Ритонавир
, капсулыРегистрационный номер
Торговое наименование
Ритонавир
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула содержит:
активное вещество: Ритонавир 100 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 77 мг, лактозы моногидрат 50 мг, тальк 5 мг, магния стеарат 3 мг.
Состав твёрдых желатиновых капсул: желатин 83,0958 %, вода очищенная 14,500 %, натрия лаурилсульфат 0,150 %, бронопол 0,100%, повидон 0,100 %, метилпарагидроксибензоат (нипагин) 0,075 %, пропилпарагидроксибензоат (нипазол) 0,025 %, титана диоксид 1,7500 %, краситель солнечный закат жёлтый 0,2042%.
Описание
Твёрдые желатиновые капсулы № 2, жёлтого цвета, содержимое капсул — белый кристаллический порошок.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приёма внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование протеазы ВИЧ препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Противовирусная активность in vitro
Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях.
Концентрация препарата, которая ингибирует 50 % и 90% вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ. Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ.
В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ; при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1000.
Резиcтентность
Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определённом порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин / фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин / треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro.
Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.
Перекрёстная резистентность к другим антиретровирусным препаратам
Возможность перекрёстной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрёстной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрёстная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
Фармакокинетика
При однократном приёме натощак ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составила от 3,92 до 123 мкг × ч/мл соответственно, максимальная концентрация (Сmах) была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокинетика ритонавира зависит от дозы; при увеличении дозы наблюдалось пропорциональное увеличение значений AUC и Сmах. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 3 часам. Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Плазменные концентрации ритонавира после назначения однократной дозы 100 мг в капсулах примерно составляют: 121,7±53,8 мкг × ч/мл.
При назначении препарата во время приёма пищи происходит небольшое снижение биодоступности капсул ритонавира. При назначении однократной дозы ритонавира 100 мг одновременно с приёмом умеренно жирной пищи (857 ккал, 31 % калорийности приходится на жир) или пищи с высоким содержанием жира (907 ккал, 52 % калорийности приходится на жир) наблюдалось снижение значений AUC и Сmах ритонавира в среднем на 20-23 %.
При многократном приёме аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Равновесная концентрация в плазме крови при приёме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (Сmах) и остаточная концентрация в плазме (Ctrough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии кажущийся клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8±3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.
Клинически значимой разницы AUC и Сmах у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.
Кажущийся объём распределения ритонавира составляет около 0,41 ±0,25 л/кг после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98–99 %. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого препарата.
Выведение ритонавира происходит в основном через кишечник (около 86 %).
Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при его приёме внутрь в дозе от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки был приблизительно в 1,5-1,7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приёма доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 два раза в сутки у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) два раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ритонавира пациентов 50-70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой пациентов более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
В настоящее время специальных данных относительно этой группы пациентов нет. Однако, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью действие ритонавира в дозе 400 мг при приёме 2 раза в сутки соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Таким образом, у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью нет. Печёночная недостаточность лёгкой или умеренной степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с 3-х лет в составе комплексной терапии.
Противопоказания
- Установленная повышенная чувствительность к ритонавиру или любому другому компоненту препарата;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- тяжёлая печёночная недостаточность;
- панкреатит;
- детский возраст до 3-х лет;
- одновременный приём следующих препаратов — алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, нимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения лёгочной артериальной гипертензии), аванафил, сальметерол, блонансерин, фузидиевая кислота.
- одновременное применение ритонавира, саквинавира и рифампицина.
С осторожностью
- Гепатит;
- другие сопутствующие заболевания печени;
- повышение активности «печёночных» ферментов;
- умеренная печёночная недостаточность;
- больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
- одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Противопоказания), тадалафилом и варденафилом;
- одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата во время беременности возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лечение препаратом кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Способ применения и дозы
Внутрь во время еды.
При назначении сниженных доз ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует, в том числе, руководствоваться информацией, содержащейся в инструкциях по применению и данными клинических исследований соответствующих ингибиторов протеаз.
Взрослые:
По 600 мг (6 капсул) два раза в день, проглатывать целиком.
Постепенное увеличение дозы препарата в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата. Начальная доза составляет не менее, чем по 300 мг два раза в день в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают (каждое увеличение дозы — на 100 мг 2 раза в день) до достижения дозы 600 мг 2 раза в день в течение периода, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение препаратом в дозе по 300 мг 2 раза в сутки более 3 дней.
Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП):
Клинический опыт комбинированной терапии, предусматривающей применение терапевтических доз ритонавира в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ, ограничен. Ритонавир в значительной степени снижает метаболизм большинства других ингибиторов вирусных протеаз. Следовательно, при назначении комбинированной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Для этого класса препаратов характерна выраженная перекрёстная резистентность. Следует предусмотреть применение комбинации двух ИП с наименьшей перекрёстной резистентностью. При использовании ритонавира в составе данных схем эти факторы должны быть учтены.
