ЭЛПИДА^® КОМБИ

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

1 таблетка содержит:

действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300,00 мг (в пересчёте на тенофовира дизопроксил 245,00 мг), элсульфавирин натрия 20,70 мг (в пересчёте на элсульфавирин 20,00 мг), эмтрицитабин 200,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон К-30, магния стеарат;

плёночная оболочка: Вивакоат® РС-8Т-181 синий [лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, краситель индигокармин (E132)].

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) (в связи с отсутствием данных);
• Нарушение функции почек средней и тяжёлой степени тяжести (КК <60 мл/мин);
• Одновременный приём с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• Одновременный приём с другими препаратами, содержащими элсульфавирин;
• Одновременный приём с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• Одновременный приём с аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрел + этинилэстрадиолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Следует избегать одновременного приёма с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• Не рекомендуется одновременный приём с другими лекарственными препаратами, содержащими диданозин. Совместный приём тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• Пациентам с сахарным диабетом;
• Пожилым пациентам (в возрасте старше 65 лет);
• Пациентам с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронические гепатиты (см. раздел «Особые указания»);
• Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью);
• Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов;
• Пациентам с тяжёлой анемией и панцитопенией;
• При одновременном приёме с нестероидными противовоспалительными препаратами; ингибиторами протеазы ВИЧ, усиленными ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• При одновременном приёме с противовирусными препаратами для лечения вирусного гепатита B (ВГВ) или C (ВГС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• При одновременном приёме с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Обширные данные, полученные на выборке среднего объёма у беременных (более 1 000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорождённого, которые были бы связаны с приёмом тенофовира или эмтрицитабина.

В настоящее время данных по применению элсульфавирина у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия элсульфавирина не обнаружено. При лечении элсульфавирином следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надёжные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами. Поскольку элсульфавирин имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надёжные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом. Перед началом лечения препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ противопоказан во время беременности. Если незапланированная беременность наступает во время применения препарата, женщина должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир и эмтрицитабин выделяются в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли элсульфавирин в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира, элсульфавирина и эмтрицитабина на новорождённых/детей недостаточны.

При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ инфекции.

Терапия препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ в период грудного вскармливания противопоказана.

Фертильность

Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие тенофовира и эмтрицитабина на репродуктивную функцию.

В клинических исследованиях влияние элсульфавирина на фертильность у людей не изучалась.

Препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ принимается внутрь. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетку нельзя разжёвывать или разламывать.

Терапию препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ инфекции. Рекомендованная доза препарата у взрослых — по 1 таблетке 1 раз в сутки. В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приёма одного из компонентов препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ, пациента следует перевести на схему APT с возможностью приёма отдельных препаратов эмтрицитабина, тенофовира и элсульфавирина. Пожалуйста, обратитесь к инструкциям по медицинскому применению указанных препаратов.

В случае пропуска очередной дозы препарата

Если пациент не принял препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ в привычное время, и с момента установленного времени приёма прошло менее 6 ч, следует принять пропущенную таблетку как можно скорее. Следующую таблетку необходимо принять в установленное время.

Если с момента установленного времени приёма прошло более 6 ч, следует продолжить приём на следующий день в установленное время.

В случае возникновения рвоты после приёма препарата

Если в течение 1 ч после приёма препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ возникла рвота, следует принять ещё 1 таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 ч после приёма препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ, то ещё 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ, тем не менее его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью), поэтому он противопоказан этой группе пациентов (см. раздел «Противопоказания»),

Лечение необходимо проводить под контролем активности сывороточных аминотрансфераз. У пациентов с появлением клинических признаков заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности.

Пациенты с нарушением функции почек

Приём препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжёлой степеней тяжести (КК <60 мл/мин) противопоказан, так как этой группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что невозможно осуществить при применении комбинированного препарата.

Приём элсульфавирина у этой группы пациентов не изучался (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с коинфекцией

В случае коинфекции ВИЧ и хронического гепатита С при совместном применении препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ и комбинации даклатасвира и софосбувира коррекции доз препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ и софосбувира не требуется, а доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

ВИЧ-1 инфекция

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном КИ взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12 %) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Данные о побочных реакциях в виде сводной таблицы

Побочные реакции, наблюдавшиеся в КИ и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1- инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ, приводятся ниже в таблице 1.

Частота нежелательных лекарственных реакций по органам и системам приведена согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 1

¹ Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

³ Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых КП с участием взрослых или КИ с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей или в рандомизированных контролируемых КИ или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчёта, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых КИ (n = 1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых КИ и в расширенной программе доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену препарата (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма

В ходе APT масса тела, уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приёмом комбинированной APT. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Другие особые группы пациентов

Лица с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

Коинфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ- инфицированных пациентов, которые коинфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения.

Приблизительно 10 % дозы тенофовира и до 30 % дозы эмтрицитабина могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путём перитонеального диализа.

