BCRP и ОАТР1В ритонавиром концентрации в сыворотке могут увеличиваться. Одновременное применение ритонавира и глекапревира/пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира.
Ингибитор протеазы вируса гепатита С
Симепревир	200 1 раз в сутки		100 каждые 12 ч				↑ в 7,2 раза		↑ в 4,7 раза
	Ритонавир увеличивает концентрацию симепревира в плазме крови в результате ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с симепревиром.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин	Ожидается, что концентрации в плазме крови тех ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя будут заметно повышаться. В связи с тем, что повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут увеличивать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных препаратов с ритонавиром противопоказана (см. раздел «Противопоказания»), Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A. Несмотря на то, что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4, и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Ингибиторы киназы
Фостаматиниб	Одновременное применение фостаматиниба и ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения.
Гормональные контрацептивы
Этинилэстрадиол	50 мкг однократно		500 каждые 12 ч				↓ на 40 %		↓ на 32 %
	Вследствие снижения концентрации этинилэстрадиола следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при одновременном использовании эстрогенсодержащих контрацептивов и ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир может изменять профиль маточных кровотечений и снижать эффективность эстрадиолсодержащих контрацептивов (см. раздел «Особые указания»).
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, такролимус, эверолимус	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A4, и в результате ожидается увеличение концентрации циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда эти лекарственные препараты назначаются одновременно с ритонавиром.
Препараты, понижающие концентрацию липидов
Ломитапид	Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по применению для ломитапида).
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)
Аванафил	50 однократно		600 каждые 12 ч				↑ в 13 раз		↑ в 2,4 раза
	Одновременное использование аванафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Силденафил	100 однократно		500 каждые 12 ч				↑ в 11 раз		↑ в 4 раза
	Одновременно назначать силденафил для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя следует с осторожностью; доза силденафила не должна превышать 25 мг каждые 48 ч (также см. раздел «Особые указания»). Одновременное использование силденафила пациентами с лёгочной артериальной гипертензией с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Тадалафил	20 однократно		200 каждые 12 ч				↑ на 124 %		↔
	Одновременно назначать тадалафил для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя следует с осторожностью и в сниженных дозах (не более 10 мг тадалафила каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные реакции (см. раздел «Особые указания»). Если тадалафил используется для лечения лёгочной артериальной гипертензии одновременно с ритонавиром, следует ознакомиться с инструкцией по применению тадалафила.
Варденафил	5 однократно		600 каждые 12 ч				↑ в 49 раз		↑ в 13 раз
	Одновременное применение варденафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Седативные/снотворные препараты
Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам для приёма внутрь и для парентерального введения	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Мидазолам в значительной степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может вызвать значительное увеличение концентрации этого бензодиазепина. Исследований лекарственного взаимодействия при одновременном применении ритонавира с бензодиазепинами не проводилось. На основании данных для других ингибиторов изофермента цитохрома CYP3 А4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме крови будет значительно выше, когда мидазолам назначается в форме для приёма внутрь, поэтому одновременное применение ритонавира с мидазоламом для приёма внутрь противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), и следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира и мидазолама для парентерального введения. Данные для одновременного использования мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы ВИЧ указывают на возможность увеличения концентрации мидазолама в плазме крови в 3–4 раза. Если ритонавир применяется одновременно с мидазоламом для парентерального введения, это должно выполняться в отделении реанимации и интенсивной терапии или в аналогичных условиях, которые обеспечивают клинический контроль и оказание соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует рассматривать возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если мидазолам назначается неоднократно.
Триазолам	0,125 однократно		200, 4 дозы				↑ в 20 раз		↑ на 87 %
	Одновременное применение ритонавира может приводить к повышению концентрации триазолама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Петидин Метаболит норпетидин	50 внутрь однократно		500 каждые 12 ч				↓ на 62 %		↓ на 59 %
	↑ на 47 %		↑ на 87 %
	Использование нетидина и ритонавира противопоказано вследствие повышения концентрации метаболита норпетидина, который оказывает обезболивающее и стимулирующее деятельность ЦНС действие. Повышение концентрации норпетидина может увеличить риск эффектов со стороны ЦНС (например, эпилептиформных припадков), см. раздел «Противопоказания».
Алпразолам	1 однократно		200 каждые 12 ч, 2 дня				↑ в 2,5 раза		↔
	500 каждые 12 ч, 10 дней				↓ на 12 %		↓ на 16 %
	Ритонавир после начала его приёма ингибирует метаболизм алпразолама. После использования ритонавира в течение 10 дней не наблюдалось ингибирующего действия ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней, когда алпразолам назначается одновременно с ритонавиром при применении последнего в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя, до развития индукции метаболизма алпразолама.
Буспирон	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цигохрома CYP3A, и в результате ожидается увеличение концентрации буспирона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда буспирон назначается одновременно с ритонавиром.
Снотворное средство
Золпидем	5		200,4 дозы				↑ на 28 %	↑ на 22 %
	Золпидем и ритонавир можно одновременно применять при тщательном контроле возможного чрезмерного седативного эффекта.
Препараты для лечения никотиновой зависимости
Бупропион	150		100 каждые 12 ч				на 22 %		1 на 21 %
	150		600 каждые 12 ч				↑ на 66 %		1 на 62 %
	Бупропион в основном метаболизируется изоферментом цитохрома CYP2B6. При одновременном применении бупропиона с повторными дозами ритонавира ожидается снижение концентрации бупропиона. Эти эффекты, как полагают, отражают индукцию метаболизма бупропиона. Тем не менее, так как также было показано, что ритонавир ингибирует изофермент цитохрома CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от долгосрочного применения ритонавира, не отмечалось значимого взаимодействия с бупропионом после кратковременного назначения низких доз ритонавира (200 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней), что указывает на возможное начало снижения концентрации бупропиона через несколько дней после начала одновременной терапии с ритонавиром.
Глюкокортикостероиды
Флутиказона пропионат, применяемый ингаляционно, интраназально или посредством инъекций, будесонид, триамцинолон	Были описаны случаи системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (в упомянутом исследовании концентрация кортизола в плазме крови снижалась на 86 %), у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционную или интраназальную форму флутиказона пропионата; аналогичные эффекты могут также отмечаться при назначении ритонавира с другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A, например, с будесонидом и триамцинолоном. Следовательно, одновременное назначение ритонавира при применении в качестве антиретровирусного препарата или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»). Следует рассматривать возможность снижения дозы глюкокортикостероидов с тщательным контролем местных и системных эффектов или перевод пациента на глюкокортикостероид, который не является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидов может потребоваться постепенное уменьшение дозы в течение более длительного периода.
Дексаметазон	Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата ингибирует изофермент цитохрома CYP3A, и в результате ожидается увеличение концентрации дексаметазона в плазме крови. Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда дексаметазон назначается одновременно с ритонавиром.
Преднизолон	20		200 каждые 12 ч				↑ на 28 %		↑на 9 %
	Рекомендуется внимательно контролировать терапевтические и нежелательные эффекты, когда преднизолон назначается одновременно с ритонавиром. AUC метаболита преднизолона увеличивалась на 37 и 28 % после 4 и 14 дней терапии ритонавиром соответственно.

Н/О — не определено

На основании сравнения параллельных групп.
Сульфаметоксазол применяли одновременно с триметопримом.

Получены сообщения о развитии нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном. Нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия.

В дополнение к перечисленным выше взаимодействиям следует учитывать возможность увеличения терапевтических и токсических эффектов вследствие вытеснения связанных с белками одновременно применяемых лекарственных препаратов, так как ритонавир в значительной степени связывается с белками.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Важная информация о взаимодействиях ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя также содержится в инструкции по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н₂-гистаминовыхрецепторов

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрации одновременно применяемых ингибиторов протеазы ВИЧ. Для получения дополнительной информации о влиянии одновременного применения препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, следует ознакомиться с инструкцией по применению для одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ. На основании исследований взаимодействия с усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир, атазанавир) можно говорить, что одновременное назначение омепразола или ранитидина не оказывает существенного влияния на эффективность ритонавира при его применении в качестве фармакокинетического усилителя, несмотря на незначительное изменение экспозиции (около 6–18 %).

Особые указания

Ритонавир не излечивает от ВИЧ-1 инфекции и СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

При применении ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии доказано эффективное подавление вируса, что значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путём, однако, при этом полностью риск передачи ВИЧ исключён быть не может.

Пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции.

При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (например, в случаях, когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя других ингибиторов протеаз ВИЧ) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз ВИЧ.

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией

Рекомендуется дополнительный мониторинг при возникновении диареи. Относительно высокая частота диареи во время лечения ритонавиром может привести к нарушению всасывания и снижению эффективности (вследствие снижения комплаентности) ритонавира или других одновременно применяемых лекарственных средств. Серьёзная персистирующая рвота и/или диарея, связанная с использованием ритонавира, также может привести к нарушению функции почек. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа A или B, получающих лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был дополнительно назначен фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами вирусных протеаз ВИЧ было продолжено или возобновлено. Имеются утверждения о наличии причинно-следственной связи, хотя механизм действия установлен не был. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и показатели обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Для повышения концентрации липидов в некоторых случаях существуют свидетельства воздействия терапии, в то время как свидетельств связи прироста массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. При отслеживании концентрации липидов и глюкозы в крови следует ориентироваться на разработанные руководства по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в зависимости от клинической ситуации.