Взрослые:
Ампренавир по 600 мг два раза в день с ритонавиром но 100 мг два раза в день;
Атазанавир 300 мг один раз в день с ритонавиром 100 мг один раз в день;
Фосампренавир по 700 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день;
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг (комбинированная форма) два раза в день;
Саквинавир по 1000 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день;
Дарунавир по 600 мг два раза в день с ритонавиром по 100 мг два раза в день.
Дети (3 года и старше)
Следует назначать ритонавир в комбинации с другими противовирусными препаратами. Рекомендованная доза ритонавира для детей составляет 350-400 мг/м2 поверхности тела 2 раза в день, и она не должна превышать 600 мг 2 раза в день. Начальная доза составляет 250 мг/м“ поверхности тела, её следует увеличивать с интервалом 2–3 дня на 50 мг/м2 поверхности тела 2 раза в день. Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу в связи с побочными эффектами, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м2) = √([Poст (см) × Вес(кг)]/3600)
Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.
Побочное действие
При назначении ритонавира в комбинации с другими ингибиторами протеаз (например, в случаях, когда ритонавир используется для снижения метаболизма других ингибиторов протеаз) следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по применению соответствующих ингибиторов протеаз, в том числе информацию о побочных явлениях.
Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении ритонавира с ингаляционными или интраназальными формами флутиказона пропионата или будесонида.
Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отёк.
Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.
Взрослые
Наиболее часто у взрослых пациентов, принимавших ритонавир в виде монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами, наблюдались желудочно-кишечные расстройства (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе), неврологические расстройства (включая парестезии, в том числе парестезии слизистой оболочки полости рта); а также слабость или астения.
Дети
Побочные явления у детей сходны с побочными явлениями у взрослых пациентов.
Побочные явления, как минимум умеренной степени выраженности, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях, связь которых с приёмом ритонавира возможна или не установлена, приведены ниже с классификацией по системам организма.
Со стороны органов кроветворения: острый миелобластный лейкоз, анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, миелопролиферативные нарушения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая крапивницу и отёк лица.
Со стороны эндокринной системы: надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ: альбуминурия, непереносимость алкоголя, авитаминоз, увеличение концентрации азота мочевины крови, обезвоживание, отёки, в том числе периферические, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, ксантоматоз, дегидратация, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами.
Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушения походки, ажитация, амнезия, тревожность, афазия, атаксия, парестезия, в том числе циркуморальная и периферическая, кома, спутанность сознания, судороги, деменция, деперсонализация, депрессия, диплопия, головокружение, эмоциональная лабильность, эйфория, большой эпилептический припадок, галлюцинации, гиперэстезия, гиперкинезия, гипоэстезия, нарушение координации, бессонница, снижение либидо, маниакальные реакции, нервозность, невралгия, нейропатия, в том числе периферическая и периферическая сенсорная, паралич, нейропатическая боль, личностное расстройство, сонливость, нарушение речи, оглушенное состояние, субдуральная гематома, нарушения мышления, тремор, вестибулярное головокружение, вестибулярные нарушения, головная боль, мигрень, обморок.
Со стороны органов чувств: дисгевзия. аномальная электроокулограмма, аномальная электроретинограмма, искажение зрительного восприятия, амблиопия / нечёткость зрения, блефарит, конъюктивит, боль в ушах, боль в глазах, нарушения слуха, повышенное выделение ушной серы, ирит, нарушение восприятия запаха, фотофобия, агевзия, тиннит, увеит, нарушения поля зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: церебральная ишемия, тромбоз вен головного мозга, повышение артериального давления, снижение артериального давления, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, флебит, ортостатическая гипотензия, тахикардия, вазодилатация, вазоспазм.
Со стороны дыхательной системы: астма, бронхит, одышка, носовое кровотечение, икота, гиповентиляция, кашель, интерстициальная пневмония, отёк гортани, фарингит, ринит, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: аномальный стул, анорексия, геморрагический понос, хейлит, холестатическая желтуха, колит, в том числе язвенный и псевдомембранозный, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, отрыжка, язва пищевода, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, кровотечение из ЖКТ, гингивит, печёночная кома, гепатит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия, непроходимость кишечника, поражение печени, местное раздражение глотки, мелена, язвы полости рта, тошнота, панкреатит, ректальное кровотечение, сиаладенит, стоматит, болезненные позывы на испражнение и мочеиспускание, жажда, отёк языка, рвота, вздутие живота.
Со стороны кожных покровов: акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, фолликулит, грибковый дерматит, фурункулёз, контагиозный моллюск, онихомикоз, псориаз, сыпь, в том числе пустулезная, макулопапулёзная и везикулобуллезная, зуд, себорея, обесцвечивание кожи, гипертрофия кожи, кожная меланома, потливость, экхимоз, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, артроз, боль в костях, парез экстраокулярных мышц, спазмы мышц, в том числе мышцы ног, мышечная слабость, миалгия, миозит, мышечные подёргивания, ригидность мышц шеи.
Со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, цистит, дизурия, гематурия, эректильная дисфункция, камни в почках, почечная недостаточность, боль в почках, меноррагия, никтурия, полиурия, уретрит, учащённое мочеиспускание, инфекция мочевыводящего тракта, вагинит, задержка мочеиспускания, боль в почках.
Про