Орунгал®

Orungal®

Лекарственная форма

раствор для приёма внутрь

Состав

В 1 мл:

активное вещество: итраконазол, 10 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс 400 мг, хлористоводородная кислота концентрированная 3,76 мкл, пропиленгликоль 100 мкл, натрия гидроксид до pH 1,7-1,9, натрия сахаринат 0,6 мг, сорбитол раствор 70 % 190 мкл, ароматизатор Вишневый-1 0,25 мг, ароматизатор Вишневый-2 0,5 мг, ароматизатор Карамельный 0,2 мг, вода очищенная до 1,0 мл.

Описание

Желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

ОРУНГАЛ® — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

- дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

- дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., в том числе С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов.

Наблюдалась перекрёстная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Фармакокинетика

Итраконазол хорошо всасывается при пероральном приёме. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 2,5 часа после перорального приёма раствора препарата. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приёме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация–время») при многократном приёме в 4-7 раз выше, чем при однократном приёме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день.

Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов при однократном приёме и 34-42 часа при многократном приёме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приёма раствора внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови итраконазола достигается в течение 2,5 часов после приёма натощак раствора для приёма внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола при приёме препарата с пищей — около 55 %, при приёме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30 %.

Экспозиция итраконазола была выше при приёме итраконазола в виде раствора для приёма внутрь по сравнению с экспозицией итраконазола при приёме той же дозы в виде капсул.

Распределение

Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8 %), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола — гидроксиитраконазола — связывание с белками составляет 99,6 %). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2 % итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два-три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.

Выведение

Около 35 % итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54 % — с калом. Почечная экскреция исходного вещества и его активного метаболита составляет менее 1 % дозы, введенной внутривенно. От 3 до 18 % дозы исходного вещества выделяется с калом.

Поскольку перераспределение итраконазола из кератиновых тканей является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей, связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя Сmах (47 %) и двукратное увеличение периода полувыведения (37±17 часов по сравнению с 16±5 часов) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее общее системное воздействие итраконазола, (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.

Нарушение функции почек

Данные, касающиеся использования итраконазола для приёма внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек, ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Сmах и АUС0-8 ч).

После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) был схож с таковым у здоровых добровольцев (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было ниже у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30 % и 40% соответственно по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Отсутствуют данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приёма внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приёма варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приёме один или два раза в день. При приёме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приёмом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приёме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса, в то время как в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объёма распределения препарата, Сmах и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объём распределения зависят от массы тела пациентов.

Гидроксипропилбетадекс

Биодоступность гидроксипропилбетадекса, применяемого в качестве растворителя итраконазола в растворе для приёма внутрь, в среднем ниже на 0,5 %, чем при приёме только гидроксипропилбетадекса. Низкая биодоступность гидроксипропилбетадекса не зависит от приёма пищи и кратности приёма.

Показания

- Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;

- профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).

Противопоказания

- Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам.

- Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Одновременный приём препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:

  • левацетилметадон, метадон;
  • дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
  • телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжёлой степени;
  • тикагрелор;
  • галофантрин;
  • астемизол, мизоластин, терфенадин;
  • алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
  • иринотекан;
  • луразидон, мидазолам для перорального приёма, пимозид, сертиндол, триазолам;
  • бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
  • ивабрадин, ранолазин;
  • эплеренон;
  • цизаприд, домперидон;
  • ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
  • фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжёлой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжёлой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжёлой степени;
  • колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

- Клинически выраженная желудочковая дисфункция: застойная сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»).

- Беременность, за исключением угрожающих жизни случаев, и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

С осторожностью

- При печёночной недостаточности;

- при циррозе печени;

- при хронической почечной недостаточности;

- при острой сердечной недостаточности;

- при гиперчувствительности к другим азолам;

- у детей и пожилых пациентов (см. также раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и лактации

Беременность

Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.

Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Грудное вскармливание

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим препарат Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутрь. Принимать натощак, желательно отказаться от приёма пищи как минимум в течение 1 часа после приёма итраконазола. Раствором нужно прополоскать рот в течение 20 секунд и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода

200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приёма в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать ещё одну неделю.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу

100-200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза в сутки на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении ещё 2 недель. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.

Профилактика грибковых инфекций

Внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приёма. В ходе клинических исследований профилактическое лечение начинали непосредственно перед лечением цитостатиками и обычно за одну неделю до процедуры трансплантации. Прием препарата Орунгал® продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).

Особые группы пациентов

Дети

Данные о применении препарата Орунгал®, раствор для приёма внутрь, для лечения детей ограничены. Применение препарата Орунгал®, раствор, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Профилактика грибковых инфекций: нет данных об эффективности применения препарата у детей с нейтропенией. Данные по безопасности итраконазола, применяемого в дозе 5 мг/кг массы тела при приёме 2 раза в сутки, ограничены.

Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще у детей, чем у взрослых. Тем не менее связь возникновения данных побочных явлений с приёмом препарата Орунгал® точно не установлена.

Пожилые пациенты

Данные о применении препарата Орунгал®, раствор, для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат Орунгал® для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При этом при выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Нарушения функции печени

Данные о применении итраконазола для приёма внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.