Необходимо иметь в виду возможность панкреатита при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) и отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, а в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом РИТОНАВИР следует прекратить.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведёт к серьёзным клиническим состояниям или ухудшению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев от начала кАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) фокальные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Все симптомы воспаления должны быть дополнительно оценены, а при необходимости следует начать лечение.

Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако это происходит в разные сроки, даже спустя много месяцев после начала лечения.

Заболевания печени

Ритонавир не следует назначать пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.

При назначении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C необходимо ознакомиться с инструкцией по применению соответствующих препаратов.

У пациентов с имеющимся в анамнезе нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует тщательно наблюдать в соответствии со стандартными протоколами лечения. Если у этих пациентов появляются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек

Не ожидается снижение общего клиренса ритонавира у пациентов с нарушением функции почек в связи с незначительным почечным клиренсом ритонавира.

На фоне применения с тенофовира дизопроксила фумаратом в клинической практике сообщалось о развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии, хотя этиология этого осложнения считается многофакторной (факторами риска в том числе являются применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль в суставах, их тугоподвижность, трудности при движении, ему следует обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

На фоне приёма ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приёме ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов ритонавир следует применять с осторожностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата

Следующие предупреждения и меры предосторожности следует учитывать, когда ритонавир используется в качестве антиретровирусного средства. Если ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя в дозе 100 мг и 200 мг, нельзя считать, что следующие предупреждения и меры предосторожности также будут применяться. Когда ритонавир используется в качестве фармакокинетического усилителя, необходимо учитывать полную информацию о предупреждениях и мерах предосторожности для соответствующего ингибитора протеазы ВИЧ, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего препарата.

Ингибиторы ФДЭ-5

Следует проявлять особую осторожность при назначении силденафила или тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих ритонавир. Ожидается, что одновременное применение ритонавира с этими лекарственными препаратами значительно повысит их концентрацию в плазме крови и может привести к развитию нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила с ритонавиром противопоказано. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4. поэтому одновременное использование ритонавира с симвастатином или ловастатином противопоказано вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и снижать дозы при одновременном назначении ритонавира с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A4. Несмотря на то, что элиминация розувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A, описано повышение экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия не ясен, но может быть результатом ингибирования переносчика. При одновременном назначении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента цитохрома CYP3A4. и их взаимодействия с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Колхицин

Среди пациентов, принимавших колхицин и мощные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A, такие как ритонавир, выявлены случаи угрожающего жизни и смертельного взаимодействия препаратов. Совместное применение колхицина и ритонавира противопоказано.

Дигоксин

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим дигоксин, поскольку ожидается, что одновременное применение ритонавира с дигоксином приведет к увеличению концентрации дигоксина. Увеличение концентрации дигоксина может уменьшаться с течением времени.

У пациентов, которые уже принимают дигоксин, следует уменьшить его дозу вдвое при начале терапии ритонавиром, и за пациентами необходимо наблюдать более внимательно, чем обычно, в течение нескольких недель после начала одновременного применения ритонавира и дигоксина.

У пациентов, уже принимающих ритонавир на момент начала лечения дигоксином, лечение дигоксином должно вводиться более постепенно, чем обычно. В этот период необходимо проводить более интенсивный мониторинг уровня дигоксина, а при необходимости следует проводить корректировку дозы, исходя из клинических и электрокардиографических данных и уровня дигоксина.

Этинилэстрадиол

Следует использовать барьерные или иные средства контрацепции, кроме гормональных препаратов, при использовании ритонавира в терапевтических или низких дозах, так как ритонавир может снижать эффективность гормональных контрацептивов и изменять профиль маточных кровотечений при одновременном назначении с эстрадиол-содержащими контрацептивами.

Глюкокортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются системой изофермента цитохрома CYP3A4, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников.

Тразодон

Следует проявлять особую осторожность при назначении ритонавира пациентам, принимающим тразодон. Тразодон является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, и ожидается, что одновременное применение ритонавира приведёт к увеличению концентрации тразодона. В исследованиях взаимодействия (при однократном применении) у здоровых добровольцев наблюдались такие нежелательные реакции, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок.

Ривароксабан

Не рекомендуется применять ритонавир у пациентов, получающих ривароксабан, вследствие увеличения риска кровотечения.

Риоцигуат

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия риоцигуата.

Воралаксар

Совместное применение не рекомендуется из-за возможного усиления воздействия ворапаксара.

Бедаквилин

Сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ, могут увеличивать экспозицию бедаквилина, что в свою очередь может повышать риск развития связанных с бедаквилином нежелательных реакций. Таким образом, следует избегать назначения бедаквилина в комбинации с ритонавиром. Тем не менее, если польза перевешивает потенциальный риск, одновременно назначать бедаквилин с ритонавиром необходимо с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию по применению для бедаквилина).

Деламанид

Одновременное применение деламанида с сильным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (ритонавиром) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что может приводить к удлинению интервала QTc. Таким образом, если одновременное применение деламанида и ритонавира необходимо, рекомендуется очень часто контролировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию по применению для деламанида).

Ритонавир при применении в качестве фармакокинетического усилителя

Профили взаимодействия с ингибиторами протеазы ВИЧ, применяемых одновременно с низкой дозой ритонавира, зависят от конкретного одновременно применяемого ингибитора протеазы ВИЧ.

Описание механизмов и возможных механизмов, способствующих профилю взаимодействия с ИП см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Также следует ознакомиться с инструкцией по применению соответствующего ИП.

Саквинавир

Не следует назначать ритонавир в дозах выше 100 мг два раза в сутки. Показано, что более высокие дозы ритонавира связаны с повышенной частотой развития нежелательных реакций. Одновременное применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжёлых нежелательных реакций, в основном диабетического кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени.

Вследствие риска тяжёлой гепатотоксичности (проявляющейся в виде повышения активности трансаминаз) саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином.

Типранавир

Имеются сведения, что одновременное применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печёночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях.

Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом B или C, поскольку у них повышен риск гепатотоксического действия этих препаратов.

Дозы ритонавира менее 200 мг два раза в сутки не следует использовать вместе с типранавиром, так как это может ухудшить профиль эффективности комбинации.

Фосампренавир

Ритонавир в дозах выше, чем 100 мг два раза в сутки, не изучался при одновременном применении с фосампренавиром в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности комбинации, и поэтому не рекомендуется.

Атазанавир

Одновременное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше, чем 100 мг один раз в сутки, не изучалось в клинических исследованиях. Использование более высоких доз ритонавира может ухудшить профиль безопасности атазанавира (кардиологические эффекты, гипербилирубинемия), и поэтому совместное применение не рекомендуется. В случае если атазанавир с ритонавиром применяются одновременно с эфавирензом, дозу ритонавира можно увеличить до 200 мг один раз в сутки. В этом случае необходим тщательный клинический мониторинг. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению атазанавира.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 30 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой из полипропилена с контролем первого вскрытия.

Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической.

Одну банку или 1, 3, 6, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Хранение

При температуре не выше 25 °C во вторичной упаковке (пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

Биохимик, АО, Российская Федерация

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия

129090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13

Производитель

АО «Биохимик», Россия

Юридический адрес: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15А

Адрес места производства: 430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15А

Тел.: +7 (8342) 38-03-68

E-mail: biohimic@biohimic.ru, www.biohimik.ru

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия

129090, г. Москва, проспект Мира, дом 13, строение 1, офис 13

Тел.: 8-800-777-86-04 (бесплатно), +7 (495) 640-25-28

E-mail: reception@promo-med.ru

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Ритонавир:

Характеристики препарата

Условия отпуска:Отпускают по рецепту
МНН:Ритонавир

Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом.

Ритонавир

Регистрационный номер

Торговое наименование

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Влияние на ЭКГ

Резистентность

Фармакодинамические клинические данные

Фармакокинетика

Всасывание

Влияние пищи на пероральное всасывание

Распределение

Метаболизм

Выведение

Особые группы пациентов

Дети

Пациенты пожилого возраста

Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с нарушением функции печени

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Грудное вскармливание

Фертильность

Способ применения и дозы

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Взрослые

Дети

Почечная недостаточность

Печёночная недостаточность

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Взрослые

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП)

Дети (3 года и старше)

Пациенты пожилого возраста

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с печёночной недостаточностью

Дети

Побочное действие

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Отдельные нежелательные реакции

Показатели метаболизма

Дети

Передозировка

Лечение

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного препарата

Лекарственные препараты, которые влияют на концентрацию ритонавира в крови

Лекарственные препараты, концентрации которых изменяются под действием ритонавира

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-гистаминовыхрецепторов

Особые указания

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией

Гемофилия

Масса тела и показатели обмена веществ

Синдром восстановления иммунитета

Заболевания печени

Заболевания почек

Остеонекроз

Удлинение интервала PR

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата

Ингибиторы ФДЭ-5

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Колхицин

Дигоксин

Этинилэстрадиол

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н₂-гистаминовыхрецепторов