Случаев передозировки элсульфавирином выявлено не было. В случае передозировки лечение должно состоять из принятия мер по уменьшению всасывания элсульфавирина (промывание желудка, приём адсорбентов), контролю жизненных показателей и состояния основных органов и систем. Для ускорения выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует.

Поскольку в препарате ЭЛПИДА^® КОМБИ содержится тенофовир, эмтрицитабин и эл- сульфавирин, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими действующими веществами, могут возникать также при применении препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ. Приём эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приёма каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также КИ фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение противопоказано

Поскольку препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ содержит тенофовир, эмтрицитабин, то его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин, так как это может привести к передозировке нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Приём препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ противопоказан одновременно с адефовиром (см. таблицу 2), аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрелом, этинилэстрадиолом (см. таблицу 3).

Одновременное применение не рекомендовано

Диданозин

Одновременное применение препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ и диданозина не рекомендуется (см. таблицу 2 и раздел «Особые указания»).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тено-
фовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Другие лекарственные препараты

Взаимодействия между отдельными компонентами препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ — тенофовиром и эмтрицитабином и другими лекарственными препаратами представлены ниже в таблице 2 (увеличение обозначено — «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки — «b.i.d.» и 1 раз в сутки — «q.d.»). При наличии 90 % доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.

Таблица 2

НВ = не вычислялось.

¹Данные, полученные при одновременном приёме ледипасвира/софосбувира. Отсроченное во времени назначение (с интервалом в 12 ч) дало сходные результаты.

²Преобладающий метаболит софосбувира в системном кровообращении.

³Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, характерной для пациентов, инфицированных ВГС.

Информация о взаимодействии элсульфавирина с другими лекарственными препаратами (ЛП) представлена в таблице 3.

Таблица 3

↑ — повышение;

↓ — снижение;

↔ — без изменений;

Ctrough — равновесная концентрация вещества (лекарственного препарата) в крови в нг/мл;

C_max — максимальная концентрация вещества (лекарственного препарата) в крови в нг/мл;

AUC — площадь под кривой, фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение времени наблюдения.

Ниже приведены лекарственные препараты, которые следует использовать с особой осторожностью при невозможности найти альтернативные схемы лечения с использованием ЭЛПИДА^® КОМБИ.

Субстраты CYP2B6 и CYP3A4

Иммуносупрессоры: циклоспорин, такролимус, сиролимус.

Химиотерапевтические препараты: доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб.

Азольные противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол.

Макролиды: эритромицин, кроме азитромицина.

Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: циталопрам, норфлуоксетин, сертралин.

Другие антидепрессанты: миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон.

Антипсихотики: галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид.

Опиоидные анальгетики: алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол. трамадол.

Бензодиазепины: алпрозолам, мидазолам, триазолам, диазепам.

Снотворные препараты: зопиклон, залеплон, золпидем.

Статины: ловастатин, симвастатин, церивастатин, кроме правастатина и розувастатина. Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин,нитрендипин, нисолдипин, бепридил.

Антиаритмики: амиодарон, дронедарон, хинидин.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5: силденафил, тадалафил.

Агонисты и антагонисты половых гормонов: финастерид, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, торемифен, бикалутамид.

Антагонисты H₁-рецепторов: терфенадин, астемизол, хлорфенамин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир.

Некоторые глюкокортикостероиды: будесонид, гидрокортизон, дексаметазон.

Другие субстраты CYP2B6

Бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

Другие субстраты CYP3A4

Апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон.

Алкалоиды спорыньи: эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин.

Антиретровирусные препараты

В рамках КИ III фазы в качестве стандартной базисной APT, наряду с элсульфавирином или эфавирензом пациентам назначалась фиксированная комбинация доз НИОТ — тенофовир и эмтрицитабин.

В КИ по оценке межлекарственного взаимодействия установлено, что совместный приём элсульфавирина и ралтегравира или комбинации дарунавир/ритонавир не оказывает значимого влияния на ФК параметры данных препаратов. Незначительные изменения ФК параметров и экспозиции (в пределах 30 %) не требуют корректировки стандартного режима дозирования данных препаратов.

Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином приводит к развитию тяжёлых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), характерных для атазанавира. усиленного ритонавиром.

Совместный приём элсульфавирина и долутегравира приводит к снижению экспозиции долутегравира на 43 %, что требует коррекции дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки.

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита элсульфавирина к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ пациентам с тяжёлой анемией и панцитопенией.

Воздействие на костную ткань

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

В контролируемом 144-недельном КИ по сравнению тенофовира дизопроксила со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПКТ бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако в течение 144 недель не наблюдалось повышение риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани.

В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные снижения МПКТ наблюдали у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. Для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения.

Влияние пищи

Препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ необходимо принимать с едой.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной APT возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привести к серьёзным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci

(P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Масса тела и метаболические параметры

На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная APT ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдалённые последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приёмом препаратов, такими как продолжительная APT и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.