Нарушения функции почек

Данные о применении итраконазола для приёма внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.

Побочные эффекты

Побочные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:

Очень часто (≥1/10)

Часто (≥1/100, <1/10)

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи

Частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приёма внутрь, изучалась в клинических исследованиях с участием 889 пациентов, участвовавших в 6 двойных слепых и 4 открытых клинических исследованиях. Каждый из 889 пациентов хотя бы один раз принял препарат Орунгал®, раствор для приёма внутрь, после чего была проведена оценка безопасности лечения.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:

Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ:

Нечасто: гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, головокружение;

Нечасто: периферическая нейропатия, парестезия, гиперестезия;

Частота неизвестна: гипестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

Нечасто: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия, диспепсия;

Нечасто: запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

Часто: сыпь;

Нечасто: зуд, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

Нечасто: миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желёз:

Нечасто: нарушение менструального цикла.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

Часто: гипертермия;

Нечасто: отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приёмом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Орунгал® в форме капсул и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории “воспаления в месте инъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).

Инфекционные заболевания: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: левожелудочковая недостаточность, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: отёк лёгких, дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: эритематозная сыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, поллакиурия, недержание мочи.

Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желёз: эректильная дисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: генерализованные отеки, отёк лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.

Влияние на лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печёночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приёма внутрь, оценивалась в пяти открытых клинических исследованиях с участием 250 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет.

В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: рвота, гипертермия, диарея, мукозит, сыпь, боль в животе, тошнота, повышение артериального давления, кашель. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде1

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препарата Орунгал® после регистрации.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отёк, анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ:

Очень редко: гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень редко: тремор.

Со стороны органа зрения:

Очень редко: нарушения зрения, включая нечеткое зрение и диплопию.

Со стороны органа слуха и равновесия:

Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень редко: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень редко: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко: тяжёлое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печёночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фотосенсибилизация;

Влияние на лабораторные показатели:

Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови

1 данные получены на основании спонтанных сообщений

Передозировка

Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал®, раствор для приёма внутрь, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Взаимодействие

Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом СYP3А4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые также метаболизируются при участии данного изофермента, Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. При использовании итраконазола совместно с другими лекарственными препаратами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.

Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови

Совместное применение итраконазола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность препарата.

Примеры включают следующие препараты:

  • Антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифамиицин.
  • Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
  • Противовирусные препараты: эфавиренз, невирапин.

Таким образом, использование сильных индукторов изофермента CYP3A4 совместно с итраконазолом не рекомендуется. Рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение двух недель до начала использования итраконазола и во время лечения препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приёме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.

Лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение концентрации итраконазола в плазме крови

Одновременный приём итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола.

Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:

  • Антибактериальные препараты: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин.
  • Противовирусные средства: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир и телапревир.

Данные лекарственные препараты рекомендуется использовать с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффекта итраконазола, при возникновении необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственныe средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при одновременном приёме с итраконазолом

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать обмен лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием Р-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приёме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации в свою очередь может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных реакции данных лекарственных средств.

Прием совместно с итраконазолом лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и способных удлинять интервал QT на электрокардиограмме, может быть противопоказан, так как это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая аритмию по типу “пируэт” которая является потенциально опасным для жизни состоянием. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.

В таблице 1 представлены примеры лекарственных препаратов, концентрация которых может увеличиваться под действием итраконазола. Препараты разделены по классам, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом.

Взаимодействующие лекарственные препараты подразделяются на следующие категории:

- "Противопоказаны": не при каких обстоятельствах нельзя применять данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения приёма итраконазола.

- "Не рекомендуется": рекомендуется избегать применения данного лекарственного препарата во время лечения и в течение двух недель после прекращения приёма итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если нельзя избежать использования данной комбинации лекарственных средств, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.

— "Использовать с осторожностью": следует проводить тщательный мониторинг при совместном использовании лекарственного препарата с итраконазолом. При совместном использовании лекарственных средств рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.

Таблица 1.