Оппортунистические инфекции

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получающие препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Остеонекроз

Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную APT. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия препарата

Аналоги нуклеозидов и аналоги нуклеотидов могут влиять на митохондриальную функцию в различной степени, и наиболее выражено это влияние при использовании ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорождённых, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов; в основном, это касается схем лечения с зидовудином. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Изредка поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Полученные данные необходимо учитывать для каждого ребёнка, перенёсшего внутриутробное воздействие нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, у которого есть серьёзные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Противопоказано применение препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Приём препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ противопоказан одновременно с адефовиром, аторвастатином. омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрелом, этинилэстрадиолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не следует применять препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших тенофовира дизопроксил и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксил в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный приём тенофовира дизопросксила с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или велпатасвиром, воксилапревиром и софосбувиром

Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила и ледипасви- ра/софосбувира, велпатасвира/софосбувира или велпатасвира/воксилапревира/софосбувира повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при их применении со схемами лечения ВИЧ инфекции, включающими тенофовира дизопроксил и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат).

Безопасность тенофовира дизопроксила при его совместном приёме с ледипасви- ром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением, особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Необходимо контролировать пациентов, принимающих ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир параллельно с тенофовира дизопроксилом и усиленным ингибитором ВИЧ-протеазы, на предмет нежелательных реакций, обусловленных действием тенофовира дизопроксила.

Совместный приём тенофовира дизопроксила и диданозина

Совместный приём не рекомендован, поскольку это приводит к 40–60-процентному увеличению системной экспозиции диданозина, что может повышать риск нежелательных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Совместный приём тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки сопровождался значительным снижением числа клеток CD4, возможно, из- за внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина в 250 мг, которую вводят совместно при терапии тенофовира дизопроксилом, связывают с сообщениями о высоких степенях вирусологической неэффективности лечения при различных испытанных комбинациях.

Тройная нуклеозидная терапия

Есть сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении резистентности у пациентов с начальной стадией ВИЧ инфекции при комбинированном приёме тенофовира дизопроксила, ламивудина и абакавира, а также ламивудина с диданозином при схеме приёма 1 раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют близкое структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Поэтому могут наблюдаться сходные проблемы при приёме препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ с третьим нуклеозидным аналогом.

Особые группы пациентов

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Пациенты с заболеваниями печени

Безопасность и эффективность тенофовира + эмтрицитабина у пациентов, у которых серьёзные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.

Нарушение функции печени лёгкой и средней степени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на ФК параметры элсульфавирина. В связи с этим коррекции дозы элсульфавирина у таких пациентов не требуется. Однако препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. раздел «С осторожностью»). Лечение необходимо проводить под контролем активности сывороточных аминотрансфераз. У пациентов с появлением клинических признаков заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности.

Применение препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с заболеваниями почек

Нежелательные эффекты со стороны почек

Тенофовир и эмтрицитабин выводятся, главным образом, через почки путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочное действие»).

Контроль функции почек

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1-инфекции препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ.

У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) после 2–4 недель лечения, через 3 месяца лечения и впоследствии каждые 3–6 месяцев.

У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек.

Оценка функции почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов

Если у какого-либо пациента, получающего препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до < 60 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение 1 недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ у пациентов с подтверждённым снижением КК <60 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом ЭЛПИДА*¹ КОМБИ в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено.

Препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК <60 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата. Приём элсульфавирина у этой группы пациентов не изучался (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с коинфекцией

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита B или C

ВИЧ-1-инфицированные пациенты с хроническим ВГВ или ВГС, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжёлых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ инфекции при выборе лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ или ВГС.

При сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», подраздел «Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром или велпатасвиром, воксилапревиром и софосбувиром»).

Исследования препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вирусами гепатита B не проводились. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, принимающие комбинированную APT, входят в группу риска развития тяжёлых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной APT, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии препаратом ЭЛПИДА^® КОМБИ должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены APT. При одновременном применении других лекарственных препаратов с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности сывороточных аминотрансфераз

В случае коинфекции ВИЧ и хронического гепатита С при совместном применении элсульфавирина и комбинации даклатасвира и софосбувира коррекции доз элсульфавирина и софосбувира не требуется, а доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Препарат ЭЛПИДА^® КОМБИ не изучался у лиц старше 65 лет.

Дети

Исследования препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ у детей в возрасте до 18 лет не проводились (см. раздел «Противопоказания»).

Элсульфавирин не провоцирует возникновение ложноположительных реакций на каннабиноиды.

Не проводилось исследований препарата ЭЛПИДА^® КОМБИ для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентов необходимо предупредить, что при проявлении у них бессонницы, головокружении и других нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, им следует избегать управления транспортными средствами, механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 245 мг + 20 мг + 200 мг.

При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

ИИХР, АО, Российская Федерация

Вириом, ООО, Российская Федерация