Класс лекарственных средств

Противопоказаны

Не рекомендуются

Использовать с осторожностью

Альфа-адреноблокаторы

Тамсулозин

Наркотические анальгетики

Левацетил

метадол (левометадил),

метадон

Фентанил

Алфентанил,

бупренорфин для внутривенного и сублингвального введения,

оксикодон,

суфентанил

Антиаритмические средства

Дизопирамид,

дофетилид,

дронедарон,

хинидин

Дигоксин

Антибактериальные

средства

Телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжёлой степени

Рифабутинa

Телитромицин

Антикоагулянты и антиагреганты

Тикагрелор

Апиксабан,

ривароксабан

Кумарины,

цилостазол,

дабигатран

Противосудорожные препараты

Карбамазепина

Противодиабетические препараты

Репаглинид

саксаглиптин

Противогельминтные и антипротозойные средства

Галофантрин

Празиквантел

Антигистаминные препараты

Астемизол,

мизоластин,

терфенадин

Биластин,

эбастин

Лекарства против мигрени

Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин,

эргометрин (эргоновин),

эрготамин,

метилэргометрин (метилэргоновин),

элетриптан

Противоопухолевые препараты

Иринотекан

Акситиниб,

дафрафениб,

дасатиниб,

ибрутиниб

нилотиниб,

сунитиниб

трабектедин

Бортезомиб

бузульфан,

доцетаксель,

эрлотиниб,

гефитиниб,

иматиниб,

иксабепилон,

лапатиниб,

понатиниб,

триметрексат,

алкалоиды барвинка

Нейролептики, анксиолитики и снотворные средства

Луразидон,

мидазолам для перорального приёма,

пимозид,

сертиндол,

триазолам

Алпразолам,

арипипразол,

бротизолам,

буспирон,

галоперидол,

мидазолам для внутривенного введения,

пероспирон

кветиапин,

рамелтеон,

рисперидон

Противовирусные препараты

Симепревир

Маравирок,

индинавирb,

ритонавирb,

саквинавир

Бета-адреноблокаторы

Надолол

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Бепридил,

фелодипинc,

лерканидипин,

нисолдипин

Другие дигидропиридины,

верапамил

Другие препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему

Ивабрадин,

ранолазин

Алискирен,

силденафил при лечении легочной гипертензии

Бозентан,

риоцигуат

Диуретики

Эплеренон

Препараты, влияющие на органы желудочно-кишечного тракта

Цизаприд,

домперидон

Апрепитант

Иммуносупрессанты

Эверолимус

Будесонид,

циклесонид,

циклоспорин,

дексаметазон,

флутиказон,

метилпреднизолон,

рапамицин (также известный как сиролимус),

такролимус,

темсиролимус

Препараты, регулирующие липидный обмен

Ловастатин,

симвастатин,

аторвастатин

Препараты, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания

Сальметерол

СИОЗС, трициклические и другие антидепрессанты

Ребоксетин

Препараты, используемые в урологии

Фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжёлой степени,

солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжёлой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжёлой степени

Дарифенацин,

варденафил

Фезотеродин,

имидафенацин,

оксибутинин,

силденафил при лечении эректильной дисфункции,

солифенацин,

тадалафил,

толтеродин

Другие

Колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек

Колхицин,

кониваптан,

толвaптан

Алитретиноин (лекарственные формы для перорального приёма),

цинакальцет,

мозаваптан

a См. также раздел "Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению плазменной концентрации итраконазола".

b См. также раздел "Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению плазменной концентрации итраконазола".

с Клинические исследовании показали, что при одновременном применении фелодипина и итраконазола отмечается увеличение AUC итраконазола в 6 раз и Сmах итраконазола в 8 раз.

Препараты, плазменная концентрация которых может снижаться под действием итраконазола

Одновременное применение итраконазола с нестероидным противовоспалительным

препаратом мелоксикамом может снизить концентрацию мелоксикама в плазме. Рекомендуется с осторожностью назначать мелоксикам одновременно с итраконазолом, а так же тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов. В случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама.

Дети

Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых людей.

Особые указания

Влияние на деятельность сердца

В исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях острой сердечной недостаточности, связанных с приёмом препарата Орунгал®. При суточной дозе итраконазола 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности, при меньших суточных дозах такой закономерности не было выявлено; риск возникновения острой сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Орунгал® не следует принимать пациентам с острой сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьёзность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения острой сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; заболевания лёгких, такие как обструктивные болезни лёгких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах острой сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, во время лечения необходимо контролировать симптомы и признаки острой сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Перекрёстная гиперчувствительность

Данные в отношении наличия перекрёстной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азолам ограничены. При наличии резистенции к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.

Взаимозаменяемость

Не рекомендуется взаимозаменяемое использование препаратов Орунгал®, капсулы и Орунгал®, раствор для приёма внутрь, ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приёма внутрь, чем в форме капсул, даже при приёме одинаковых доз итраконазола.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при постоянном приёме раствора в дозе 2,5 мг/кг массы тела два раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться.

Применение в педиатрической практике

Поскольку клинических данных об использовании итраконазола в форме раствора для приёма внутрь для лечения детей недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приёме 2 раза в сутки. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных нежелательных явлений с приёмом препарата Орунгал® точно не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста

Поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приёма внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения данной категории пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Влияние на функцию печени

В очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжёлое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печёночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжёлые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени.

Нарушение функции печени

Данные о применении итраконазола для приёма внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Препарат следует назначать с осторожностью данной категории пациентов. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушениями функции печени при лечении итраконазолом. При совместном назначении других лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментом CYP3A4, рекомендуется принимать во внимание тот факт, что в клиническом исследовании однократного перорального приёма капсул итраконазола пациентами с циррозом печени наблюдалось увеличение периода полувыведения препарата. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушение функции почек

Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Применение у пациентов с тяжёлой нейтропенией

Принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора Орунгал® (см. раздел «Фармакокинетика»), а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжёлой нейтропенией не следует применять раствор Орунгал® в качестве средства начальной терапии.

Перекрёстная резистенция

При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приёмом раствора Орунгал®.

Потеря слуха

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приёма с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратима.

Способность к зачатию

Исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал® на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Раствор для приёма внутрь, 10 мг/мл.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

После вскрытия упаковки препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Орунгал: